原料藥與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則演講人：日期:目錄CATALOGUE試驗(yàn)?zāi)康呐c意義試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素加速穩(wěn)定性條件設(shè)置分析方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)管理與報(bào)告合規(guī)性要求01試驗(yàn)?zāi)康呐c意義PART理化性質(zhì)變化研究考察原料藥及其制劑在溫度、濕度、光照等環(huán)境因素影響下物理和化學(xué)性質(zhì)的變化情況了解原料藥及其制劑在不同條件下的穩(wěn)定性，為藥品的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用提供依據(jù)。評(píng)估藥物與包裝材料之間的相容性藥物與包裝材料之間的相互作用可能會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性和安全性，因此需要進(jìn)行相容性研究。預(yù)測(cè)藥物的有效期通過對(duì)理化性質(zhì)變化的研究，可以預(yù)測(cè)藥物在有效期內(nèi)的質(zhì)量變化情況，為制定藥物的有效期提供依據(jù)。有效期確定依據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)制劑工藝對(duì)穩(wěn)定性的影響藥物自身穩(wěn)定性特點(diǎn)穩(wěn)定性試驗(yàn)是確定藥物有效期的關(guān)鍵依據(jù)，包括加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。不同藥物的穩(wěn)定性特點(diǎn)不同，有些藥物穩(wěn)定性較好，有效期較長，而有些藥物則相反。制劑工藝的不同可能會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性，因此需要考慮工藝對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，確定合理的有效期。質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)通過穩(wěn)定性試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)藥物在儲(chǔ)存和使用過程中可能存在的潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，如藥物降解、晶型轉(zhuǎn)變等。安全性風(fēng)險(xiǎn)有效性風(fēng)險(xiǎn)藥物降解或晶型轉(zhuǎn)變可能會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)，導(dǎo)致安全性風(fēng)險(xiǎn)增加，需要采取措施進(jìn)行預(yù)防和控制。藥物穩(wěn)定性降低可能導(dǎo)致藥物的有效性降低，從而影響藥物的療效，需要進(jìn)行有效性驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。12302試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素PART樣品選取原則代表性樣品應(yīng)選取能夠代表生產(chǎn)實(shí)際情況的樣品，包括不同批次、不同規(guī)格、不同生產(chǎn)工藝的原料藥或制劑。01樣品數(shù)量應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮徒y(tǒng)計(jì)需求確定合適的樣品數(shù)量，以保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。02樣品狀態(tài)應(yīng)確保樣品在選取時(shí)處于穩(wěn)定狀態(tài)，避免由于物理或化學(xué)性質(zhì)的不穩(wěn)定而導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的不準(zhǔn)確。03時(shí)間節(jié)點(diǎn)規(guī)劃應(yīng)設(shè)定合適的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以評(píng)估原料藥或制劑在長時(shí)間儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性。長期穩(wěn)定性試驗(yàn)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)強(qiáng)制降解試驗(yàn)應(yīng)設(shè)定較高的溫度、濕度等條件，以加速原料藥或制劑的化學(xué)或物理變化，縮短試驗(yàn)時(shí)間。應(yīng)控制特定的條件，如酸、堿、氧化等，使原料藥或制劑發(fā)生降解反應(yīng)，以評(píng)估其對(duì)降解產(chǎn)物的控制能力。溫濕度敏感參數(shù)應(yīng)根據(jù)原料藥或制劑的性質(zhì)，設(shè)定合適的儲(chǔ)存和運(yùn)輸溫度，避免高溫或低溫對(duì)其穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。溫度應(yīng)根據(jù)原料藥或制劑的吸濕性，設(shè)定合適的儲(chǔ)存和運(yùn)輸濕度，避免高濕或低濕對(duì)其穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。濕度應(yīng)根據(jù)原料藥或制劑的光穩(wěn)定性，設(shè)定合適的儲(chǔ)存和運(yùn)輸光照條件，避免陽光直射或長時(shí)間暴露在強(qiáng)光下。光照03加速穩(wěn)定性條件設(shè)置PART高溫高濕模擬方案持續(xù)時(shí)間根據(jù)藥物特性和穩(wěn)定性要求，設(shè)定合理的試驗(yàn)周期。03模擬高濕度環(huán)境，評(píng)估藥物在極端濕度條件下的穩(wěn)定性。02濕度設(shè)置溫度設(shè)置通常選擇比長期穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度更高的溫度，以加速藥物化學(xué)反應(yīng)速率。01光照實(shí)驗(yàn)規(guī)范光照強(qiáng)度模擬自然光或強(qiáng)光照射，評(píng)估藥物在光照條件下的穩(wěn)定性。01光照周期包括光照時(shí)間和黑暗時(shí)間，以模擬實(shí)際使用或儲(chǔ)存過程中的光照條件。02光源選擇通常采用可見光或紫外光，根據(jù)藥物對(duì)光敏感性的不同進(jìn)行選擇。03周期性檢測(cè)頻率根據(jù)加速穩(wěn)定性條件的特點(diǎn)和藥物穩(wěn)定性預(yù)期，設(shè)定合理的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)。檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)指標(biāo)數(shù)據(jù)處理包括物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)等，以全面評(píng)估藥物穩(wěn)定性。對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估藥物在不同條件下的穩(wěn)定性差異。04分析方法驗(yàn)證PART降解產(chǎn)物檢測(cè)技術(shù)高效液相色譜法（HPLC）適用于大多數(shù)藥物，特別是極性化合物及其降解產(chǎn)物的分離和檢測(cè)。氣相色譜法（GC）適用于揮發(fā)性藥物及其降解產(chǎn)物的檢測(cè)。紫外-可見分光光度法（UV-Vis）用于測(cè)定藥物及其降解產(chǎn)物的吸收光譜，從而進(jìn)行定性和定量分析。熒光分光光度法適用于具有熒光特性的藥物及其降解產(chǎn)物的檢測(cè)。含量測(cè)定方法學(xué)6px6px6px包括高效液相色譜法、氣相色譜法等，用于測(cè)定藥物有效成分的含量。色譜法適用于具有明確化學(xué)反應(yīng)的藥物含量測(cè)定。滴定法用于測(cè)定藥物的吸光度，從而計(jì)算藥物的濃度。分光光度法010302通過測(cè)量樣品在特定條件下的干燥失重，推算藥物含量。干燥失重法04物理性狀評(píng)估指標(biāo)外觀性狀包括顏色、形態(tài)、晶型等，用于初步判斷藥物的穩(wěn)定性。01溶解度反映藥物在特定溶劑中的溶解性能，與藥物穩(wěn)定性密切相關(guān)。02熔點(diǎn)藥物純度的重要指標(biāo)，純度越高，熔點(diǎn)越接近理論值。03旋光度用于測(cè)定藥物分子的立體結(jié)構(gòu)，對(duì)于手性藥物的純度檢測(cè)尤為重要。0405數(shù)據(jù)管理與報(bào)告PART異常數(shù)據(jù)處理規(guī)則規(guī)定何種數(shù)據(jù)被視為異常，包括數(shù)據(jù)的范圍、異常的類型等。異常數(shù)據(jù)定義建立規(guī)范的處理流程，包括識(shí)別、確認(rèn)、記錄、處理和審批等環(huán)節(jié)。異常數(shù)據(jù)處理流程對(duì)異常數(shù)據(jù)進(jìn)行合理修正或剔除，并提供相應(yīng)依據(jù)。異常數(shù)據(jù)糾正措施趨勢(shì)分析模型應(yīng)用線性模型非線性模型模型選擇依據(jù)模型驗(yàn)證與更新用于評(píng)估穩(wěn)定性指標(biāo)隨時(shí)間變化的趨勢(shì)，如直線回歸模型。適用于數(shù)據(jù)非線性變化的情況，如二次曲線、指數(shù)曲線等。根據(jù)數(shù)據(jù)的特征、變化規(guī)律及預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度等選擇合適的趨勢(shì)分析模型。定期對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，確保其適用性，并根據(jù)新數(shù)據(jù)進(jìn)行更新。穩(wěn)定性結(jié)論編制要點(diǎn)結(jié)論的準(zhǔn)確性與可靠性結(jié)論的適用性結(jié)論的完整性結(jié)論的表達(dá)方式基于數(shù)據(jù)和分析結(jié)果，得出科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆€(wěn)定性結(jié)論。涵蓋所有考察指標(biāo)、時(shí)間點(diǎn)和批次的數(shù)據(jù)，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。明確結(jié)論的適用范圍和條件，如溫度、濕度、光照等環(huán)境因素的限制。采用簡潔明了的語言表述，避免模糊或誤導(dǎo)性的措辭。06合規(guī)性要求PARTICH指導(dǎo)原則適配遵循ICHQ1A（R2）穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則包括原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)存儲(chǔ)等。遵循ICHQ1B光穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)方法和要求。遵循ICHQ1C新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則針對(duì)新原料藥和制劑的特殊穩(wěn)定性試驗(yàn)要求。遵循ICHQ1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)估和處理指導(dǎo)原則對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估、處理和呈現(xiàn)的方法。申報(bào)資料完整性穩(wěn)定性研究方案01包括研究設(shè)計(jì)、樣品數(shù)量、考察指標(biāo)、試驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)分析方法等。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結(jié)及評(píng)估報(bào)告02對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)和評(píng)估，包括數(shù)據(jù)表格、圖表和結(jié)論。原料和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)03包括原料和制劑的雜質(zhì)、含量、晶型、粒度、水分等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。穩(wěn)定性研究過程中的偏差和變更記錄04記錄穩(wěn)定性研究過程中出現(xiàn)的任何偏差和變更，并采取相應(yīng)的措施。GMP環(huán)境監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)潔凈室（區(qū)）的環(huán)境監(jiān)測(cè)