2025年7月XXX局晚期鼻咽癌治療策略中國華南是鼻咽癌的高發(fā)區(qū)中國發(fā)病率高（病例占世界47%）華南地區(qū)發(fā)病率是世界的20倍青壯年發(fā)病多、3/4為中晚期社會家庭負(fù)擔(dān)沉重2018年發(fā)病人數(shù)為60558人GlobalCancerStatistics.IARC/WHO.2018BrayF…JemalA.CACancerJClin.2018李雪健表演藝術(shù)家尹志強香港足球明星，53歲去世金宇彬韓國影星，28歲確診成奎安香港明星，54歲去世張達(dá)明香港喜劇演員李宗偉馬來西亞羽毛球國手2鼻咽癌治療的發(fā)展歷程

精準(zhǔn)放射治療結(jié)合影像技術(shù)立體定向放射治療三維適形與IMRT1970s1990s2000s不同分割放射治療分段放療(超)分割放療放化療結(jié)合誘導(dǎo)化療輔助化療同步放化療靶向治療EGFR(西妥昔單抗/尼妥珠單抗)VEGF2010s☆免疫治療PD-1CTLA-4CART2020s鼻咽癌的治療依靠以放療為主的綜合治療，近年來免疫治療成為鼻咽癌治療探索的熱門方向ChenYP,etal.Lancet.20193鼻咽癌的放化綜合治療研究進(jìn)展鼻咽癌的免疫治療研究進(jìn)展0102目錄CONTENTS鼻咽癌的放化綜合治療研究進(jìn)展鼻咽癌的免疫治療研究進(jìn)展0102目錄CONTENTS放射治療是一種局部治療是早期鼻咽癌的主要治療手段晚期患者療效差亟待提高治療強度提升療效中晚期鼻咽癌患者生存差，需全身治療65年生存率早期中晚期（75%患者為中晚期）同期化療（放療中）輔助化療（放療后）放射治療：33次誘導(dǎo)化療（放療前）++局部晚期鼻咽癌放化療綜合治療模式：一個中心，兩個基本點消除早期微小轉(zhuǎn)移灶毒性較小，患者易耐受減小腫瘤體積，利于后續(xù)放療目前的證據(jù)普遍支持同期放化療是標(biāo)準(zhǔn)療法之一鞏固治療，殺滅微小殘留病灶71998美國NCCN指南推薦局部晚期鼻咽癌采用“同期放化療+輔助化療（大劑量順鉑+5-FU）”NCCN1998Al-SarrafM.JClinOncol.19983年總生存率:78%vs.

47%P=0.005同期放化療+輔助化療單純放療INT0099試驗8同期放化療后,患者體質(zhì)差,難以耐受輔助化療作者時間來源輔助化療的依從性Al-SarrafM1998北美55%Wee

J2005新加坡46%Chen

Y2008中國內(nèi)地61%Lee

AW2010中國香港76%平均59%Al-SarrafM,

et

al.

JClinOncol,1998;Wee

J,

et

al.

JClinOncol,

2005;Chen

Y,

et

al.

IJROBP,

2008Lee

AW,

et

al.

JNatlCancerInst,

2010;Duetal.JTranslMed(2015)13:364輔助化療依從性差,41%無法完成放療后體重下降平均數(shù)(kg)同期放化療后，嚴(yán)重黏膜炎、體重下降輔助化療依從性差,40%無法完成9放化療后，接受3周大劑量輔助化療，生存沒有獲益對照組PF輔助化療P=0.35P=0.75GP輔助化療對照組

3期RCT:Chenetal.LancetOncol,20123期RCT:Chanetal.JCO,2018順鉑+5FU(PF方案)吉西他濱+順鉑(GP方案)10存在的問題：如何提高療效？化療放療改變化療時機放療前化療改變化療模式節(jié)拍化療11放療前化療的三大優(yōu)勢建立放療前“TPF三藥方案”患者尚未開始治療，體質(zhì)較好，順應(yīng)性更好早期消除微轉(zhuǎn)移灶減小腫瘤負(fù)荷、增強放療敏感性、保護(hù)正常組織Guo

L,…,Huang

PY

(通訊作者).ChinJCancer.2010探索時機（放療之前）及藥物（多西他賽-順鉑-5FU）+

多西他賽放療同時化療放療后化療放療前化療++順鉑

+5-氟尿嘧啶=TPF三藥方案相較西方普遍采用的劑量，每種藥物減量20%對于亞裔人群，TPF方案最佳劑量:60mg/m2d1,60mg/m2d1,600mg/m2d1-512III期RCT發(fā)現(xiàn)：“TPF三藥方案”誘導(dǎo)化療

可顯著提高生存率3年總生存率提高6%5年總生存率提高8%SunY,…,MaJ.

LancetOncol.2016LiWF,…,MaJ,SunY.Int

J

Cancer.201913誘導(dǎo)化療+同期化療：86%同期化療：78%P=0.039誘導(dǎo)化療+同期化療：92%同期化療：86%P=0.029Hui2009Fountzilas2012Frikha2018Tan2015Cao2017Sun2016分期2332/333病人數(shù)6514483172476480臨床分期III–IVBIIB–IVBT2b-4N1-3T3-4/N2-3III–IVBIII–IVB誘導(dǎo)化療類型雙藥三藥三藥三藥雙藥三藥誘導(dǎo)化療方案TPCisplatin,Epirubicin,PaclitaxelTPFGem,Carbo,PaclitaxelPFTPF誘導(dǎo)化療ORR(%)76.57287.5--89誘導(dǎo)化療CR(%)17.687.5--11FFS(%)88.2vs59.564.5vs63.573.9vs57.274.9vs67.482vs7477.4vs66.4OS(%)94.1vs67.766.6vs71.886.3vs68.994.3vs92.388.2vs88.585.5vs77.7局部晚期鼻咽癌誘導(dǎo)化療RCT總結(jié)14如何進(jìn)一步降低誘導(dǎo)化療毒副反應(yīng)？TPF三藥方案中45%的病人發(fā)生3-4級毒副反應(yīng)TPF三藥方案化療N（%）誘導(dǎo)化療總例數(shù)2393-4級毒副反應(yīng)總例數(shù)108(45%)

粒細(xì)胞減少84(35%)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱4(2%)白細(xì)胞減少65(27%)

貧血1(0.4%)腹瀉19(8%)口腔炎(黏膜炎)15(6%)惡心10(4%)嘔吐8(3%)肝臟毒性6(3%)核苷酸脫氧核苷酸RNA蛋白質(zhì)酶微管嘧啶嘌呤DNAP,順鉑F,氟尿嘧啶T,多西他賽G,吉西他濱合適的藥物：吉西他濱

干預(yù)DNA合成+清除Treg細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境15同期：76.5%

誘導(dǎo)+同期：85.3%

III期RCT研究發(fā)現(xiàn)：“GP兩藥方案”誘導(dǎo)化療

可顯著提高生存率ZhangY,…MaJ,NEnglJMed,2019無瘤生存率提高

8.8%誘導(dǎo)化療期間毒性較TPF方案更小16GP誘導(dǎo)化療成為首選治療方案17誘導(dǎo)化療+同期放化療（1類推薦）同期放化療+輔助化療（2A類推薦）同期放化療（3推薦）誘導(dǎo)化療方案GP（1類推薦）TPF（EBV相關(guān)鼻咽癌中為1類推薦）潛伏的微小殘留病灶~20%患者誘導(dǎo)化療+同期放化療后3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移微小殘留病灶隨訪時間(月)GP誘導(dǎo)化療對照組~20%疾病復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移無瘤生存率(%)張媛,…,馬駿*.

NEJM.2019存在問題：放化療結(jié)束仍有20%出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移18節(jié)拍化療模式：低劑量、長時間給藥，低血藥濃度持續(xù)抗腫瘤的同時降低毒副作用19BocciG.NatRevClinOncol.

2016ChenY.CancerLett.2017節(jié)拍化療與傳統(tǒng)大劑量化療用藥方式比較傳統(tǒng)化療節(jié)拍化療節(jié)拍化療優(yōu)勢給藥方式高劑量、周期性低劑量、長時間毒性低、依從性高常用藥物靜脈注射：氟尿嘧啶、順鉑口服：卡培他濱、替加氟用藥方便作用機制主要為直接殺傷腫瘤細(xì)胞抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、殺傷腫瘤干細(xì)胞等降低耐藥輔助化療的最佳方案？潛伏的全身微小病灶~20%患者標(biāo)準(zhǔn)治療后3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移微小轉(zhuǎn)移灶隨訪時間(月)GP誘導(dǎo)化療對照組~20%疾病進(jìn)展無瘤生存率(%)ZhangY,…MaJ,NEnglJMed,201920無瘤生存率提高9.6%（85.3%vs75.7%）總生存率提高4.7%（93.3%vs88.6%）節(jié)拍化療顯著提高患者生存標(biāo)準(zhǔn)治療組節(jié)拍輔助治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組節(jié)拍輔助治療組ChenYP…MaJ.Lancet,202121嚴(yán)重毒副作用發(fā)生率（與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比）完成1年維持治療患者比例：74%3-4度毒副作用發(fā)生率（與傳統(tǒng)輔助化療相比）節(jié)拍化療毒性可控，優(yōu)于傳統(tǒng)化療節(jié)拍維持治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組22節(jié)拍化療ChenL,

etal.LancetOncol,2012ChanAT,etal.JClinOncol,2018改寫NCCN指南23ClinicalTrial:NCT0214338824卡培他濱輔助用于治療局部晚期鼻咽癌一項多中心、隨機對照、III期臨床研究2021ASCOAbstractID:6005病理確認(rèn)的NPC（WHOII/III）III-IVb期（7thAJCC/UICC）至少符合以下一條：T3-4N2或T1-4N3治療前血漿EBVDNA＞20000拷貝/ml大體腫瘤體積（GTVnx）＞30cm318FDGPET-CT在原發(fā)腫瘤內(nèi)的最大標(biāo)準(zhǔn)吸收值（SUVmax）＞10.0多個頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且任一＞4cm試驗組CCRTCCT：DDP100mg/m2，2-3周期AC卡培他濱（希羅達(dá)），1000mg/m2/BID，每周期21天用14天，使用8周期對照組CCRTCCT：DDP100mg/m2，2-3周期R1:1CCRT：同步放化療AC：輔助化療CCT：同步化療主要終點：FFS次要終點：OS,DMFS,LRRFS,毒性研究結(jié)果252021ASCOAbstractID:6005研究結(jié)果262021ASCOAbstractID:6005123123建立了鼻咽癌根治性放化療后使用卡培他濱輔助治療的新模式，可顯著改善高?；颊呱姘踩院?，毒副作用小；使用方便、價格便宜，有利于向基層推廣未來局部晚期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式：誘導(dǎo)化療+同期放化療+卡培他濱輔助治療研究意義502

例III-IVb期（AJCC7th）鼻咽癌EBVDNA＜4000（拷貝/ml）隨機1:1試驗組CCRT：DDP100mg/m2，RT期間D1/222周期PTVnx：66-70Gy/30-33f，PTVnd：64-70Gy/30-33fPTV1：60-62Gy/30-33f，PTV2：54-56Gy/30-33f對照組CCRT：DDP100mg/m2，RT期間D1/22/433周期PTVnx：66-70Gy/30-33f，PTVnd：64-70Gy/30-33fPTV1：60-62Gy/30-33f，PTV2：54-56Gy/30-33fClinicalTrial:NCT0287151828基于血漿EBV結(jié)果對局部晚期鼻咽癌同步放化療進(jìn)行降階梯治療：一項II期隨機、非劣效臨床研究回顧性分析結(jié)果顯示，順鉑累積劑量200mg/m2就可以使患者獲得生存獲益，尤其是對于血漿EBV＜4000拷貝/mL的患者存在問題：如何在保證療效的同時降低低?；颊叩闹委煻靖弊饔茫垦芯拷Y(jié)果29LiXY…MaiHQ.JClinOncol,2022研究結(jié)果（血液學(xué)及肝腎毒性）30LiXY…MaiHQ.JClinOncol,2022研究結(jié)果（胃腸道及其他器官毒性）31LiXY…MaiHQ.JClinOncol,2022鼻咽癌的放化綜合治療研究進(jìn)展鼻咽癌的免疫治療研究進(jìn)展0102目錄CONTENTS33鼻咽癌：淋巴上皮瘤樣癌，高表達(dá)PD-L1腫瘤組織具有豐富淋巴細(xì)胞浸潤92%腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1WangYQ…MaJ.IntJCancer.2018WangYQ…MaJ.JImmunoTherCancer.2019淋巴細(xì)胞鼻咽癌細(xì)胞PD-L1陽性34PD-1抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌中療效確切Pembro：有效率：25.9%中位持續(xù)時間：17.1個月Nivo：有效率：20.5%中位持續(xù)時間：9.3個月HsuC,etal.JClinOncol.2017MaBBY,etal.JClinOncol.201827

cases44cases18-75歲初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌或復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者無法接受局部治療ECOG評分0-1至少一個可測量病灶預(yù)計生存時間超過3個月N=289特瑞普利單抗240mgQ3W吉西他濱1000mg/m2D1、D8順鉑80mg/m2D1最多6個周期主要研究終點：IRC評估的PFS次要研究終點：研究者評估的PFS、OS、ORR、DoR、DCR安慰劑Q3W吉西他濱1000mg/m2D1、D8順鉑80mg/m2D1最多6個周期JUPITER-02：特瑞普利單抗聯(lián)合GP一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌III期臨床研究治療方案關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)?1:1研究設(shè)計PI：徐瑞華教授中山大學(xué)腫瘤防治中心隨機對照、多中心、III期臨床試驗：抗PD-1單抗特瑞普利單抗+GP一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌NCT03581786JUPITER-02研究達(dá)到主要終點特瑞普利單抗240mgQ3W維持治療不超過2年安慰劑Q3W維持治療不超過2年MaiHQ,etal.NatMed.202135BIRC按照RECISTv1.1評估的PFS(Intent-To-TreatPopulation，ITT人群)No.atRisk特瑞普利單抗+化療14612591501750安慰劑＋化療1431268532820月特瑞普利單抗+化療安慰劑＋化療無進(jìn)展生存期PFS(患者比例%)特瑞普利單抗+化療安慰劑＋化療1年P(guān)FS率%(95%CI)49.4(36.4,61.1)27.9(18.0,38.8)特瑞普利單抗+化療（N=146）安慰劑＋化療（N=143）PFS事件數(shù)，n4979中位PFS月(95%CI)11.7(11.0,NE)8.0(7.0,9.5)分層風(fēng)險比HR(95%CI)0.52(95%CI0.36-0.74)特瑞普利單抗＋化療組疾病進(jìn)展風(fēng)險降低48%P=0.0003數(shù)據(jù)截止到2020年5月30日，期中分析發(fā)現(xiàn)兩組的PFS存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.0003），達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點，研究提前揭盲。BICR評估特瑞普利單抗聯(lián)合化療組中位PFS長達(dá)11.7個月，相比化療組延長3.7個月；相比單純化療，BICR評估的特瑞普利單抗聯(lián)合化療組1年P(guān)FS率接近翻倍（27.9%vs49.4%）。36MaiHQ,etal.NatMed.2021特瑞普利單抗聯(lián)合化療相比單純化療顯著提高無進(jìn)展生存期特瑞普利單抗聯(lián)合GP一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌安全可控WBC,whitebloodcell;RCEP,reactivecapillaryendothelialproliferation;ALT,alanineaminotransferaseincreased;AST,aspartateaminotransferase;TRAEs,治療相關(guān)不良事件MaiHQ,etal.NatMed.2021安全性可控，對比安慰劑+GP，特瑞普利單抗+GP未明顯增加不良事件發(fā)生率3級或以上免疫相關(guān)AEs發(fā)生率為7.5%37卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌III期研究（CAPTAIN-1ST研究）達(dá)到終點年齡≥18歲，≤75歲不適合局部治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌未接受過一線治療；新輔助、輔助、根治性放化療超過6個月允許篩選有可測量的靶病灶ECOG評分0或1分骨髓器官功能正常聯(lián)合用藥階段：D1:卡瑞利珠單抗200mg+順鉑80mg/m2D1、8：吉西他濱1000mg/m2Q3W，聯(lián)合化療4-6周期，因毒性不耐受可調(diào)整為3周期聯(lián)合用藥階段：D1:安慰劑+順鉑80mg/m2D1、8：吉西他濱1000mg/m2Q3W，聯(lián)合化療4-6周期，因毒性不耐受可調(diào)整為3周期主要研究終點IRC評估的PFS次要研究終點研究者評估的PFS,ORR,DCR,DoR,OS和安全性R1:1分層因素1、肝轉(zhuǎn)移（有VS無）2、接受過根治性放化療（是VS否）3、ECOG評分（0

VS1）主要入選標(biāo)準(zhǔn)

治療方案維持治療階段*：卡瑞利珠單抗，200mg，Q3W不超過2年維持治療階段：安慰劑，Q3W不超過2年*治療直到疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性反應(yīng)或撤回知情同意PI：張力教授中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院隨機對照、雙盲、多中心、III期臨床試驗NCT03707509;CTR20181864N=263ZhangL，etal.2020CSCO.YangYP,etal.LancetOncol.202138卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP對比GPIRC評估的中位PFS10.8個月

vs6.9個月

卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療相比單純化療顯著提高無進(jìn)展生存期

(HR0.51[95%CI0.37-0.69];單邊檢測p＜0.0001)試驗組對照組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降49%卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP(N=134)安慰劑聯(lián)合GP(N

=129)ORR88.1%80.6%中位DoR9.9個月

5.7個月風(fēng)險比0.48(0.34?0.68);P<0.0001中位OSNR22.6風(fēng)險比0.67(0.41-1.11);P=0.0576卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP對比GPIRC評估的中位DoR

9.9個月vs5.7個月39YangYP,etal.LancetOncol.2021卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌安全可控WBC,whitebloodcell;RCEP,reactivecapillaryendothelialproliferation;ALT,alanineaminotransferaseincreased;AST,aspartateaminotransferase;TRAEs,治療相關(guān)不良事件發(fā)生率≥20%的治療相關(guān)不良事件安全性可控，對比安慰劑+GP，卡瑞利珠單抗+GP未明顯增加不良事件發(fā)生率皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）發(fā)生率低于60%，RCCEP均為1-2級，無≥3級RCCEP發(fā)生白細(xì)胞減少嗜中性粒細(xì)胞減少貧血血小板減少惡心食欲降低RCCEP甲狀腺功能減退嘔吐乏力便秘