老年濾泡性淋巴瘤診斷與治療中國專家共識（2024年版）解讀匯報人：xxx2025-06-05引言老年患者的定義發(fā)病機制病理診斷檢查、分期及預后評估目錄一線治療復發(fā)/難治性老年FL的治療造血干細胞移植在老年FL中的應用總結與展望目錄引言01濾泡性淋巴瘤概述FL發(fā)病率高生存期長濾泡性淋巴瘤（FL）作為非霍奇金淋巴瘤（NHL）中第二大常見亞型，也是最為常見的惰性淋巴瘤，在全球范圍內均有較高的發(fā)病率。獨特臨床特征病情反復降低緩解率FL具有獨特的臨床特征，其病程通常較為漫長，雖然現階段難以完全治愈，但70%以上患者的中位總生存期（OS）可達10年。隨著病情的反復復發(fā)，患者的客觀緩解率（ORR）會逐漸降低，中位OS逐漸縮短，疾病的侵襲性也會逐漸增加。123老年濾泡性淋巴瘤診療挑戰(zhàn)01老年FL診療挑戰(zhàn)多75歲年齡段的患者占比最高，達54.8%。02老年FL治療需謹慎老年FL患者常伴基礎病，身體機能下降，診療需謹慎。強調個體化治療原則，以應對特定群體獨特挑戰(zhàn)。2024年FL診療共識發(fā)布《老年濾泡性淋巴瘤診斷與治療中國專家共識（2024年版）》由徐兵、劉輝教授牽頭，多組織協(xié)作制定，為老年FL診治提供指導。共識制定護老年FL共識發(fā)布，為臨床醫(yī)師在老年FL的診斷與治療方面提供了重要的指導依據，對于規(guī)范臨床診療行為、提高患者生存質量具有重要意義。規(guī)范診療提生活質量0102老年患者的定義02年齡對FL患者預后的影響年齡是影響FL患者預后的關鍵因素之一，隨著年齡的增長，FL患者的生存概率呈階梯式下降，國內一項單中心回顧研究顯示，60歲及以上FL患者的5年總生存率僅為46.5%。年齡與生存關聯在老年FL患者中，盡管疾病本身仍是首要死因，但淋巴瘤導致的死亡僅占約30%，反而，由于合并癥增多，70歲以上患者在治療初期一年內非復發(fā)死亡風險高達14%。死亡原因剖析老年FL治療挑戰(zhàn)老年FL患者治療耐受性評估是關鍵。目前雖無相關研究，但老年綜合評估（CGA）結合多學科會診，能全面客觀地評估治療選擇和耐受性，為治療決策提供依據。評估治療耐受性北京研究參考本共識建議參照北京醫(yī)院的臨床研究，依據具體評分細則和分組依據，對老年FL患者的治療耐受性進行評估，以確保治療決策的準確性和有效性。鑒于年齡對FL患者預后的顯著影響，本共識將年齡≥60歲認定為老年FL患者的臨界值；60歲以上人群慢性病共病患病率高，功能喪失增加治療相關死亡風險。老年FL患者治療耐受性評估發(fā)病機制03B細胞初始階段B細胞發(fā)育至前體階段，IGH與BCL2基因融合，形成t(14;18)，導致BCL2過表達，賦予細胞抗凋亡能力，攜帶t(14;18)的B細胞被稱為FL樣細胞?；蛉诤峡沟蛲鯢L樣細胞在骨髓發(fā)育成熟后，進入外周淋巴結初級淋巴濾泡，這里它們繼續(xù)分化成熟，最終成為具有免疫功能的濾泡B細胞，完成其從骨髓到淋巴結的遷移過程。FL樣細胞濾泡內階段進入初級淋巴濾泡的B細胞高表達活化誘導的胞苷脫氨酶，賦予其體細胞高頻突變和類別轉換能力，同時BCR受體可變區(qū)N-糖基化修飾，結合內源性凝集素。濾泡內生存優(yōu)勢B細胞通過結合內源性凝集素獲得生存優(yōu)勢和持續(xù)增殖能力，定植于濾泡生發(fā)中心內形成ISFN，部分細胞成為記憶B細胞，參與免疫應答。ISFN與記憶B細胞0102記憶B細胞循環(huán)階段01循環(huán)與基因組不穩(wěn)定攜帶特殊表型的記憶B細胞在次級淋巴濾泡內反復循環(huán)，此過程導致基因組不穩(wěn)定，積累額外的基因突變，多為表觀遺傳調控相關基因。02基因突變與FL發(fā)生記憶B細胞在次級淋巴濾泡內循環(huán)時，逐漸積累基因突變，特別是與表觀遺傳調控相關的基因變異，最終促使FL的發(fā)生和發(fā)展。腫瘤微環(huán)境與FL發(fā)生腫瘤微環(huán)境內部細胞成分及其表型、功能各異，并且與FL細胞存在持續(xù)、動態(tài)的交互作用，導致個體差異、不同部位及病程階段差異，是臨床異質性的重要基礎。腫瘤微環(huán)境在FL的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，其內部細胞與FL細胞間存在持續(xù)交互作用，影響FL的生長、侵襲性及對治療的反應，導致個體間和個體不同部位的差異。微環(huán)境與FL交互老年FL生物學特征推測老年FL患者淋巴結結構、細胞成分及功能獨特，如纖維網狀細胞、濾泡樹突狀細胞減少，分泌功能下降，免疫細胞衰老，或揭示其獨特的生物學特性。老年FL特性研究顯示，FL患者基因突變數隨年齡增長而增加，但多為同義或錯義突變，對疾病進程影響較小。老年FL或存在其他年齡相關機制，影響疾病演化。年齡與FL基因病理診斷04取材要點、組織形態(tài)及免疫表型疑似FL病理診斷FL免疫表型與標記FL組織形態(tài)特點對于疑似FL患者，病理取材需遵循《中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2023年版）》，確保準確診斷；規(guī)范取材是基石，淋巴結完整切除，結外病變則超聲/CT引導穿刺活檢。FL特征在于腫瘤細胞呈濾泡樣生長，濾泡大小不均；主要由中心細胞和中心母細胞構成，根據中心母細胞數量分1-3級；這些形態(tài)學特征對于FL的診斷和分級至關重要。FL細胞表達CD19、CD20等B細胞標記及BCL-2蛋白，但正常生發(fā)中心B細胞BCL-2陰性；CD10、BCL-6等標記在FL診斷中亦具重要意義，有助于鑒別其他淋巴瘤。分子病理學檢查分子病理助診斷分子病理學檢查在淋巴瘤診斷中至關重要，特別是在鑒別特殊類型淋巴瘤如FL-3B級時，通過檢測IRF4基因重排等，能夠明確診斷，確?；颊叩玫骄珳手委?。預測預后指導治療分子病理學檢查不僅助力鑒別診斷，還能通過評估特定基因突變或表達，為臨床提供關鍵信息，構建生物學模型以精準預測患者預后，為治療決策提供科學依據。靶向藥療先檢測在使用靶向藥物治療前，必須進行分子病理學檢測。例如，他澤司他治療前需評估EZH2突變，僅EZH2突變陽性患者可能從治療中獲益，實現精準醫(yī)療。常規(guī)病理輔助檢當常規(guī)病理檢查難以確診或臨床高度懷疑FL但病理表現不典型時，分子病理學檢查成為輔助診斷的重要工具，通過深入檢測幫助明確疾病性質，指導臨床治療。WHO更新注重機制2022年，WHO對成熟B細胞腫瘤進行了更新，特別強調疾病發(fā)病機制在疾病界定中的作用，但對無BCL2重排疾病的歸類存在分歧，反映了醫(yī)學界對疾病分類的不斷探索和爭議。ICC分類各異ICC的分類方式與WHO有所不同，它從不同的角度對無BCL2重排但具有FL相關基因突變特征的淋巴瘤進行了歸類；這兩次更新有助于醫(yī)師更準確地理解FL的疾病譜和發(fā)病機制。2022年WHO和ICC對FL的分類更新檢查、分期及預后評估05病史采集與必要檢查病史采集詳盡病史采集，關注老年FL患者既往惡性腫瘤、心血管等病史，評估治療耐受性，并詢問家族病史以探究遺傳影響，確保治療個性化與安全性。01體格檢查體格檢查在老年FL患者中至關重要，需細致評估淺表淋巴結及肝脾狀況，并依據ECOG標準評估體能，以指導治療耐受性預測及個性化方案制定。02實驗室檢查實驗室檢查涵蓋全血細胞計數、血生化、血清LDH、β2微球蛋白、免疫球蛋白及乙肝篩查，以全面評估老年FL患者肝腎功能、免疫狀態(tài)及預后。03影像學檢查PET-CT為老年FL診斷分期首選，精準定位腫瘤代謝與解剖結構；次選增強CT，明確淋巴結及器官形態(tài)。Ⅲ-Ⅳ期患者檢查可延后至治療時。04臨床分期01FL臨床分期標準目前，FL的臨床分期采用2014版Lugano分期標準，該標準依據腫瘤侵犯部位與范圍，將疾病細分為Ⅰ至Ⅳ期，為個性化治療方案的制定提供科學依據。02分期指導治療策略Lugano分期標準將FL分為四期，從Ⅰ期的單區(qū)域局限到Ⅳ期的廣泛播散，每一期都承載著特定的治療意義，為臨床醫(yī)師提供了明確的指導方向。危險分層FLIPI-1模型綜合考慮年齡、分期、血紅蛋白、LDH及受侵淋巴結數量，將患者細分為低危、中危和高危組，以指導治療決策及評估長期生存。FLIPI-1評估預后在FLIPI-1基礎上增加淋巴結大小、骨髓侵犯及β2微球蛋白等參數，進一步細化預后分層，為接受治療的FL患者提供更為精準的生存預測及治療指導。FLIPI-2指導治療0102一線治療06局限期治療放療為主的治療策略Ⅱ期老年患者，推薦以放療為主的治療策略，期望達到根治目的。標準治療包括24Gy的放療劑量，分12次進行，對連續(xù)Ⅱ期患者尤為有效。局部放療聯合CD20單抗特殊部位放療局部放療聯合CD20單抗是另一治療選擇，可延長PFS期，降低老年患者接受二線治療的概率。CD20單抗通過ADCC和CDC機制殺傷腫瘤細胞，與放療聯合使用具有協(xié)同作用。對于特殊部位如眼眶，考慮放療不良反應，推薦4Gy的放療劑量，分2次進行。此方案既能控制腫瘤生長，又能減少對周圍重要組織和器官的損傷。123局限期治療特殊部位替代治療對于不適合放療的特殊部位，如腹膜后或腸系膜淋巴結的老年FL患者，推薦CD20單抗每周1次，共4次治療，劑量為375mg/m2。此藥通過全身作用抑制腫瘤細胞生長。等待觀察策略Ⅱ期患者，可選擇等待觀察。在等待觀察期間，需密切監(jiān)測患者病情變化，及時啟動治療。CD20單抗聯合放療CD20單抗每周1次，共4次治療，劑量為375mg/m2。治療后未獲完全緩解的患者可予以局部放療。此策略先全身治療降低腫瘤負荷，再局部放療殘留病灶，提升治療效果。進展期患者管理對于預期壽命較短、病情復雜的非連續(xù)性Ⅱ期患者，建議按照進展期患者進行管理，并根據具體情況選擇更為積極的綜合治療方案，以控制疾病進展。無治療指征的進展期老年FL患者，可選擇觀察等待策略，需密切監(jiān)測病情，包括體格檢查、實驗室指標復查和影像學檢查。一旦出現疾病進展或癥狀，應及時啟動治療。進展期治療無治療指征的管理8次。R通過與FL細胞表面的CD20抗原結合等機制發(fā)揮抗腫瘤作用。有治療指征的治療選擇對于身體狀況相對較好、能夠耐受一定強度治療的老年FL患者，可考慮R聯合烷化劑治療。這類聯合方案可提高治療的ORR和PFS，但需注意化療藥物帶來的不良反應。R聯合烷化劑R聯合來那度胺R-len方案在老年FL患者中也顯示出較好的療效。R用法同前，來那度胺劑量為15mg/d，第1-21天，28天為1個周期，共6-12個周期。臨床研究表明，該方案的ORR可達70%-80%。進展期治療進展期治療激酶（PI3K）信號通路在FL細胞的增殖、存活和代謝中起重要作用。PI3K抑制劑如idelalisib、copanlisib等通過抑制PI3K信號通路，阻斷腫瘤細胞的生長和存活。PI3K抑制劑他澤司他是首個獲批用于治療復發(fā)/難治性FL的EZH2抑制劑。對于攜帶EZH2突變的老年FL患者，他澤司他具有較好的療效，推薦劑量為800mg，每日2次口服。EZH2抑制劑0102血液學毒性部分治療藥物可能會導致心血管毒性。使用蒽環(huán)類藥物前評估心臟功能，心臟功能差的患者可調整藥物劑量或更換方案。治療中定期監(jiān)測心電圖等指標，出現異常及時處理。心血管毒性其他不良反應治療過程中還可能出現胃腸道反應（如惡心、嘔吐、腹瀉等）、神經系統(tǒng)毒性（如周圍神經病變等）、皮膚不良反應等。對于胃腸道反應、神經系統(tǒng)毒性和皮膚不良反應等。CSF、促血小板生成素和促紅細胞生成素等藥物進行治療，并密切觀察患者的反應。治療相關不良反應的管理復發(fā)/難治性老年FL的治療07復發(fā)定義復發(fā)是指老年患者在經過初始治療達到緩解后，疾病再次出現進展的情況。這通常發(fā)生在治療后的一段時間內，患者身體狀況良好，但原病灶或新病灶再次出現。復發(fā)/難治的定義難治性定義難治性是指老年患者對初始治療無反應，或在治療過程中疾病持續(xù)進展的情況。這通常發(fā)生在治療初期，患者身體狀況較差，對治療不敏感或疾病進展迅速。判斷重要性準確判斷復發(fā)/難治對于制定后續(xù)治療方案至關重要。通過準確判斷復發(fā)/難治，醫(yī)生能夠制定更加個性化、有效的治療方案，提高治療效果和患者生存率。治療策略單藥治療對于復發(fā)/難治性老年FL患者，若身體狀況較差，無法耐受聯合治療，可選擇單藥治療?？稍俅问褂肦或O單藥，或嘗試新型藥物如來那度胺、PI3K抑制劑、EZH2抑制劑等。聯合治療對于身體狀況相對較好的患者，可考慮聯合治療方案。如R聯合其他藥物（如來那度胺、烷化劑等），或嘗試新型藥物之間的聯合。特別是CAR-T療法，在復發(fā)/難治性FL中顯示出顯著療效。臨床試驗鼓勵復發(fā)/難治性老年FL患者參加臨床試驗。臨床試驗能夠為患者提供新的治療藥物和治療方法，使患者有機會接受尚未上市但具有潛在療效的治療，為患者帶來希望。治療后監(jiān)測監(jiān)測重要性疾病進展處理調整監(jiān)測頻率復發(fā)/難治性老年FL患者在治療后，同樣需要密切監(jiān)測病情變化。監(jiān)測內容與一線治療后監(jiān)測相似，包括定期進行體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查。監(jiān)測頻率可根據患者病情和治療反應進行調整。一般在治療后的前3-6個月，每1-2個月進行檢查；之后可逐漸延長至每3-6個月檢查一次。若患者出現疾病進展的跡象，我們應該及時調整治療方案?？赡苄枰鶕颊叩木唧w情況，調整藥物劑量、更改治療方案或增加輔助治療手段等。造血干細胞移植在老年FL中的應用08自體造血干細胞移植應用爭議老年FL患者auto-HSCT應用存爭議，雖可延長PFS和OS，但老年患者身體耐受性較差，移植相關并發(fā)癥發(fā)生率較高，需綜合評估患者狀況。老年auto-HSCT對于年齡＜65歲、身體狀況較好、無嚴重合并癥且對一線治療敏感的復發(fā)/難治性老年FL患者，在充分評估風險和獲益后，可考慮auto-HSCT。移植前后管理移植前需全面預處理清除腫瘤細胞，為造血干細胞植入創(chuàng)造條件；移植后需密切監(jiān)測造血重建及并發(fā)癥，給予相應支持治療，確?；颊甙踩Ｖ斏鬟x擇老年患者進行auto-HSCT需謹慎選擇，應充分權衡利弊，考慮到患者身體耐受性、預期生存受益與移植風險，制定個性化治療方案。異基因造血干細胞移植allo-HSCT存在移植物抗宿主病等嚴重并發(fā)癥，在老年FL患者中應用受限，主要用于少數年齡較輕、身體狀況良好、有合適供者且其他治療無效的患者。allo-HSCT限制嚴格供者選擇探索階段進行allo-HSCT前需嚴格選擇供者，并制