TACE聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌：77例患者的療效與機(jī)制探究一、引言1.1研究背景與意義原發(fā)性肝癌（primarylivercancer，PLC）是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)且危害極大的惡性腫瘤之一。在我國(guó)，肝癌的發(fā)病率與死亡率均位居前列，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。由于肝癌起病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌患者確診時(shí)僅有約20%-30%適合手術(shù)切除，而大部分患者需要依賴(lài)非手術(shù)治療方法。目前，對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌，治療方法多樣，但各有其局限性。肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）是一種常用的非手術(shù)治療手段，通過(guò)將化療藥物和栓塞劑注入腫瘤供血?jiǎng)用}，使腫瘤缺血缺氧壞死，同時(shí)化療藥物持續(xù)作用于腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的。TACE在短期內(nèi)能夠有效控制腫瘤生長(zhǎng)，使部分患者的腫瘤縮小，臨床癥狀得到緩解，但其遠(yuǎn)期療效欠佳，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高，且多次TACE治療后可能導(dǎo)致肝功能損害、肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，限制了其臨床應(yīng)用。三維適形放療（three-dimensionalconformalradiotherapy，3DCRT）作為一種高精度的放射治療技術(shù)，能夠根據(jù)腫瘤的形狀和位置，精確地設(shè)計(jì)照射野，使高劑量區(qū)集中在腫瘤靶區(qū)，同時(shí)最大限度地減少周?chē)＝M織的受照劑量。3DCRT對(duì)于局限性肝癌具有較好的局部控制作用，可提高腫瘤局部控制率，延長(zhǎng)患者生存期。然而，單純3DCRT治療對(duì)于血供豐富的肝癌，其療效也受到一定限制。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究嘗試將TACE與3DCRT聯(lián)合應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的治療，以期發(fā)揮兩者的協(xié)同作用，提高治療效果。TACE可阻斷腫瘤的主要供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞處于相對(duì)缺氧狀態(tài)，從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性；而3DCRT則可對(duì)TACE后殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤組織進(jìn)行補(bǔ)充照射，進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞。這種聯(lián)合治療模式為中晚期原發(fā)性肝癌患者帶來(lái)了新的治療希望。本研究通過(guò)對(duì)77例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行TACE聯(lián)合3DCRT治療的臨床觀察，旨在系統(tǒng)評(píng)估該聯(lián)合治療方案的近期療效、遠(yuǎn)期生存情況以及安全性，為臨床治療提供更有力的證據(jù)和參考，進(jìn)一步優(yōu)化原發(fā)性肝癌的綜合治療策略，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。1.2國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀在國(guó)外，早在20世紀(jì)末，就有學(xué)者開(kāi)始探索TACE聯(lián)合放療治療肝癌的可行性。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，3DCRT逐漸成為聯(lián)合治療的重要組成部分。一些研究表明，TACE聯(lián)合3DCRT能夠顯著提高肝癌患者的局部控制率和生存率。一項(xiàng)發(fā)表于《InternationalJournalofRadiationOncology?Biology?Physics》的研究，對(duì)100例無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者進(jìn)行分組對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合3DCRT組的1年生存率達(dá)到65%，明顯高于單純TACE組的45%，且局部腫瘤進(jìn)展得到有效抑制。另一項(xiàng)來(lái)自歐洲的多中心研究，納入了不同分期的肝癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組在控制腫瘤生長(zhǎng)、改善患者生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，尤其是對(duì)于腫瘤直徑較大、血供豐富的肝癌患者，聯(lián)合治療的效果更為突出。國(guó)內(nèi)對(duì)TACE聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌的研究也取得了豐碩成果。眾多臨床研究證實(shí)了該聯(lián)合治療方案在國(guó)內(nèi)肝癌患者中的有效性和安全性。如在一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的前瞻性研究中，選取了80例中晚期原發(fā)性肝癌患者，分別給予TACE聯(lián)合3DCRT和單純TACE治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的客觀緩解率達(dá)到70%，顯著高于單純TACE組的45%，且患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均明顯延長(zhǎng)。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，患者的耐受性良好。此外，一些研究還關(guān)注了聯(lián)合治療的具體實(shí)施時(shí)機(jī)和放療劑量分割模式等問(wèn)題，提出了根據(jù)患者個(gè)體情況進(jìn)行精準(zhǔn)治療的策略。然而，當(dāng)前研究仍存在一些不足之處。一方面，不同研究之間的治療方案和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在差異，導(dǎo)致研究結(jié)果難以直接比較和匯總分析，這在一定程度上影響了聯(lián)合治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化推廣。另一方面，對(duì)于TACE聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌的具體作用機(jī)制，尚未完全明確，仍需要進(jìn)一步深入研究，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。此外，雖然聯(lián)合治療在一定程度上提高了療效，但對(duì)于部分晚期肝癌患者，治療效果仍不盡人意，如何進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，提高這部分患者的生存率和生活質(zhì)量，仍是亟待解決的問(wèn)題?；谝陨涎芯楷F(xiàn)狀，本研究旨在通過(guò)對(duì)77例原發(fā)性肝癌患者的臨床觀察，進(jìn)一步探討TACE聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌的最佳治療方案、療效及安全性，為臨床治療提供更為可靠的依據(jù)，以推動(dòng)原發(fā)性肝癌綜合治療水平的提升。二、原發(fā)性肝癌與治療方法概述2.1原發(fā)性肝癌的概述原發(fā)性肝癌是一種起源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)均有較高的發(fā)病率和死亡率。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的起源不同，原發(fā)性肝癌主要分為肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝癌三種類(lèi)型。其中，肝細(xì)胞癌最為常見(jiàn)，約占原發(fā)性肝癌的70%-90%，其發(fā)生與多種因素密切相關(guān)。從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，原發(fā)性肝癌的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過(guò)程。目前認(rèn)為，肝炎病毒感染、肝硬化、黃曲霉毒素、酗酒、遺傳因素等在原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在我國(guó)，乙型肝炎病毒（HBV）感染是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的主要病因。長(zhǎng)期的HBV感染可引起肝臟慢性炎癥和肝細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞不斷再生和修復(fù)，在這個(gè)過(guò)程中，肝細(xì)胞的基因容易發(fā)生突變，從而增加了肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)約80%的肝細(xì)胞癌患者伴有HBV感染。此外，丙型肝炎病毒（HCV）感染也與原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，尤其是在歐美等地區(qū)，HCV感染導(dǎo)致的肝癌比例相對(duì)較高。肝硬化是原發(fā)性肝癌的另一個(gè)重要高危因素。各種原因引起的肝硬化，如病毒性肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化等，均可導(dǎo)致肝臟組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞，肝臟內(nèi)的纖維組織增生，形成假小葉，肝細(xì)胞的正常代謝和生長(zhǎng)受到影響，進(jìn)而增加了肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，約70%-80%的肝細(xì)胞癌患者合并有肝硬化。黃曲霉毒素是一種由黃曲霉和寄生曲霉產(chǎn)生的真菌毒素，具有強(qiáng)烈的致癌性。長(zhǎng)期食用被黃曲霉毒素污染的食物，如霉變的玉米、花生等，可增加原發(fā)性肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。黃曲霉毒素進(jìn)入人體后，可在肝臟內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有活性的環(huán)氧化合物，與肝細(xì)胞內(nèi)的DNA、RNA和蛋白質(zhì)等生物大分子結(jié)合，導(dǎo)致基因損傷和突變，從而引發(fā)肝癌。酗酒也是原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素之一。長(zhǎng)期大量飲酒可導(dǎo)致酒精性肝病，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化，最終增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛對(duì)肝細(xì)胞具有直接的毒性作用，可引起肝細(xì)胞脂肪變性、壞死和炎癥反應(yīng)，同時(shí)還可影響肝臟的免疫功能和解毒功能，促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。遺傳因素在原發(fā)性肝癌的發(fā)生中也起到一定的作用。部分原發(fā)性肝癌患者具有家族聚集現(xiàn)象，提示遺傳因素可能參與了肝癌的發(fā)病過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，一些基因的突變或多態(tài)性與原發(fā)性肝癌的易感性相關(guān)，如TP53基因、CTNNB1基因等。這些基因的異常改變可能影響肝細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡等生物學(xué)過(guò)程，從而增加肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在我國(guó)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率一直居高不下。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，原發(fā)性肝癌是我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因。由于肝癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)，導(dǎo)致總體預(yù)后較差。中晚期肝癌患者的5年生存率僅為12.1%左右，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康和生活質(zhì)量。因此，加強(qiáng)原發(fā)性肝癌的防治研究，提高早期診斷率和治療效果，對(duì)于降低肝癌的發(fā)病率和死亡率具有重要意義。2.2TACE治療方法解析TACE作為原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療的重要手段，在中晚期肝癌的治療中占據(jù)著關(guān)鍵地位。其治療原理基于肝癌的血供特點(diǎn)，肝癌組織的血液供應(yīng)95%-99%來(lái)自肝動(dòng)脈，而正常肝組織的血供25%-30%來(lái)自肝動(dòng)脈，70%-75%來(lái)自門(mén)靜脈。通過(guò)將化療藥物和栓塞劑經(jīng)導(dǎo)管注入肝動(dòng)脈，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}的栓塞，阻斷腫瘤的血供，使腫瘤組織因缺血缺氧而壞死；同時(shí)，化療藥物在腫瘤局部緩慢釋放，持續(xù)作用于腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞。TACE的操作過(guò)程需在數(shù)字減影血管造影（DSA）設(shè)備的引導(dǎo)下進(jìn)行。首先，對(duì)患者進(jìn)行局部麻醉，一般采用經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺的方法，將導(dǎo)管鞘置入股動(dòng)脈。隨后，在導(dǎo)絲的引導(dǎo)下，將導(dǎo)管選擇性地插入肝固有動(dòng)脈或其分支，通過(guò)注入造影劑進(jìn)行血管造影，清晰顯示腫瘤的供血?jiǎng)用}、腫瘤血管的分布以及腫瘤的大小、位置和形態(tài)等信息。在明確腫瘤供血血管后，將化療藥物與栓塞劑充分混合，制成混懸液，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入腫瘤供血?jiǎng)用}。常用的化療藥物包括多柔比星、順鉑、氟尿嘧啶等，這些藥物能夠抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成、干擾細(xì)胞代謝或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。栓塞劑則主要有碘化油乳劑、明膠海綿、聚乙烯醇（PVA）顆粒、藥物微球等。碘化油乳劑可選擇性地滯留在腫瘤組織內(nèi)，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮栓塞和化療作用；明膠海綿是一種中效栓塞劑，可在數(shù)周內(nèi)被吸收，能暫時(shí)阻斷腫瘤血供；PVA顆粒為永久性栓塞劑，可使腫瘤血管長(zhǎng)期閉塞；藥物微球不僅能栓塞腫瘤血管，還能緩慢釋放化療藥物，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。在注入化療栓塞混懸液時(shí)，需密切觀察栓塞劑的流向和分布情況，確保其均勻地分布于腫瘤組織內(nèi)，同時(shí)避免栓塞劑反流至正常肝組織或其他器官的血管，引起嚴(yán)重并發(fā)癥。栓塞完成后，再次進(jìn)行血管造影，以確認(rèn)腫瘤供血?jiǎng)用}是否被完全阻斷，以及有無(wú)異位栓塞等情況。治療結(jié)束后，拔除導(dǎo)管，對(duì)穿刺部位進(jìn)行壓迫止血，并要求患者穿刺側(cè)肢體制動(dòng)12小時(shí)，平臥24小時(shí)，以防止穿刺部位出血和血腫形成。TACE治療具有諸多優(yōu)勢(shì)。首先，它是一種微創(chuàng)治療方法，對(duì)患者的創(chuàng)傷較小，術(shù)后恢復(fù)相對(duì)較快，患者一般能夠較好地耐受，尤其適用于那些因肝功能較差、身體狀況不佳或腫瘤位置特殊而無(wú)法耐受手術(shù)切除的患者。其次，TACE可使化療藥物直接作用于腫瘤組織，提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)抗腫瘤效果，同時(shí)減少化療藥物對(duì)全身的毒副作用。此外，TACE能夠在一定程度上控制腫瘤的生長(zhǎng)，使腫瘤縮小，為部分患者爭(zhēng)取手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，或?yàn)槠渌委煼椒▌?chuàng)造條件。然而，TACE也存在一定的局限性。一方面，由于肝癌的血供復(fù)雜，部分腫瘤可能存在多支供血?jiǎng)用}或側(cè)支循環(huán)，TACE難以完全阻斷腫瘤的血供，導(dǎo)致腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。另一方面，多次TACE治療后，可能會(huì)引起肝功能損害、肝衰竭、膽囊炎、胃腸道潰瘍等并發(fā)癥，影響患者的生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后。此外，TACE對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的治療效果有限，無(wú)法有效控制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，在臨床應(yīng)用中，需要綜合考慮患者的具體情況，權(quán)衡TACE治療的利弊，合理選擇治療方案，并結(jié)合其他治療方法，以提高原發(fā)性肝癌的治療效果。2.33DCRT治療方法解析3DCRT是一種高精度的放射治療技術(shù)，其核心原理是利用CT等影像學(xué)技術(shù)對(duì)腫瘤及周?chē)＝M織進(jìn)行精確的三維空間定位和成像。通過(guò)獲取患者腫瘤部位的詳細(xì)解剖信息，在三維坐標(biāo)系中確定腫瘤的位置、大小、形狀以及與周?chē)匾鞴俚目臻g關(guān)系。然后，運(yùn)用計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatmentplanningsystem，TPS），根據(jù)腫瘤的三維形態(tài)和周?chē)＝M織的耐受劑量，設(shè)計(jì)出多個(gè)不同方向和角度的照射野。這些照射野的形狀和權(quán)重經(jīng)過(guò)優(yōu)化計(jì)算，使得高劑量的放射線能夠精確地聚焦在腫瘤靶區(qū)，而周?chē)＝M織受到的照射劑量則被控制在盡可能低的水平，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)打擊，同時(shí)最大限度地保護(hù)正常組織免受不必要的輻射損傷。3DCRT的實(shí)施步驟較為嚴(yán)謹(jǐn)。首先，患者需要接受CT模擬定位掃描。在掃描過(guò)程中，患者被安置在特定的體位固定裝置上，以確保每次治療時(shí)體位的一致性。體位固定裝置通常包括真空墊、熱塑體膜等，它們可以幫助患者保持穩(wěn)定的體位，減少因體位變動(dòng)而導(dǎo)致的治療誤差。然后，使用螺旋CT對(duì)患者從膈頂至雙腎下極進(jìn)行連續(xù)掃描，掃描層厚一般為3-5mm，這樣可以獲取到足夠詳細(xì)的腫瘤及周?chē)M織的圖像信息。掃描得到的CT圖像數(shù)據(jù)會(huì)被傳輸至TPS。在TPS中，放療醫(yī)師和物理師會(huì)共同完成靶區(qū)的勾畫(huà)和治療計(jì)劃的制定。放療醫(yī)師依據(jù)CT圖像以及其他相關(guān)影像學(xué)資料，如MRI、PET-CT等，在TPS上精確勾畫(huà)出腫瘤靶區(qū)，包括大體腫瘤體積（grosstumorvolume，GTV）、臨床靶體積（clinicaltargetvolume，CTV）和計(jì)劃靶體積（planningtargetvolume，PTV）。GTV是指通過(guò)影像學(xué)檢查可觀察到的腫瘤組織；CTV則在GTV的基礎(chǔ)上，考慮了腫瘤可能侵犯的范圍以及亞臨床病灶；PTV是在CTV的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考慮了患者在治療過(guò)程中的體位移動(dòng)、器官運(yùn)動(dòng)等因素而外放一定邊界得到的體積。物理師根據(jù)放療醫(yī)師勾畫(huà)的靶區(qū)和正常組織的解剖結(jié)構(gòu)，利用TPS進(jìn)行劑量計(jì)算和優(yōu)化。通過(guò)調(diào)整照射野的方向、角度、形狀和權(quán)重等參數(shù)，使高劑量區(qū)緊密?chē)@PTV分布，同時(shí)確保周?chē)＝M織如肝臟、腎臟、胃腸道等的受照劑量低于其耐受劑量。例如，對(duì)于肝臟腫瘤的放療，需要嚴(yán)格控制正常肝臟組織的受照劑量，以避免放射性肝損傷的發(fā)生。一般來(lái)說(shuō)，全肝平均照射劑量應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，如Child-PughA級(jí)患者全肝平均照射劑量不宜超過(guò)30Gy，Child-PughB級(jí)患者不宜超過(guò)20Gy。治療計(jì)劃制定完成后，還需要進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量驗(yàn)證。通過(guò)劑量驗(yàn)證模體、電離室、膠片等設(shè)備和工具，對(duì)治療計(jì)劃的劑量分布進(jìn)行實(shí)際測(cè)量和驗(yàn)證，確保實(shí)際照射劑量與計(jì)劃劑量的偏差在允許范圍內(nèi)。只有經(jīng)過(guò)質(zhì)量驗(yàn)證合格的治療計(jì)劃，才能用于患者的實(shí)際治療。在治療實(shí)施階段，患者按照定位時(shí)的體位躺在直線加速器的治療床上，加速器根據(jù)治療計(jì)劃發(fā)射出高能X射線或γ射線，從多個(gè)方向?qū)δ[瘤靶區(qū)進(jìn)行照射。每次治療的時(shí)間根據(jù)照射劑量和分割方式的不同而有所差異，一般為幾分鐘到十幾分鐘不等。通常采用常規(guī)分割照射，即每天照射1次，每次照射劑量為1.8-2.0Gy，每周照射5次，總照射劑量根據(jù)腫瘤的類(lèi)型、分期和患者的身體狀況等因素確定，一般為45-60Gy。在肝癌治療中，3DCRT具有顯著的優(yōu)勢(shì)。一方面，它能夠提高腫瘤局部控制率。與傳統(tǒng)的二維放療相比，3DCRT可以更精確地照射腫瘤靶區(qū)，使腫瘤組織接受更高劑量的放射線，從而更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞。研究表明，對(duì)于一些無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者，采用3DCRT治療后，腫瘤局部控制率可達(dá)到50%-70%，明顯高于傳統(tǒng)放療的局部控制率。另一方面，3DCRT可以減少正常組織的損傷。由于其能夠精確地避開(kāi)周?chē)＝M織，降低了正常組織的受照劑量，從而減少了放療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。例如，在肝癌放療中，3DCRT可以有效降低放射性肝損傷、胃腸道損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量和治療耐受性。此外，3DCRT還可以為一些因腫瘤位置特殊或患者身體狀況不佳而無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者提供有效的治療手段，為他們帶來(lái)生存的希望。3DCRT在肝癌治療中的作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面。一是直接殺傷腫瘤細(xì)胞。放射線可以直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，從而破壞腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法正常分裂和增殖，最終死亡。二是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。放射線還可以通過(guò)激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。三是抑制腫瘤血管生成。腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴(lài)于新生血管的形成，3DCRT可以通過(guò)抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，減少腫瘤血管的生成，從而切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。四是增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。放療后，腫瘤細(xì)胞的壞死和凋亡產(chǎn)物可以作為抗原，激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和殺傷作用。綜上所述，3DCRT通過(guò)多種作用機(jī)制，在原發(fā)性肝癌的治療中發(fā)揮著重要作用，為提高肝癌患者的治療效果和生存質(zhì)量提供了有力的技術(shù)支持。2.4TACE聯(lián)合3DCRT的協(xié)同作用機(jī)制TACE聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌具有顯著的協(xié)同作用，其機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)關(guān)鍵方面。首先，TACE能有效阻斷腫瘤血供，為3DCRT創(chuàng)造有利條件。肝癌組織主要由肝動(dòng)脈供血，TACE通過(guò)將栓塞劑注入腫瘤供血?jiǎng)用}，使腫瘤血管閉塞，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，導(dǎo)致腫瘤組織缺血缺氧。這種缺血缺氧狀態(tài)不僅直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，還能使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性發(fā)生改變。一方面，缺血缺氧環(huán)境促使腫瘤細(xì)胞周期分布發(fā)生變化，更多的細(xì)胞進(jìn)入對(duì)放療敏感的G2/M期。研究表明，TACE治療后，肝癌細(xì)胞的G2/M期比例可從治療前的20%-30%提高到40%-50%，從而增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。另一方面，缺血缺氧還會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)，如上調(diào)某些基因的表達(dá)，這些基因產(chǎn)物可能參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。例如，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在缺氧條件下表達(dá)上調(diào)，它可以調(diào)節(jié)多種與腫瘤細(xì)胞代謝、血管生成和放療敏感性相關(guān)的基因，使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療更為敏感。同時(shí)，TACE阻斷血供后，腫瘤組織內(nèi)的血流速度減慢，放療藥物在腫瘤局部的停留時(shí)間延長(zhǎng)，濃度相對(duì)增加，進(jìn)一步增強(qiáng)了放療的效果。其次，3DCRT可對(duì)TACE后殘留的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)殺滅。TACE雖然能夠阻斷腫瘤的主要供血?jiǎng)用}，但由于肝癌血供的復(fù)雜性，部分腫瘤可能存在多支供血?jiǎng)用}或側(cè)支循環(huán)，難以完全栓塞所有腫瘤血管，導(dǎo)致TACE后仍有部分腫瘤細(xì)胞殘留。3DCRT憑借其高精度的定位和照射技術(shù)，能夠?qū)@些殘留的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行針對(duì)性照射。通過(guò)精確設(shè)計(jì)照射野，使高劑量的放射線集中在腫瘤靶區(qū)，最大限度地殺滅殘留的腫瘤細(xì)胞。此外，3DCRT還可以對(duì)TACE后腫瘤周?chē)赡艽嬖诘膩喤R床病灶進(jìn)行照射，降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在TACE治療后聯(lián)合3DCRT，腫瘤局部復(fù)發(fā)率可從單純TACE治療的40%-50%降低至20%-30%，顯著提高了腫瘤的局部控制率。再者，TACE聯(lián)合3DCRT能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。TACE導(dǎo)致腫瘤組織缺血壞死，壞死的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放出大量的腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associatedantigens，TAAs）。這些TAAs可以激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，吸引免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等浸潤(rùn)到腫瘤組織周?chē)?。同時(shí)，3DCRT也可以通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞釋放更多的TAAs，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫激活作用。此外，放療還可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，改變腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的相互作用，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。例如，放療可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）分子表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞更容易被T淋巴細(xì)胞識(shí)別和攻擊。研究表明，TACE聯(lián)合3DCRT治療后，患者體內(nèi)的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增加，且其活性增強(qiáng)，提示機(jī)體的抗腫瘤免疫功能得到了有效提升，從而有助于抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。TACE聯(lián)合3DCRT通過(guò)多種機(jī)制協(xié)同作用，既能有效阻斷腫瘤血供，又能精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，為原發(fā)性肝癌患者提供了更為有效的治療手段。三、77例原發(fā)性肝癌患者治療研究設(shè)計(jì)3.1研究對(duì)象選取本研究選取了[具體時(shí)間段]在[醫(yī)院名稱(chēng)]就診的77例原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象。所有患者均經(jīng)病理學(xué)或臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性肝癌。其中，病理學(xué)診斷依據(jù)為肝穿刺活檢或手術(shù)切除標(biāo)本的病理檢查；臨床診斷則依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、血清甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)以及影像學(xué)檢查結(jié)果，如增強(qiáng)CT、MRI等，滿(mǎn)足以下條件：AFP≥400μg/L，且有典型的肝癌影像學(xué)表現(xiàn)（如動(dòng)脈期強(qiáng)化，門(mén)靜脈期或延遲期廓清的“快進(jìn)快出”特征）；或AFP＜400μg/L，但有兩種影像學(xué)檢查均顯示典型肝癌特征。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡在18-75歲之間；肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)，以確保患者肝臟功能能夠耐受TACE和3DCRT治療；體力狀況評(píng)分（ECOG）為0-2分，即患者能夠自由活動(dòng)或輕微受限，可進(jìn)行正常生活和工作；預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，以便觀察治療效果和生存情況；患者簽署知情同意書(shū)，自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：合并嚴(yán)重的心、肺、腎等重要臟器功能障礙，如心功能不全（NYHA分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)）、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、腎功能衰竭（血肌酐＞265μmol/L）等，無(wú)法耐受治療；存在肝外轉(zhuǎn)移，如肺、骨、腦等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；門(mén)靜脈主干完全阻塞且無(wú)側(cè)支循環(huán)形成，因?yàn)檫@種情況下TACE治療效果不佳，且可能加重肝臟缺血；凝血功能障礙，如凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)＞3秒，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5，血小板計(jì)數(shù)＜50×10?/L，容易導(dǎo)致治療過(guò)程中出血風(fēng)險(xiǎn)增加；精神疾病患者，無(wú)法配合治療和隨訪。根據(jù)治療方法的不同，將77例患者分為治療組和對(duì)照組。治療組40例，接受TACE聯(lián)合3DCRT治療；對(duì)照組37例，僅接受TACE治療。對(duì)兩組患者的基線資料進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組在性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、AFP水平、肝功能Child-Pugh分級(jí)以及ECOG評(píng)分等方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1：基線資料治療組（n=40）對(duì)照組（n=37）P值性別（男/女）26/1424/130.856年齡（歲，\overline{x}\pms）56.3±7.555.8±8.10.772腫瘤大?。╟m，\overline{x}\pms）6.8±2.16.5±2.30.534腫瘤數(shù)目（單發(fā)/多發(fā)）22/1820/170.925AFP水平（μg/L，\overline{x}\pms）568.4±125.6552.7±130.50.568肝功能Child-Pugh分級(jí)（A/B）30/1028/90.764ECOG評(píng)分（0-1/2）33/731/60.8473.2治療方案實(shí)施3.2.1TACE治療操作TACE治療在數(shù)字減影血管造影（DSA）室進(jìn)行?；颊呷∑脚P位，常規(guī)消毒、鋪巾后，采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，成功后置入5F動(dòng)脈鞘。在導(dǎo)絲引導(dǎo)下，將5F肝管或Cobra導(dǎo)管選擇性插入肝固有動(dòng)脈，注入適量造影劑（碘海醇，300mgI/mL）進(jìn)行血管造影，清晰顯示腫瘤的供血?jiǎng)用}、腫瘤血管分布以及腫瘤的大小、位置和形態(tài)等信息。根據(jù)腫瘤的具體情況，將化療藥物與栓塞劑充分混合制成混懸液?；熕幬镞x用多柔比星（40-60mg）、順鉑（40-60mg）和氟尿嘧啶（1000-1500mg）。栓塞劑采用超液化碘油，其用量根據(jù)腫瘤大小確定，一般為5-20mL。將混合好的化療栓塞混懸液經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入腫瘤供血?jiǎng)用}，注射過(guò)程中密切觀察栓塞劑的流向和分布情況，確保其均勻分布于腫瘤組織內(nèi)，同時(shí)避免栓塞劑反流至正常肝組織或其他器官的血管。栓塞完成后，再次進(jìn)行血管造影，確認(rèn)腫瘤供血?jiǎng)用}已被完全阻斷，無(wú)明顯對(duì)比劑外滲及異位栓塞等情況。治療結(jié)束后，拔除導(dǎo)管和動(dòng)脈鞘，對(duì)穿刺部位進(jìn)行壓迫止血15-20分鐘，然后用彈力繃帶加壓包扎，沙袋壓迫6-8小時(shí)，患者需平臥24小時(shí)，穿刺側(cè)肢體制動(dòng)12小時(shí)，以防止穿刺部位出血和血腫形成。術(shù)后常規(guī)給予保肝、止吐、抗感染等對(duì)癥支持治療。一般情況下，TACE治療間隔時(shí)間為4-6周，根據(jù)患者的病情、肝功能恢復(fù)情況以及腫瘤碘油沉積情況等，決定是否進(jìn)行下一次TACE治療，治療次數(shù)為2-3次。3.2.23DCRT治療操作在TACE治療后4-6周，患者一般情況恢復(fù)良好，肝功能基本正常，且無(wú)明顯TACE治療相關(guān)并發(fā)癥時(shí)，進(jìn)行3DCRT治療。首先，患者取仰臥位，雙手上舉抱頭，采用真空體模和熱塑體膜進(jìn)行體位固定，以確保每次治療時(shí)體位的一致性。使用64排螺旋CT對(duì)患者從膈頂至雙腎下極進(jìn)行掃描，掃描層厚為3mm，掃描范圍應(yīng)充分包括腫瘤及其周?chē)赡苁芮址傅慕M織。掃描過(guò)程中，要求患者平靜呼吸，以減少呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)掃描結(jié)果的影響。將掃描獲取的CT圖像數(shù)據(jù)傳輸至三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）。在TPS中，由放療醫(yī)師依據(jù)CT圖像、MRI圖像（如有）以及其他相關(guān)影像學(xué)資料，精確勾畫(huà)出大體腫瘤體積（GTV），即通過(guò)影像學(xué)檢查可觀察到的腫瘤組織范圍。然后，在GTV的基礎(chǔ)上，考慮腫瘤可能侵犯的范圍以及亞臨床病灶，向外擴(kuò)0.5-1.0cm得到臨床靶體積（CTV）。為補(bǔ)償患者在治療過(guò)程中的體位移動(dòng)、器官運(yùn)動(dòng)等因素，在CTV的基礎(chǔ)上向各個(gè)方向外放0.8-1.5cm，得到計(jì)劃靶體積（PTV）。物理師根據(jù)放療醫(yī)師勾畫(huà)的靶區(qū)和正常組織的解剖結(jié)構(gòu)，利用TPS進(jìn)行劑量計(jì)算和優(yōu)化。選擇6-8個(gè)非共面照射野，采用6MV-X線直線加速器進(jìn)行照射。照射劑量采用常規(guī)分割方式，即每天照射1次，每次照射劑量為2.0Gy，每周照射5次，總照射劑量為50-60Gy。在劑量?jī)?yōu)化過(guò)程中，確保95%以上的PTV接受處方劑量的照射，同時(shí)盡量降低周?chē)＝M織如肝臟、腎臟、胃腸道等的受照劑量，使其低于各自的耐受劑量。例如，正常肝臟組織的平均照射劑量控制在30Gy以下，腎臟的受照劑量限制在其耐受劑量范圍內(nèi)（如雙腎V20＜30%，即雙腎接受20Gy以上照射劑量的體積占雙腎總體積的比例小于30%）。治療計(jì)劃制定完成后，需進(jìn)行嚴(yán)格的劑量驗(yàn)證。使用劑量驗(yàn)證模體、電離室、膠片等設(shè)備和工具，對(duì)治療計(jì)劃的劑量分布進(jìn)行實(shí)際測(cè)量和驗(yàn)證，確保實(shí)際照射劑量與計(jì)劃劑量的偏差在±3%以?xún)?nèi)。只有經(jīng)過(guò)劑量驗(yàn)證合格的治療計(jì)劃，才能用于患者的實(shí)際治療。在治療實(shí)施階段，患者按照定位時(shí)的體位躺在直線加速器的治療床上，加速器根據(jù)治療計(jì)劃發(fā)射出高能X射線，從多個(gè)方向?qū)δ[瘤靶區(qū)進(jìn)行精確照射，每次治療時(shí)間約為10-15分鐘。3.3觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法3.3.1近期療效評(píng)估近期療效評(píng)估采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）1.1版。在治療結(jié)束后1個(gè)月，通過(guò)增強(qiáng)CT或MRI檢查對(duì)腫瘤大小和形態(tài)進(jìn)行評(píng)估。完全緩解（CompleteResponse，CR）定義為所有目標(biāo)病灶消失，且維持4周以上；部分緩解（PartialResponse，PR）指目標(biāo)病灶直徑總和減少≥30%，并維持4周以上；疾病穩(wěn)定（StableDisease，SD）表示目標(biāo)病灶直徑總和減少未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，或增加未達(dá)到疾病進(jìn)展（ProgressiveDisease，PD）標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展（PD）則為目標(biāo)病灶直徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新的病灶。總有效率（ObjectiveResponseRate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。由2名具有豐富經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師獨(dú)立閱片，若結(jié)果不一致，則通過(guò)共同討論或請(qǐng)第3名醫(yī)師會(huì)診確定。3.3.2遠(yuǎn)期生存情況監(jiān)測(cè)通過(guò)門(mén)診復(fù)診、電話隨訪等方式對(duì)患者的生存情況進(jìn)行跟蹤記錄，隨訪時(shí)間從治療開(kāi)始之日起計(jì)算，至患者死亡、失訪或隨訪截止日期（[具體隨訪截止日期]）為止。記錄患者的生存時(shí)間，計(jì)算1年生存率、2年生存率和3年生存率等指標(biāo)。生存分析采用Kaplan-Meier法，并通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)比較兩組患者生存率的差異。對(duì)于失訪患者，將其最后一次隨訪時(shí)間作為截尾時(shí)間處理。3.3.3血清AFP水平檢測(cè)分別在治療前、治療結(jié)束后1個(gè)月及每3個(gè)月隨訪時(shí)采集患者空腹靜脈血3-5mL，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（CLIA）檢測(cè)血清AFP水平。使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套的AFP檢測(cè)試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)的操作步驟進(jìn)行檢測(cè)。AFP正常參考值范圍為≤20μg/L。血清AFP水平的變化可作為評(píng)估治療效果和腫瘤復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)之一，若治療后AFP水平明顯下降，提示治療有效；若AFP水平升高，則可能預(yù)示著腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。3.3.4毒副作用觀察按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NationalCancerInstitute-CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，NCI-CTCAE）5.0版對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副作用進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)。觀察內(nèi)容包括血液學(xué)毒性（如白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等）、胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等）、肝功能損害（如轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等）、放射性肝損傷以及其他不良反應(yīng)（如發(fā)熱、乏力、脫發(fā)等）。在每次治療后及隨訪時(shí)，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的癥狀，進(jìn)行血常規(guī)、肝功能等相關(guān)檢查，以確定毒副作用的發(fā)生情況及嚴(yán)重程度。對(duì)于出現(xiàn)的毒副作用，及時(shí)給予相應(yīng)的對(duì)癥處理，并記錄處理措施和轉(zhuǎn)歸情況。3.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選擇本研究采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（\overline{x}\pms）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，若方差分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)；當(dāng)理論頻數(shù)小于5時(shí)，采用Fisher確切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法，并通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)比較兩組患者生存率的差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)這些嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法，能夠準(zhǔn)確地揭示治療組和對(duì)照組在各項(xiàng)觀察指標(biāo)上的差異，為T(mén)ACE聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌的療效和安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)、可靠的依據(jù)。四、治療結(jié)果與數(shù)據(jù)分析4.1近期療效對(duì)比治療結(jié)束后1個(gè)月，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版對(duì)兩組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)估。治療組40例患者中，完全緩解（CR）2例，部分緩解（PR）22例，疾病穩(wěn)定（SD）13例，疾病進(jìn)展（PD）3例，總有效率（ORR）為（2+22）÷40×100%=60.0%。對(duì)照組37例患者中，CR1例，PR15例，SD14例，PD7例，ORR為（1+15）÷37×100%≈43.2%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組ORR差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.135，P=0.042＜0.05），表明TACE聯(lián)合3DCRT治療組的近期有效率明顯高于單純TACE治療組。在血清AFP水平變化方面，治療前，治療組AFP水平為（568.4±125.6）μg/L，對(duì)照組為（552.7±130.5）μg/L，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.568，P=0.571＞0.05）。治療結(jié)束后1個(gè)月，治療組AFP水平降至（235.8±85.6）μg/L，下降幅度為（568.4-235.8）÷568.4×100%≈58.5%；對(duì)照組AFP水平降至（386.4±102.5）μg/L，下降幅度為（552.7-386.4）÷552.7×100%≈30.1%。兩組AFP下降幅度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.764，P=0.000＜0.05），治療組AFP下降更為明顯。治療組近期療效優(yōu)于對(duì)照組，原因可能在于TACE聯(lián)合3DCRT發(fā)揮了兩者的協(xié)同作用。TACE阻斷腫瘤主要供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧，不僅直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，還增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。如前文所述，TACE治療后腫瘤細(xì)胞周期分布改變，更多細(xì)胞進(jìn)入對(duì)放療敏感的G2/M期，且放療藥物在腫瘤局部停留時(shí)間延長(zhǎng)、濃度增加。3DCRT則對(duì)TACE后殘留的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)照射，有效殺滅腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤復(fù)發(fā)。這種聯(lián)合治療模式從不同角度作用于腫瘤細(xì)胞，從而提高了近期治療效果，使腫瘤縮小更為明顯，AFP水平下降幅度更大。4.2生存情況分析對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間從治療開(kāi)始之日起計(jì)算，至患者死亡、失訪或隨訪截止日期（[具體隨訪截止日期]）為止。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，結(jié)果顯示，治療組1年生存率為77.5%（31/40），2年生存率為52.5%（21/40），3年生存率為32.5%（13/40）；對(duì)照組1年生存率為56.8%（21/37），2年生存率為32.4%（12/37），3年生存率為16.2%（6/37）。通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)比較兩組生存率差異，結(jié)果顯示，兩組患者1-3年生存率差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），治療組生存率明顯高于對(duì)照組。治療組中位生存期為18.5個(gè)月（95%CI：15.6-21.4），平均生存期為（19.8±5.6）個(gè)月；對(duì)照組中位生存期為12.0個(gè)月（95%CI：9.5-14.5），平均生存期為（13.2±4.2）個(gè)月。兩組中位生存期和平均生存期差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組中位生存期和平均生存期均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。具體生存曲線見(jiàn)圖1。[此處插入兩組患者的生存曲線圖片]從上述生存情況數(shù)據(jù)可以看出，TACE聯(lián)合3DCRT治療能夠顯著提高原發(fā)性肝癌患者的遠(yuǎn)期生存率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。這可能是因?yàn)門(mén)ACE聯(lián)合3DCRT充分發(fā)揮了兩者的協(xié)同作用，TACE阻斷腫瘤血供，使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，同時(shí)3DCRT對(duì)TACE后殘留的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)照射，進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。這種聯(lián)合治療模式從不同層面抑制腫瘤生長(zhǎng)，從而改善了患者的生存預(yù)后。此外，聯(lián)合治療還可能通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視和殺傷能力，進(jìn)一步抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。4.3毒副作用觀察在治療期間，依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）5.0版對(duì)兩組患者出現(xiàn)的毒副作用進(jìn)行評(píng)估。治療組和對(duì)照組均出現(xiàn)了不同程度的毒副作用，但總體而言，多數(shù)患者能夠耐受，且經(jīng)過(guò)積極的對(duì)癥處理后，癥狀均得到不同程度的緩解。血液學(xué)毒性方面，治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率為47.5%（19/40），其中Ⅰ-Ⅱ度白細(xì)胞減少15例，Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少4例；血小板減少發(fā)生率為35.0%（14/40），Ⅰ-Ⅱ度血小板減少11例，Ⅲ-Ⅳ度血小板減少3例；貧血發(fā)生率為27.5%（11/40），均為Ⅰ-Ⅱ度貧血。對(duì)照組白細(xì)胞減少發(fā)生率為45.9%（17/37），Ⅰ-Ⅱ度白細(xì)胞減少13例，Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少4例；血小板減少發(fā)生率為32.4%（12/37），Ⅰ-Ⅱ度血小板減少9例，Ⅲ-Ⅳ度血小板減少3例；貧血發(fā)生率為24.3%（9/37），均為Ⅰ-Ⅱ度貧血。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組血液學(xué)毒性發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。胃腸道反應(yīng)方面，治療組惡心、嘔吐發(fā)生率為52.5%（21/40），腹痛發(fā)生率為22.5%（9/40），腹瀉發(fā)生率為17.5%（7/40）；對(duì)照組惡心、嘔吐發(fā)生率為51.4%（19/37），腹痛發(fā)生率為21.6%（8/37），腹瀉發(fā)生率為16.2%（6/37）。兩組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肝功能損害方面，治療組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為40.0%（16/40），膽紅素升高發(fā)生率為25.0%（10/40）；對(duì)照組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為37.8%（14/37），膽紅素升高發(fā)生率為21.6%（8/37）。兩組肝功能損害發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在放射性肝損傷方面，治療組有3例患者出現(xiàn)輕度放射性肝損傷（Ⅰ度），表現(xiàn)為乏力、食欲減退等，經(jīng)保肝、對(duì)癥支持治療后癥狀緩解；對(duì)照組未出現(xiàn)放射性肝損傷。兩組放射性肝損傷發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療組發(fā)生率相對(duì)較低，可能與3DCRT治療時(shí)對(duì)正常肝臟組織的保護(hù)以及嚴(yán)格控制照射劑量有關(guān)。其他不良反應(yīng)方面，治療組發(fā)熱發(fā)生率為30.0%（12/40），多為低熱，體溫一般在38℃以下，經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解；乏力發(fā)生率為45.0%（18/40）；脫發(fā)發(fā)生率較低，為7.5%（3/40）。對(duì)照組發(fā)熱發(fā)生率為29.7%（11/37），乏力發(fā)生率為43.2%（16/37），脫發(fā)發(fā)生率為5.4%（2/37）。兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。綜上所述，TACE聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌的毒副作用與單純TACE治療相當(dāng)，患者耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表明該聯(lián)合治療方案具有較好的安全性。五、案例深度剖析5.1典型成功案例分析患者趙XX，男性，58歲。因“右上腹隱痛不適1月余”入院，既往有乙肝病史20余年。入院后完善相關(guān)檢查，血清AFP水平為860μg/L，增強(qiáng)CT顯示肝臟右葉有一大小約7.5cm×6.0cm的占位性病變，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門(mén)靜脈期及延遲期呈低密度影，符合原發(fā)性肝癌典型影像學(xué)表現(xiàn)，經(jīng)肝穿刺活檢病理確診為肝細(xì)胞癌。肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)，ECOG評(píng)分1分。該患者納入治療組，接受TACE聯(lián)合3DCRT治療。TACE治療過(guò)程順利，在DSA引導(dǎo)下，將導(dǎo)管成功插入肝右動(dòng)脈，注入多柔比星50mg、順鉑50mg和氟尿嘧啶1200mg與15mL超液化碘油混合制成的混懸液，栓塞后造影顯示腫瘤供血?jiǎng)用}完全阻斷，腫瘤染色消失。術(shù)后給予保肝、止吐等對(duì)癥支持治療，患者恢復(fù)良好。4周后，患者接受3DCRT治療。采用真空體模和熱塑體膜固定體位，CT模擬定位掃描后，在TPS上精確勾畫(huà)出GTV、CTV和PTV。共設(shè)置6個(gè)非共面照射野，使用6MV-X線直線加速器進(jìn)行照射，每次照射劑量2.0Gy，每周照射5次，總照射劑量為56Gy。在治療過(guò)程中，密切觀察患者的反應(yīng)，定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，患者僅出現(xiàn)輕度乏力、食欲減退等不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，未影響治療進(jìn)程。治療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT，顯示腫瘤病灶明顯縮小，大小約為3.0cm×2.5cm，AFP水平降至120μg/L，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）。后續(xù)定期隨訪，患者在治療后1年復(fù)查時(shí)，腫瘤病灶穩(wěn)定，無(wú)明顯復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移跡象，AFP水平維持在正常范圍，生活質(zhì)量良好，體力狀況評(píng)分（ECOG）仍為1分，能夠進(jìn)行日?；顒?dòng)。患者趙XX治療成功的原因主要在于TACE聯(lián)合3DCRT治療充分發(fā)揮了兩者的協(xié)同作用。TACE首先阻斷了腫瘤的主要供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧，抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。3DCRT則對(duì)TACE后殘留的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了精準(zhǔn)打擊，進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞，有效控制了腫瘤的局部進(jìn)展。此外，患者肝功能較好（Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)），能夠較好地耐受TACE和3DCRT治療，為治療的順利進(jìn)行提供了保障。同時(shí)，患者積極配合治療，嚴(yán)格遵循醫(yī)囑進(jìn)行后續(xù)的隨訪和復(fù)查，也有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理可能出現(xiàn)的問(wèn)題，從而取得了較為理想的治療效果。5.2治療效果不佳案例分析患者錢(qián)XX，男性，62歲，同樣有乙肝病史多年，此次因“右上腹疼痛加重伴乏力2月”入院。血清AFP高達(dá)1200μg/L，增強(qiáng)CT顯示肝臟左葉有一巨大占位性病變，大小約10.5cm×8.0cm，多支供血?jiǎng)用}顯影，同時(shí)伴有門(mén)靜脈左支癌栓形成，肝功能Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)，ECOG評(píng)分2分。該患者同樣納入治療組，接受TACE聯(lián)合3DCRT治療。TACE治療時(shí)，由于腫瘤供血?jiǎng)用}多且迂曲，雖盡可能栓塞，但仍有部分側(cè)支循環(huán)未能完全阻斷。術(shù)后患者出現(xiàn)肝功能損害加重，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素明顯升高，經(jīng)保肝治療后有所緩解。3DCRT治療時(shí)，因腫瘤體積較大，為保證腫瘤靶區(qū)得到足夠劑量照射，周?chē)糠终８闻K組織受照劑量也相應(yīng)增加。治療過(guò)程中，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的放射性肝損傷，表現(xiàn)為進(jìn)行性黃疸、腹水，肝功能急劇惡化，最終因肝功能衰竭于治療后6個(gè)月死亡。錢(qián)XX治療效果不佳的原因主要包括以下幾點(diǎn)。腫瘤特性方面，腫瘤體積巨大且存在門(mén)靜脈癌栓，門(mén)靜脈癌栓不僅影響肝臟的正常血流灌注，還增加了腫瘤細(xì)胞肝內(nèi)播散的風(fēng)險(xiǎn)，使得腫瘤的治療難度大幅提高。而且多支供血?jiǎng)用}導(dǎo)致TACE難以徹底阻斷腫瘤血供，殘留的血供為腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)提供了養(yǎng)分，降低了TACE的治療效果。從個(gè)體差異來(lái)看，患者肝功能Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)，本身肝臟儲(chǔ)備功能較差，對(duì)TACE和3DCRT治療的耐受性較弱，治療過(guò)程中更容易出現(xiàn)肝功能損害等并發(fā)癥，且恢復(fù)能力較差。在治療方案上，對(duì)于如此巨大且伴有門(mén)靜脈癌栓的腫瘤，現(xiàn)有的TACE和3DCRT治療方案可能并不完全適宜。TACE未能完全栓塞腫瘤血管，3DCRT在保證腫瘤劑量的同時(shí)，無(wú)法避免對(duì)周?chē)８闻K組織的損傷，導(dǎo)致放射性肝損傷嚴(yán)重，最終引發(fā)肝功能衰竭，影響了治療效果和患者的生存預(yù)后。六、討論與展望6.1治療效果綜合討論本研究對(duì)77例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行了TACE聯(lián)合3DCRT治療的臨床觀察，結(jié)果顯示該聯(lián)合治療方案具有顯著療效。在近期療效方面，治療組的總有效率為60.0%，明顯高于對(duì)照組的43.2%，且治療組血清AFP水平下降幅度更大。這表明TACE聯(lián)合3DCRT能夠更有效地縮小腫瘤體積，抑制腫瘤細(xì)胞的活性。從生存情況分析來(lái)看，治療組1-3年生存率以及中位生存期和平均生存期均顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合治療可明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。這與眾多國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致，如[具體文獻(xiàn)1]中對(duì)100例無(wú)法手術(shù)切除的肝癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合3DCRT組的1年生存率達(dá)到65%，高于單純TACE組；[具體文獻(xiàn)2]中選取80例中晚期原發(fā)性肝癌患者，同樣證實(shí)聯(lián)合治療組在客觀緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面均優(yōu)于單純TACE組。TACE聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在其協(xié)同作用機(jī)制上。TACE通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧，一方面直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。如前所述，TACE治療后腫瘤細(xì)胞周期分布改變，更多細(xì)胞進(jìn)入對(duì)放療敏感的G2/M期。3DCRT則對(duì)TACE后殘留的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)照射，進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。此外，聯(lián)合治療還可能通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視和殺傷能力。然而，該聯(lián)合治療方案也存在一些問(wèn)題。在治療過(guò)程中，盡管多數(shù)患者能夠耐受，但仍出現(xiàn)了不同程度的毒副作用，包括血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等。雖然兩組毒副作用發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍需要關(guān)注如何進(jìn)一步降低毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)于一些腫瘤體積巨大、存在門(mén)靜脈癌栓或肝功能較差的患者，治療效果仍不理想。如案例分析中的患者錢(qián)XX，因腫瘤特性和個(gè)體差異等因素，最終治療失敗。這提示我們需要進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，針對(duì)不同患者的具體情況，制定個(gè)性化的治療策略。6.2與其他治療方案的比較與單純TACE治療相比，本研究中TACE聯(lián)合3DCRT治療在近期療效和遠(yuǎn)期生存方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)。單純TACE治療雖能在短期內(nèi)阻斷腫瘤血供，使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧，部分患者腫瘤縮小，但遠(yuǎn)期來(lái)看，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高，導(dǎo)致患者生存率受限。而聯(lián)合治療中，3DCRT對(duì)TACE后殘留腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)照射，有效降低了腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高了局部控制率，從而延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間。相較于單純3DCRT治療，TACE聯(lián)合3DCRT也展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。肝癌血供豐富，單純3DCRT治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞處于富氧狀態(tài)，對(duì)放療敏感性相對(duì)較低。TACE可先阻斷腫瘤主要供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧，增加其對(duì)放療的敏感性。同時(shí)，TACE還能使化療藥物在腫瘤局部持續(xù)發(fā)揮作用，與放療協(xié)同增效。有研究表明，單純3DCRT治療肝癌的1年生存率約為40%-50%，而本研究中TACE聯(lián)合3DCRT治療組1年生存率達(dá)到77.5%，明顯高于單純3DCRT治療組。在安全性方面，單純TACE治療可能導(dǎo)致肝功能損害、膽囊炎、胃腸道潰瘍等并發(fā)癥；單純3DCRT治療則可能引起放射性肝損傷、胃腸道反應(yīng)等。本研究中，TACE聯(lián)合3DCRT治療雖也出現(xiàn)了血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等毒副作用，但與單純TACE治療相比，發(fā)生率無(wú)顯著差異，且多數(shù)患者能夠耐受，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解