甲狀腺結(jié)齒的危險(xiǎn)因素2024（全文）

摘要

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床常見(jiàn)的甲狀腺疾病，其中甲狀腺癌占8%?16%。甲狀

腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)，公認(rèn)的危險(xiǎn)因素有年齡、性

別、遺傳、電離輻射等。還存在一些有爭(zhēng)議、新發(fā)現(xiàn)的影響因素，如碘營(yíng)

養(yǎng)、代謝因素、生活方式、環(huán)境污染等。對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)梳理，有

助于全面認(rèn)識(shí)疾病，以及制定有效精準(zhǔn)的篩查防治策略。

甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見(jiàn)的甲狀腺疾病。隨著健康體檢的普及以及甲狀腺超聲

技術(shù)的進(jìn)步，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率明顯升高。甲狀腺疾病、碘營(yíng)養(yǎng)和糖尿

病全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查（TIDE研究）結(jié)果顯示，成人超聲檢出直徑0.5cm

以上甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為20.43%［1］o幾次流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果

顯示甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率呈現(xiàn)明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)。

20世紀(jì)7。年代以來(lái)，全世界范圍內(nèi)甲狀腺癌的發(fā)病率也快速升高，增加

的病例主要為甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma,PTC）

［2］。我國(guó)國(guó)家癌癥中心報(bào)告，2016年國(guó)民甲狀腺癌新發(fā)病例約20.3

萬(wàn),年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率10.37/10萬(wàn)人年［3］。甲狀腺結(jié)節(jié)大多為

良性病變，但仍有8%~16%為惡性［4］，雖然大多數(shù)預(yù)后相對(duì)較好，

但仍不能避免相應(yīng)醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重，并且明顯增加患者焦慮情緒，已成為不

可忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，了解患病的風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)有效防治、改變疾

病現(xiàn)狀具有重要意義。

一、明確的危險(xiǎn)因素

年齡、性別、遺傳、電離輻射等是傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素。

1.年齡：甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率、結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)隨年齡增長(zhǎng)而增加［5］。

甲狀腺癌的年齡特征則有所不同，發(fā)病年齡早于其他常見(jiàn)癌癥。在美國(guó),

女性診斷的中位年齡為49歲，男性為54歲，中國(guó)、韓國(guó)3。~59歲人群

甲狀腺癌發(fā)病率明顯上升，形成高峰，年齡特征曲線(xiàn)呈倒“U”型［6］。

另外，值得注意的是，兒童甲狀腺結(jié)節(jié)中甲狀腺癌的占比達(dá)2。％~25%,

高于成人［7］。因此在臨床工作中，對(duì)中年人及兒童結(jié)節(jié)性質(zhì)的鑒

別應(yīng)引起重視。

2.性別：眾所周知，女性甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的患病率顯著高于男性

［1,3］。中國(guó)2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究

（REACTION研究）大連理工大學(xué)附屬中心醫(yī)院分中心數(shù)據(jù)顯示，女性

甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為54.5%,高出男性10%以上，與我國(guó)30個(gè)省及

地區(qū)健康休檢數(shù)據(jù)得出的性別差異接近［8］。女性雌激素水平高于

男性，且有周期性波動(dòng)。體外研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能刺激甲狀腺干細(xì)胞和祖

細(xì)胞生長(zhǎng)［9］。而PTC病例中，發(fā)現(xiàn)雌激素受體Q表達(dá)與腫瘤發(fā)生

正相關(guān)，雌激素作用于雌激素受體，對(duì)腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生影響，介導(dǎo)免疫抑

制、血管生成、腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附以及遷移等，從而促進(jìn)PTC發(fā)展

[10]O雌激素對(duì)甲狀腺的影響可能是更好地了解甲狀腺疾病的發(fā)病

機(jī)制和發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)的潛在方向。

3.遺傳因素：家族史是甲狀腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)甲狀腺癌的分子

學(xué)機(jī)制研究取得了巨大進(jìn)展，研究比較集中的有BRAF、RAS、PI3KCA、

TERT、RET/PTC>PAX8/PPARG、NTRK、TP53等基因的異常改變

[11,12]o在PTC中，BRAFV600E、RAS、TERT基因突變以

及RET/PTC重排與發(fā)病和預(yù)后相關(guān)。我國(guó)學(xué)者通過(guò)基因組學(xué)方法論證了

甲狀腺癌與良性結(jié)節(jié)在遺傳進(jìn)化上不相關(guān)，不是從良性結(jié)節(jié)演變而來(lái)的

[13]o

4.電離輻射：電高輻射是甲狀腺癌迄今最明確的危險(xiǎn)因素，不容忽視的是

醫(yī)療活動(dòng)中的治療性和診斷性照射。特別對(duì)于兒童，匯總分析發(fā)現(xiàn)，輻射

的總體暴露與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[14]。因此，應(yīng)規(guī)范謹(jǐn)慎使用

放射性診斷。

二、有爭(zhēng)議的危險(xiǎn)因素

1.碘營(yíng)養(yǎng)及補(bǔ)碘：多數(shù)研究以尿碘濃度(urinaryiodineconcentration,

UIC)這個(gè)指標(biāo)來(lái)探討碘與甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌的關(guān)系，并沒(méi)有嚴(yán)格區(qū)

分是由于碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)本身還是補(bǔ)碘所致，且不同研究結(jié)論存在爭(zhēng)議。以下

對(duì)碘營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)碘分別進(jìn)行論述。

韓國(guó)研究顯示，UIC100-199pg/L人群甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率最高，碘

增加是患病的保護(hù)因素［15］。國(guó)內(nèi)浙江省的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，UIC

200-399pg/L甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)比低碘時(shí)降低近一半［16］。

我國(guó)北方輕度碘缺乏、碘超足量、碘過(guò)量3個(gè)地區(qū)的前瞻性研究顯示，甲

狀腺單發(fā)結(jié)節(jié)患病率在碘過(guò)量地區(qū)最低，5年隨訪結(jié)節(jié)的累計(jì)發(fā)病率無(wú)顯

著差別［17］。碘營(yíng)養(yǎng)增加可能降低甲狀腺結(jié)節(jié)的患病風(fēng)險(xiǎn)。

在多種食物補(bǔ)碘方式中，食鹽加碘投入低、效果好，在全世界多個(gè)國(guó)家推

廣。丹麥碘缺乏地區(qū)在食鹽加碘后，1/3的甲狀腺單發(fā)結(jié)節(jié)消失，1/5的

多結(jié)節(jié)變成彌漫性甲狀腺腫［18］。TIDE研究展示了我國(guó)在實(shí)施全

民食鹽加碘政策后的現(xiàn)狀，碘超足量、碘過(guò)量均是甲狀腺結(jié)節(jié)的保護(hù)因素

［19］。前文所述我國(guó)3個(gè)不同碘營(yíng)養(yǎng)地區(qū)2。年隨訪結(jié)果近期發(fā)布，

當(dāng)?shù)膺^(guò)量、超足量均降為碘適量時(shí)，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率增加［2。］。

而無(wú)碘鹽或輕鹽飲食均增加甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)，尤其采用無(wú)碘鹽并且不

喝牛奶的人群患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加［21］。目前沒(méi)有證據(jù)支持近年來(lái)

甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率升高與補(bǔ)碘有關(guān)。

尸檢研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺微小癌與低碘相關(guān)［22］。薈萃分析也指出碘

缺乏是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素［23］。然而國(guó)內(nèi)外也有文獻(xiàn)報(bào)道在補(bǔ)碘

后甲狀腺癌患病率增加，無(wú)法證實(shí)直接與碘攝入增加有關(guān)，觀點(diǎn)比較一致

的是補(bǔ)碘后甲狀腺癌的病理類(lèi)型分布發(fā)生變化，甲狀腺濾泡癌比例減少，

PTC比例增加［24］。食用海產(chǎn)品與甲狀腺癌的關(guān)系結(jié)論不一致，

匯總結(jié)果顯示總體無(wú)相關(guān)，僅在一些碘缺乏地區(qū)中，海產(chǎn)品可能降低甲狀

腺癌發(fā)生率［25］。

目前還沒(méi)有證據(jù)表明碘營(yíng)養(yǎng)增加、補(bǔ)碘會(huì)升高甲狀腺結(jié)節(jié)與甲狀腺癌的風(fēng)

險(xiǎn)，因此建議保持充足的碘營(yíng)養(yǎng)。

2.血硒水平：硒在人體以硒蛋白形式存在，目前已發(fā)現(xiàn)的有25種，其中

與甲狀腺關(guān)系最為密切的有谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，具有抗氧化作用，保護(hù)

甲狀腺細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷；以及脫碘酶，主要生物學(xué)作用是調(diào)節(jié)甲狀

腺激素轉(zhuǎn)換。在輕度碘缺乏地區(qū)，血硒水平偏低的人群多發(fā)結(jié)節(jié)患病率有

增加趨勢(shì)［26］。在碘足量地區(qū)，血硒水平與甲狀腺結(jié)節(jié)不相關(guān)

［27］o因此推斷，碘缺乏時(shí)硒對(duì)甲狀腺的影響更明顯，碘缺乏導(dǎo)致

促甲狀腺激素(TSH)升高，使甲狀腺激素合成過(guò)程中過(guò)氧化氫增多，硒

缺乏降低谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，導(dǎo)致過(guò)氧化氫清除障礙，加重甲狀腺

細(xì)胞損傷。此外，研究硒水平對(duì)甲狀腺的影響時(shí)，應(yīng)注意考慮碘營(yíng)養(yǎng)等背

景因素。

3.代謝因素：近年來(lái)發(fā)現(xiàn)代謝性疾病與甲狀腺疾病有潛在聯(lián)系。2016年，

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將甲狀腺癌列入13種肥胖相關(guān)的惡性腫瘤［28］。

也有越來(lái)越多的證據(jù)表明其他代謝紊亂與甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)生

存在相關(guān)性。在杭州人群的隊(duì)列研究中，代謝綜合征患者的甲狀腺結(jié)節(jié)患

病率升高，基線(xiàn)時(shí)腰圍、甘油三酯升高顯著增加3年后甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生

風(fēng)險(xiǎn)［29］。REACTION研究發(fā)現(xiàn)，南京中老年人群高血壓、糖尿

病前期和糖尿病是甲狀腺結(jié)節(jié)患病的危險(xiǎn)因素［3。］。Zhang等

［31］的薈萃分析（包括TIDE研究）也支持上述觀點(diǎn)，甲狀腺結(jié)節(jié)

患病與代謝綜合征及其組分相關(guān)。另外也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)與其他的代謝

因素高尿酸血癥、脂肪肝存在關(guān)聯(lián)，但有性別差異。Hu等［32］的

薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥對(duì)于男性是甲狀腺結(jié)節(jié)的保護(hù)因素，對(duì)女性則

是危險(xiǎn)因素。脂肪肝僅在女性中與甲狀腺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［5］。

胰島素抵抗是多種代謝性疾病的核心環(huán)節(jié)。胰島素與甲狀腺的胰島素樣生

長(zhǎng)因子1受體過(guò)量結(jié)合，增加甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，也可能通過(guò)細(xì)胞因子

途徑增加活化核因子KB使腫瘤細(xì)胞存活率增加，還可激活有絲分裂原活

化蛋白激酶通路，引起甲狀腺濾泡細(xì)胞去分化和增殖［33］。近年來(lái)

發(fā)現(xiàn)，二甲雙能通過(guò)腺甘酸活化蛋白激酶和線(xiàn)粒體呼吸相關(guān)的機(jī)制直接

抑制甲狀腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)遷移，間接影響TSH水平和代謝參數(shù)，增強(qiáng)某些

化療藥物的作用，有可能成為一種輔助手段降低癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)和改善預(yù)后

［34］o

代謝性疾病除了增加心、腦、腎臟等靶器官損害，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺

癌的發(fā)生也可能有促進(jìn)作用，對(duì)代謝性疾病患者進(jìn)行科學(xué)有效的綜合管理

可能對(duì)甲狀腺疾病的防治有重要意義。

4.環(huán)境污染物：一系列研究揭示了環(huán)境內(nèi)分泌干擾物與甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀

腺癌的關(guān)聯(lián)。雙酚A(bisphenolA,BPA)是一種典型的內(nèi)分泌干擾物，

廣泛見(jiàn)于塑料制品、金屬罐內(nèi)表涂層、購(gòu)物小票等。一項(xiàng)中國(guó)女性的病例

對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者尿BPA升高與甲狀腺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)近

似線(xiàn)性相關(guān)，而抗體陰性中未發(fā)現(xiàn)該關(guān)系［35］。另一項(xiàng)研究觀察了

雙酚F(bisphenolF,BPF)、雙酚S(bisphenolS,BPS)對(duì)PTC的

影響，發(fā)現(xiàn)女性尿BPF水平與罹患PTC正相關(guān)［36］°BPA及替

代產(chǎn)品可能從多方面影響甲狀腺細(xì)胞的正常生理活動(dòng)，如擬雌激素作用、

誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、介導(dǎo)DNA修復(fù)失調(diào)等，而免疫功能隙礙人群識(shí)別和消除

這一系列不良影響的能力下降，更易受損傷。對(duì)于不同人群的影響還需進(jìn)

一步明確。

全氟和多氟烷基物質(zhì)(Per-andpolyfluoroalkylsubstances,PFAs)

存在于食物、飲用水、生活用品(如不粘鍋具、防染色織物等)中，化學(xué)

性質(zhì)穩(wěn)定、不易降解，因此被稱(chēng)為“永久化學(xué)物”，一旦進(jìn)入人體內(nèi)，長(zhǎng)

期累積的損傷需引起重視。美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的巢式病例對(duì)照研究發(fā)

現(xiàn)PFAs暴露與甲狀腺癌患病率增加相關(guān)，濃度每升高四分位數(shù)，甲狀腺

癌風(fēng)險(xiǎn)增加56%［37］。PFAs暴露風(fēng)險(xiǎn)對(duì)甲狀腺疾患的影響以及量

效關(guān)系還需要前瞻性研究進(jìn)一步闡釋。日常生活中，應(yīng)盡量減少接觸，如

不粘鍋具注意避免250℃以上高溫使用，涂層產(chǎn)生劃痕或脫落后應(yīng)及時(shí)

更換；減少使用一次性紙杯、吸管、飯盒等。

另外，空氣污染［38］、火山灰污染［39］也可能增加甲狀腺

結(jié)節(jié)、甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

5.生活方式：吸煙是一種公認(rèn)的致癌因素。在輕度碘缺乏的北京地區(qū)，吸

煙者甲狀腺結(jié)節(jié)的患病風(fēng)險(xiǎn)增加［40］。丹麥DanThyr隊(duì)列研究中，

在輕、中度碘缺乏地區(qū)，吸煙與多發(fā)結(jié)節(jié)獨(dú)立相關(guān)，并且在中度碘缺乏地

區(qū)關(guān)聯(lián)更強(qiáng)［41］o上述丹麥兩地區(qū)在施行食鹽加碘后變?yōu)榈獬渥恪?/p>

輕度碘缺乏，結(jié)果顯示吸煙與甲狀腺多發(fā)、單發(fā)結(jié)節(jié)均無(wú)顯著相關(guān)

［42］o煙草中的硫飄酸鹽可競(jìng)爭(zhēng)性抑制碘攝取和有機(jī)化，造成類(lèi)似

碘缺乏的情況，促進(jìn)甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生，該影響可能在碘缺乏

背景下更為明顯。該成分也能直接刺激垂體使TSH水平升高，從而導(dǎo)致

甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生［43］。而吸煙與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)則呈負(fù)相關(guān)［44］,

相關(guān)生物學(xué)機(jī)制未完全闡明，有學(xué)者分析，這可能與長(zhǎng)期吸煙者體重較低

有關(guān)。

飲酒與甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌低患病率有關(guān)［