通過細(xì)胞代謝揭示新的藥物靶點藥物靶點電子書細(xì)胞代謝藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑藥物靶點鑒定是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)安全有效療法的關(guān)鍵步驟。能量代謝通常被認(rèn)為僅提供“管家”功能，但是現(xiàn)在正成為影響許多細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素。代謝功能障礙也與越來越多的不同疾病狀態(tài)相關(guān)。因此，研究調(diào)控能量代謝的基因、蛋白質(zhì)和通路是一種有希望用于開發(fā)各種疾病新型治療策略的新途徑。這一簡便的參考電子書提供了影響以下關(guān)鍵疾病領(lǐng)域的代謝靶標(biāo)示例：癌癥免疫腫瘤學(xué)/免疫療法神經(jīng)退行性疾病糖尿病、心血管病及獲得性代謝紊亂我們希望本電子書能夠激發(fā)您通過能量代謝這一全新視角重新審視治療策略。如需了解如何將用于測量能量代謝的安捷倫解決方案納入您的靶標(biāo)鑒定工作流程，請單擊此處：/chem/drugdiscovery-cellmetabolism主題癌癥免疫腫瘤學(xué)/免疫療法神經(jīng)退行性疾病糖尿病、心血管病及獲得性代謝紊亂實用資料癌癥3能量代謝的改變現(xiàn)已被視為癌癥的標(biāo)志[1]。因此，對影響代謝通路的靶標(biāo)的鑒定為可能有效的癌癥療法提供了關(guān)鍵見解。靶標(biāo)：致癌基因、相關(guān)分子靶點和代謝通路致癌基因負(fù)責(zé)將癌細(xì)胞能量代謝改編為傾向于生物質(zhì)積累和糖酵解能量產(chǎn)生，而非非增殖性細(xì)胞中發(fā)生的線粒體能量產(chǎn)生。致癌基因通路中間體（包括基因、蛋白質(zhì)和酶）代表了有前景的癌癥治療靶標(biāo)。靶標(biāo)：營養(yǎng)物質(zhì)輸送和利用為支持生物質(zhì)積累，癌細(xì)胞增加了對腫瘤微環(huán)境中的底物和營養(yǎng)物的攝取。潛在的代謝靶標(biāo)主要能夠抑制或激活與底物和營養(yǎng)物質(zhì)輸送或利用相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)和通路。表征圖：同時測量氧化磷酸化和糖酵解OCR

(pmol/min)OCR

(pmol/min)糖酵解氧化耐藥性

同基因型細(xì)胞株藥物敏感氧化15050401003030501000020

40ECAR

(mpH/min)010

20ECAR

(mpH/min)30

406080高能高能PEO1糖酵解A2780C200了解更多信息了解更多信息確定癌細(xì)胞模型的底物依賴性抑制劑寡霉素FCCPRot/AA0244872時間(min)96120OCR（pmol/min/1000

個細(xì)胞）109876543210癌癥研究人員在確定癌細(xì)胞中的藥物靶點方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，其中著重強(qiáng)調(diào)了代謝中間體是癌癥藥物發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵靶標(biāo)。PEO4A549

線粒體呼吸對照乙莫克舍(LCFA)UX5099（葡萄糖/丙酮酸）BPTES（谷氨酰胺）摘自Dar,S.,et

al.

Bioenergetic

Adaptations

in

Chemoresistant

Ovarian

Cancer

Cells.

Sci

Rep.2017.

7

(1):8760。4癌癥表1

列出了幾種有癌癥治療前景的代謝靶標(biāo)。這些代謝靶標(biāo)的開發(fā)階段和有效性范圍從臨床前延伸到臨床以及臨床后，并代表了藥物靶點鑒定和驗證的機(jī)會區(qū)域。5靶標(biāo)ID通路/功能描述參考文獻(xiàn)GLUT1糖酵解，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2xCT谷氨酰胺，谷氨酸代謝—胱氨酸獲得，用于GSH

合成由SLC7A11

基因編碼的胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3MCT1乳酸代謝由SLC16A1

基因編碼的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4–6GAPDH糖酵解糖酵解酶7LDHA糖酵解，NAD/NADH

平衡糖酵解酶，催化丙酮酸-乳酸轉(zhuǎn)化8–13GLS谷氨酰胺代謝酰胺水解酶，催化谷氨酰胺-谷氨酸轉(zhuǎn)化14–18CPT1長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)/氧化線粒體酶，催化長鏈脂肪酰輔酶A

的?；鶑妮o酶A

轉(zhuǎn)移到左旋肉堿19PDK1丙酮酸代謝/氧化蛋白激酶，調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶(PDH)活性20MGLL脂肪酸合成單酰基甘油脂肪酶，催化單?；视王ニ獬筛视秃烷L鏈脂肪酸21HIF1調(diào)節(jié)中樞低氧反應(yīng)低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子22mTOR調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)錄、翻譯和自噬由MTOR

基因編碼的激酶23–24表1.有癌癥治療前景的代謝靶標(biāo)癌癥研究中代謝合成致死性的治療靶標(biāo)“癌細(xì)胞的快速增殖僅僅需要更多能量、ATP和大分子。因此，細(xì)胞必須重新連接它們的代謝網(wǎng)絡(luò)以滿足這些需求。這為在癌癥治療中靶向腫瘤代謝提供了許多可能的機(jī)會?！报CYuting

Sun

博士安德森癌癥中心高級研究科學(xué)家

查看網(wǎng)絡(luò)研討會免疫腫瘤學(xué)/免疫療法6調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性來治療癌癥或自身免疫性疾病等多種疾病，是藥物發(fā)現(xiàn)的研究熱點之一。代謝重編程在免疫細(xì)胞的

即時反應(yīng)以及調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)中具有關(guān)鍵作用。不同的免疫細(xì)胞類型具有獨(dú)特的代謝需求，以支持能量和生物合成的需求。*

*

*

*免疫腫瘤學(xué)/免疫療法腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)和代謝產(chǎn)物的平衡可以顯著影響代謝程序，改變免疫細(xì)胞反應(yīng)。靶向關(guān)鍵代謝通路正在成為一種調(diào)節(jié)免疫功能極具前景的策略，研究也已證明，它能強(qiáng)烈影響免疫檢查點療法和過繼性CAR-T

療法的有效性。實時監(jiān)測免疫細(xì)胞對檢查點阻斷的反應(yīng)苯扎貝特通過激活殺傷性T

細(xì)胞的線粒體呼吸來促進(jìn)生存和增殖并改善效應(yīng)功能，從而增強(qiáng)PD-L1

阻斷在抗腫瘤免疫中的有效性。摘自Chowdhury,P.S.et

al.PPAR-Induced

FattyAcid

Oxidation

inT

CellsIncreases

theNumber

of

Tumor-ReactiveCD8(+)TCells

andFacilitates

Anti-PD-1Therapy.CancerImmunol

Res.

2018.

6

(11):1375-1387。FCCP魚藤酮/抗霉素A150寡霉素OCR

(pmol/min)2001005000204060時間(min)80100120抗PD-L1苯扎貝特ECAR

(mpH/min)OCR

(pmol/min)備用呼吸能力(pmol/min)12080400–

+

+–

–

+0030

35404550607080了解更多信息對照IgG抗PD-L1抗PD-L1+苯扎貝特74-1BB

TCRCD28,

TCR免疫記憶持久性

中央記憶氧化磷酸化監(jiān)測免疫細(xì)胞的適應(yīng)性和功能核心代謝通路決定過繼性T

細(xì)胞療法的效價和持久性“人們對能量代謝如何真正調(diào)節(jié)核心免疫功能非常感興趣。大部分工作都來自于我們對T

細(xì)胞的理解和研究：代謝如何調(diào)節(jié)T

細(xì)胞分化和T

細(xì)胞的效應(yīng)功能?！报CJohn

Connolly

博士Tessa

Therapeutics

Ltd

首席科學(xué)官分子與細(xì)胞生物學(xué)研究所(IMCB)

研究主管細(xì)胞生物能量代謝在決定基因工程改造免疫細(xì)胞的命運(yùn)中發(fā)揮重要作用。Vehicleanti-CD3/CD28實時活化注入anti-CD3

和anti-CD28

活化劑基線 活化命運(yùn)和持久性CAR工程設(shè)計T

細(xì)胞CAR工程設(shè)計細(xì)胞命運(yùn)調(diào)節(jié)腫瘤殺傷效應(yīng)記憶

有氧糖酵解細(xì)胞命運(yùn)調(diào)節(jié)適應(yīng)性了解更多信息

查看網(wǎng)絡(luò)研討會免疫腫瘤學(xué)/免疫療法60時間(min)寡霉素FCCA

R/A卵巢癌腹水(%)ECAR

(mpH/min)相對OCR(%)對照anti-CD3/CD280501020302001501005000309012001001時間(min)50適應(yīng)耗竭8線粒體功能障礙已被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的最常見原因，其主要與呼吸功能障礙(OXPHOS)、代謝中間體穩(wěn)態(tài)改變和細(xì)胞死亡機(jī)制觸發(fā)有關(guān)[25]。鑒定影響線粒體代謝功能的特定蛋白質(zhì)，有助于了解神經(jīng)退行性疾病的潛在藥物靶點。9神經(jīng)退行性疾病OCR（pmol

O/min/μg

蛋白質(zhì)）基礎(chǔ)

H+

漏***WT

TgADATP合成最大 非線粒體 備用OCR

OCR

能力048121620OCR（pmol

O2/min/μg

蛋白質(zhì)）非線粒體OCR基礎(chǔ)最大OCR備用能力寡霉素FCCP抗霉素AATP合成質(zhì)子漏寡霉素FCCP抗霉素AWT

TgAD**40時間(min)252015105206000**神經(jīng)退行性疾病線粒體是負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量(ATP)和調(diào)節(jié)對細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的其他幾個過程的細(xì)胞“發(fā)電廠”。神經(jīng)細(xì)胞的能量需求高，且具有有限的再生能力；因此，這些細(xì)胞的存活高度依賴線粒體功能。事實上，越來越多的證據(jù)表明，線粒體蛋白和線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的原因，包括阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓氏病和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)。靶標(biāo)：線粒體功能障礙中的線粒體蛋白和中間體測量代謝通路活性和中間體的研究表明，線粒體功能障礙是引起神經(jīng)退行性疾病的主要原因。代謝靶標(biāo)和關(guān)鍵驅(qū)動因素歸因于：遺傳突變（mtDNA突變）、線粒體膜通透性和膜電位破壞、線粒體融合或裂變破壞、蛋白質(zhì)和離子穩(wěn)態(tài)受損、活性氧或者有毒聚集體的積累以及線粒體自噬功能失調(diào)。線粒體備用呼吸能力是神經(jīng)退行性疾病的一項強(qiáng)大指標(biāo)摘自Theurey,P.,et

al.

Systems

biology

identifies

preserved

integrity

but

impaired

metabolism

of

mitochondriadue

to

aglycolytic

defect

inAlzheimer'sdisease

neurons.Aging

Cell.

2019.18

(3):e12924。了解更多信息10神經(jīng)退行性疾病表2

列出了一些已作為神經(jīng)退行性疾病的潛在靶點得到研究的線粒體蛋白質(zhì)。與神經(jīng)退行性疾病中的其他藥物靶點相比，線粒體蛋白代表了相對較新的藥物開發(fā)靶點。盡管以線粒體蛋白為靶點的療法進(jìn)入臨床試驗階段的很少，但它們代表了一個有前景的新靶點領(lǐng)域。11靶標(biāo)ID通路/功能描述疾病參考文獻(xiàn)CypD線粒體功能/健康肽基脯氨酰異構(gòu)酶F，在線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換過程（mPTP

形成）中與線粒體內(nèi)膜結(jié)合阿爾茲海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)26–28PINK1PInk1/Parkin

通路，線粒體自噬線粒體特異性激酶PTEN

誘導(dǎo)激酶1帕金森病29LRRK2細(xì)胞質(zhì)GTP

酶和激酶活性富亮氨酸重復(fù)受體激酶家族的成員帕金森病30–32Drp-1線粒體自噬調(diào)節(jié)線粒體分裂的GTP

酶帕金森病33–34DJ-1細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化還原敏感的分子伴侶/氧化應(yīng)激傳感器，由PARK7

基因編碼帕金森病35ABAD異亮氨酸、支鏈脂肪酸、外源性物質(zhì)、性激素和神經(jīng)活性類固醇的氧化由HSD17B10

基因編碼的線粒體酶阿爾茨海默病36–39MPC丙酮酸氧化線粒體丙酮酸載體由興奮性損傷引起的神經(jīng)退化40SOD1抗氧化酶，對細(xì)胞內(nèi)ROS

具有解毒作用超氧化物歧化酶亞型存在于胞質(zhì)和線粒體膜間隙，由SOD1

編碼肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)41–42表2.有前景的神經(jīng)退行性疾病代謝靶標(biāo)的示例線粒體丙酮酸代謝負(fù)責(zé)控制神經(jīng)功能和興奮毒性死亡“這些年來，我們的研究中一直存在很多局限性，直到開發(fā)出高通量呼吸測量法后，通過使用該方法可以了解很多信息，還可以提高數(shù)據(jù)收集速率。”–

Anne

N.

Murphy–Ajit

S.

Divakaruni博士加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校分子與醫(yī)學(xué)藥理學(xué)副教授–Anne

N.

Murphy

博士加州大學(xué)圣地亞哥分校藥理學(xué)教授

查看網(wǎng)絡(luò)研討會糖尿病、心血管病及其他獲得性代謝紊亂12營養(yǎng)物質(zhì)過剩和壓力過大的相關(guān)環(huán)境因素是肥胖的主要驅(qū)動因素，進(jìn)一步導(dǎo)致并發(fā)癥的出現(xiàn)，包括2

型糖尿病和心血管疾病。調(diào)控代謝靶標(biāo)以恢復(fù)能量穩(wěn)態(tài)平衡至“正?！保砹擞糜谀孓D(zhuǎn)或預(yù)防這些破壞性綜合征有前景的治療策略。0

1

μmol/L 0.2%

提取物8抗霉素

DMSOOCR21210864800600400200ADSC-d

BAI抗霉素A魚藤酮寡霉素ADSC-d

WATFCCPOCR

(pmol/min)00

50100

150

200時間(min)糖尿病、心血管病及其他獲得性代謝紊亂不同組織使用不同的營養(yǎng)物質(zhì)來滿足它們的能量需求。過量營養(yǎng)物質(zhì)和底物可用性或長期暴露于錯誤的底物平衡會產(chǎn)生一系列影響，包括脂肪組織增加、炎癥和胰島素抵抗。鑒定具有能量底物攝取和利用活性的蛋白質(zhì)（包括代謝通路和中間體）是潛在的藥物靶點來源。靶標(biāo)：脂質(zhì)與葡萄糖代謝和胰島素抵抗作為能量來源的脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝之間存在負(fù)反饋。脂肪酸氧化與葡萄糖氧化（包括線粒體解偶聯(lián)減少）之間的能量平衡受底物攝取和利用中蛋白質(zhì)和酶活性的影響。采用創(chuàng)新干細(xì)胞代謝分析研究擴(kuò)增和誘導(dǎo)棕色脂肪組織的天然產(chǎn)物–Shahzad

Ali博士，Plasticell

Limited

高級研究科學(xué)家發(fā)現(xiàn)工作流程演示第1

步：驗證棕色脂肪組織(BAT)

體外模型的表型第2

步：篩選BAT

代謝活化劑第3

步：選擇并重新表征用于作用機(jī)制和開發(fā)的先導(dǎo)化合物AgilentMitoXpressXtra耗氧量分析：確定增加基礎(chǔ)氧化磷酸化的熱點化合物安捷倫Seahorse

XF

細(xì)胞線粒體壓力測試：較高的代謝活性和質(zhì)子漏，BAT的特征增加基礎(chǔ)和備用呼吸能力的熱點化合物示例

查看網(wǎng)絡(luò)研討會OCR

(pmol/min)時間(min)0204060

80

1001009080706050403020100013糖尿病、心血管病及其他獲得性代謝紊亂表3

列出了先前已作為與肥胖、糖尿病和心血管疾病相關(guān)代謝紊亂的潛在靶標(biāo)得到研究的蛋白質(zhì)。14靶標(biāo)ID通路/功能描述參考文獻(xiàn)PPARα控制參與脂肪酸攝取和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪酸氧化、脂肪生成、生酮作用和脂蛋白/膽固醇代謝（在脂肪細(xì)胞中）的（肝）基因的表達(dá)配體活化的核受體/轉(zhuǎn)錄因子43PPARγ調(diào)節(jié)ADD、功能、胰島素敏感性、脂肪生成、脂質(zhì)儲存和葡萄糖代謝配體活化的核受體/轉(zhuǎn)錄因子44AMPKAMPK

活化刺激肝/骨骼脂肪酸氧化、酮生成和葡萄糖攝取，抑制FA

合成、脂肪生成，并調(diào)控胰島素分泌ADP

活化的蛋白激酶，是細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵酶45GLUT4糖酵解/葡萄糖氧化胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白46、47CPT1長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)/氧化線粒體酶，催化長鏈脂肪酰輔酶A

的?；鶑妮o酶A

轉(zhuǎn)移到左旋肉堿45MPC丙酮酸氧化線粒體丙酮酸載體，調(diào)節(jié)能量平衡和代謝特征的治療靶標(biāo)48UCPETC/OXPHOS棕色脂肪組織中的線粒體蛋白家族，從氧化磷酸化中解偶聯(lián)ETC49表3.用于糖尿病、心血管和其他獲得性代謝紊亂的有前景代謝靶標(biāo)的示例心肌細(xì)胞中線粒體?

氧化受損：心臟腎素-血管緊張素系統(tǒng)和miR-208

的作用“糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。糖尿病心臟病變的核心是能量底物利用和代謝的改變?！报CMargriet

Ouwens

博士德國糖尿病中心，DDZ

臨床生物化學(xué)和病理生物化學(xué)研究所，杜塞爾多夫

查看網(wǎng)絡(luò)研討會了解如何將用于測量能量代謝的安捷倫解決方案納入您的藥物發(fā)現(xiàn)工作流程了解安捷倫細(xì)胞分析出版物查看網(wǎng)絡(luò)研討會的網(wǎng)頁，觀看以往的自選網(wǎng)絡(luò)研討會了解如何運(yùn)行我們的分析與專家會面15實用資料16引用參考文獻(xiàn)

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inneurodegenerative

diseases.Bioorganic

&

Medical

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714-720.17Guo,H.X.

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al.

(2005)

Novel

cyclophilin

D

inhibitorsderived

fromquinoxalineexhibit

highly

inhibitory

activity

against

rat

mitochondrial

swellingand

Ca2+uptake/release

Acta

Pharmacol.Sin.26,

1201–1211.Valasani,

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(2014)

Design,

synthesis,insilico

and

invitro

studies

ofnovel

4-methylthiazole-5-carboxylic

acid

derivatives

as

potent

anti-canceragents

Bioorg.

Med.

Chem.

Lett.

24(18),

4580–4585.Elkamhawy,

A.

et

al.

(2014)

Novel

quinazoline-urea

analogues

as

modularsforAβ-inducedmitochondral

dysfunction:

design,

synthesis,

and

molecular

dockingstudy.Med.

Chem.

84,

466–475.Hertz,

N.

T.

et

al.

(2013)

A

neo-substratethat

amplifies

catalytic

activity

ofparkinson's-disease-related

kinase

PINK1.

Cell.

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737–747.Li,

T.

et

al.

(2015)

A

Novel

GTP-Binding

Inhibitor,

FX2149,

Attenuates

LRRK2Toxicity

in

Parkinson's

Disease

Models.

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One.

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D.

et

al.

(2014)

Discovery

of

highly

potent,

selective,

and

brain-penetrant

aminopyrazole

leucine-rich

repeat

kinase

2

(LRRK2)

smallmoleculeinhibitors.

Med.

Chem.

57,

921–936Estrada,A.

A.

et

al.

(2014)

Discovery

of

highly

potent,

selective,

and

brain-penetrant

aminopyrazole

leucine-rich

repeat

kinase

2

(LRRK2)

smallmoleculeinhibitors.

Med.

Chem.

57,

921–936.Qi,X.et

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(2013)

Anovel

Drp

1

inhibitor

diminishes

aberrant

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and

neurotoxicity.

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Small

molecule

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that

translate

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medicine.

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(2011)

Neuroprotectiveeffectof

a

new

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neurodegeneration

in

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disease

and

strokemodelrats.

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Molecular

dynamics

simulations

of

theamyloid-betabindingalcohol

dehydrogenase

(ABAD)

enzyme.Mol.

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Y.T.

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al.

(2011)

Inhibitation

of

the

mitochondrial

enzyme

ABAD

resotresthe

amyloid-β-mediated

deregulation

of

estradiol.

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K.R.

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Identificationofhuman

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inhibitors

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rescuingAβ-mediated

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D.,

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&

Prior,

D.

(2012)

Identificationof

a

17β-hydroxysteroiddehydrogenase

type

10

steroidal

inhibitor:

a

tool

toinvestigate

the

roleoftype10

in

Alziheimer’s

disease

and

prostate

cancer.

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Inhibition

ofthe

nitochondrial

pyruvate

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from

excitotoxicneuronaldeath.

J

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(2008)

Cellular

toxicity

ofmutant

SOD1

protein

is

linked

to

aneasily

soluble,

non-aggregated

from

in

vito.

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Dis.

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Pyrimethamine

decreases

levels

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ALS

patients:

a

phase

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PPARs:regulatorsof