頭頸部腫瘤免疫聯(lián)合放療的研究和探索目 錄頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的研究基礎(chǔ)免疫聯(lián)合傳統(tǒng)治療的臨床研究進(jìn)展免疫聯(lián)合免疫治療的臨床研究進(jìn)展正在開展的研究和方向聯(lián)合治療的核心機(jī)制：提高免疫反應(yīng)性

GalluzziL,etal.CancerImmunolRes.2016

Nov;4(11):895-902免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫原性較差的腫瘤免疫治療與傳統(tǒng)治療聯(lián)合：主要利用放療、化療和靶向治療的間接免疫刺激、直接免疫刺激和增加免疫原性作用，提高免疫治療療效免疫抑制性細(xì)胞 間接免疫刺激直接免疫刺激增加免疫原性5-氟尿嘧啶環(huán)磷酰胺多西他賽吉西他濱奧沙利鉑紫杉醇貝伐珠單抗達(dá)沙替尼拉帕替尼索拉非尼舒尼替尼吉西他濱紫杉醇培美曲塞達(dá)沙替尼伊馬替尼索拉非尼5-氟尿嘧啶多柔比星吉西他濱伊達(dá)比星奧沙利鉑放射治療西妥昔單抗達(dá)拉非尼厄洛替尼吉非替尼曲美替尼注：紅色為化療藥物；藍(lán)色為靶向藥物；棕色為放射治療免疫治療與免疫治療聯(lián)合：不同免疫檢查點抑制劑，由于在作用空間和作用時間上的差異，也可以聯(lián)合進(jìn)行治療化療影響免疫系統(tǒng)的機(jī)制免疫抑制細(xì)胞的凋亡：-蒽環(huán)類-紫杉烷-環(huán)磷酰胺-順鉑-吉西他濱-5-FUDC的成熟和增強(qiáng)抗原呈遞：-長春花生物堿-順鉑-甲氨蝶呤-5-FU-蒽環(huán)類直接刺激T細(xì)胞：-蒽環(huán)類-紫杉烷-環(huán)磷酰胺-5-FU-喜樹堿衍生物抗原釋放（包括ICD）：-蒽環(huán)類-環(huán)磷酰胺-喜樹堿衍生物物免疫細(xì)胞浸潤：-紫杉醇-奧沙利鉑-吉西他濱-5-FU-阿霉素淋巴細(xì)胞減少癥：-紫杉烷-柔紅霉素-環(huán)磷酰胺-甲氨蝶呤A化療可以破壞免疫抑制性細(xì)胞的活性，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）,髓樣抑制細(xì)胞（

MDSC）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）B化療還可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和樹突狀細(xì)胞（DC）成熟來誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)C化療可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），改善不同腫瘤的T細(xì)胞應(yīng)答，進(jìn)一步增強(qiáng)由PD-1/PD-L1抗體介導(dǎo)的抗腫瘤免疫性Treg=調(diào)節(jié)性細(xì)胞、MDSC=髓樣抑制細(xì)胞；TAM=腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；DC=樹突狀細(xì)胞；ICD=免疫原性細(xì)胞死亡；5-FU=5-氟尿嘧啶；PD-1=程序性死亡受體-1；PD-L1=程序性死亡配體-1HeinhuisKM,etal.AnnOncol.2019Feb

1;30(2):219-235.放療協(xié)同免疫治療的作用機(jī)制LauberK,DunnL.AmericanSocietyofClinicalOncologyEducationalBook,

2019(39):352-363.A放療會產(chǎn)生原位癌疫苗，在存在免疫檢查點抑制的情況下，刺激誘導(dǎo)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫機(jī)制B放療引起腫瘤細(xì)胞損傷并死亡，釋放抗原和DAMPs分子，并被APCs攝取和處理，將這些抗原（交叉）呈遞給腫瘤引流淋巴結(jié)中的初始T細(xì)胞，引發(fā)免疫反應(yīng)C“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”：激活的T細(xì)胞離開淋巴結(jié)，隨后攻擊遠(yuǎn)處未受輻射部位的轉(zhuǎn)移性腫瘤，實現(xiàn)全身抗腫瘤免疫PD-1=程序性死亡受體-1；PD-L1=程序性死亡配體-1；DAMP=損傷相關(guān)模式分子；APC=抗原呈遞細(xì)胞免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放化療治療局晚期頭頸鱗癌的臨床研究匯總研究研究階段患者數(shù)患者分期治療方案主要終點研究結(jié)果可切除HNSCCNRG-HN0031（NCT02775812）I期和擴(kuò)展隊列34III-IVB期帕博利珠單抗+順鉑+IMRTDLT初始隊列有1例DLT；擴(kuò)展隊列有3例DLT，耐受性良好NCT026410932II期34III-IV期新輔助帕博利珠單抗+輔助帕博利珠單抗+RT±順鉑輔助帕博利珠單抗+CRT/RT的安全性、1年和3年DFS率*病理緩解率達(dá)47%，主要病理緩解達(dá)32%15/16完成安全導(dǎo)入期且無DLT，安全性可控不可切除HNSCCNCT025862073IB期59III-IVB期帕博利珠單抗+順鉑+RTAE、EOT

CRHP

V陽性和陰性患者EOT

CR分別達(dá)85.3%和78.3%僅8.8%患者因irAEs而停用帕博利珠單，整體安全性可控RTOG

35044（NCT02764593）I期39T4N0-N3

或T1-3N3；T1-2N2a-N3或T3-4-N0-3納武利尤單抗+順鉑（40

mg/m2）+RT

vs

納武利尤單抗+順鉑（100mg/m2）+RT

vs

納武利尤單抗+西妥昔單抗+放療

vs

納武利尤單抗+RT（不適合鉑類治療）DLTDLT發(fā)生率：0/8vs0/8vs

1/8

vs

2/8，安全性均可控JAVELIN

HeadandNeck

1005（NCT02952586）III期697III-IVB期Avelumab+

順鉑+RTvs

順鉑+RTPFSNR（16.9-NE）vs

NR（23.0-NE）

（HR=1.21，95%

CI：0.93-1.57;

單側(cè)p=

0.920），PFS無差異JulieE.Bauman，etal.2019ASCO

abstract#6023Wise-DraperTM,etal.JClinOncol.2018;36(15_suppl):6017.3.PowellSF，etal.2020Jul

20;38(21):2427-2437.MauraL.Gillison,etal.2019ASCO

abstract#6073E.E.Cohen,etal.2020ESMO.Abstract

9100.HNSCC=頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；IMRT=調(diào)強(qiáng)放療；CRT=放化療；RT=放療；DLT=劑量限制毒性；AE=不良事件；EOT

CR=治療接手后完全緩解；DFS=無疾病生存；PFS=無進(jìn)展生存；HPV=人乳頭瘤病毒；irAE=免疫相關(guān)不良事件；NR=未達(dá)到；NE=未評估；HR=風(fēng)險比；CI=置信區(qū)間目 錄頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的研究基礎(chǔ)免疫聯(lián)合傳統(tǒng)治療的臨床研究進(jìn)展免疫聯(lián)合免疫治療的臨床研究進(jìn)展正在開展的研究和方向KEYNOTE-048是一項隨機(jī)、III期研究，R/M

HNSCC患者，既往未接受過既往化療或生物治療。隨機(jī)1:1:1分配接受：1）帕博利珠單抗單藥，200mg，q3w，使用35個周期；2）帕博利珠單抗聯(lián)合化療（順鉑或卡鉑+5-FU）；3）標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即西妥昔單抗聯(lián)合化療。分層因素包括PD-L1表達(dá)狀態(tài)（<50%vs

>=50%）、p16狀態(tài)（陽性

vs

陰性）和ECOG

PS評分（0

vs

1分）。KEYNOTE

048主要終點為CPS>=20，CPS>=1和總體人群的OS和PFS；次要終點包括CPS>=20，CPS>=1和總體人群6月和12月的PFS率，ORR，生活質(zhì)量和總體人群安全性和耐受性。無法進(jìn)行PD-L1檢測，需快速治療患者，可直接選擇帕博利珠單抗聯(lián)合化療。進(jìn)行PD-L1表達(dá)檢測患者，需要根據(jù)CPS評分進(jìn)行選擇：CPS>=20的患者（約占40-45%），可以選擇帕博利珠單抗單藥，帕博利珠單抗聯(lián)合化療有待考量？CPS>=1且<20的患者（約占35-40%），可以選擇帕博利珠單抗聯(lián)合化療，帕博利珠單抗單藥有待考CPS=0的患者（約占15%），可以選擇化療聯(lián)合西妥昔單抗。KEYNOTE

048KEYNOTE-048:

基線ITT人群特征PembrolizumabAlone

vs

EXTREME Pembrolizumab+Chemovs

EXTREMECharacteristic,n

(%)Pembrolizumab(n=

301)EXTREME(n=

300)Pembro+

Chemo(n=

281)EXTREME(n=

278*)Age,

中位

(range),

yrs62

(22‐94)61

(24‐84)61

(20‐85)61

(24‐84)Male250

(83.1)261(87.0)224

(79.7)242

(87.1)ECOGPS

1183

(60.8)183(61.0)171

(60.9)170

(61.2)Current/formersmoker239

(79.4)234(78.0)224

(79.7)215

(77.3)p16

陽性

(oropharynx)63(20.9)67

(22.3)60(21.4)61(21.9)PD‐L1

statusTPS≥

50%67

(22.3)66

(22.0)66(23.5)62(22.3)CPS≥

20133

(44.2)122(40.7)126

(44.8)110

(39.6)CPS≥

1257

(85.4)255(85.0)242

(86.1)235

(84.5)Diseasestatus?轉(zhuǎn)移性局部復(fù)發(fā)?216

(71.8)82

(27.2)203

(67.7)94

(31.3)201

(71.5)76

(27.0)187

(67.3)88

(31.7)*PatientsrandomizedtoEXTREMEduringpembro+chemoenrollmentholdexcludedfrompembro+chemovsEXTREMEefficacy

comparisons.?3

patients

in

pembro

arm,

3

patients

in

EXTREME

arm,

和

4

patients

in

pembro

+

chemo

arm

had

neither

轉(zhuǎn)移性

nor

recurrent

disease.?Includeslocallyrecurrentdisease和diseasethatspreadtocervicallymphnodes.

Datacutoffdate:June13,

2018.Burtness.ESMO2018.

LBA8_PR.KEYNOTE-048

(NCT02358031)第二次中期分析結(jié)果Pembrolizumabmonotherapy:pembrolizumab200mgevery3weeksforupto35cycles.Pembrolizumab+chemotherapy:pembrolizumab200mg+carboplatinAUC5orcisplatin100mg/m2+5-FU1000mg/m2/dfor4daysfor6cycles(each3weeks),followedbypembrolizumab200mgevery3weeksforupto35cyclestotal.EXTREME:cetuximab250mg/m2onceweekly(followingloadingdoseof400mg/m2)+carboplatinAUC5orcisplatin100mg/m2+5-FU1000mg/m2/dfor4days

for

6

cycles

(each

3

weeks),

followed

by

cetuximab

250

mg/m2

once

weekly.

Data

cutoff:

IA2

-

June

13,

2018;

FA

-

February

25,

2019.1.BurtnessBetal.Lancet.2019;394:1915-28.2.RischinDetal.JClinOncol.

2019:37(15_suppl):6000.2020年ESMO

分析的目標(biāo)：呈現(xiàn)4年隨訪數(shù)據(jù)(data

cutoff:

February

18,

2020)從隨機(jī)到數(shù)據(jù)截止日:

45.0

months

for

pembrolizumab

vs

EXTREME;

44.5

months

forpembrolizumab+chemovs

EXTREMEPD-L1

CPS

≥20

andCPS

≥1

人群OS

達(dá)到優(yōu)效假設(shè)終點;

在全人群達(dá)到非劣效終點Pembrolizumab單藥具有顯著延長的DOR（疾病緩解持續(xù)時間）Pembrolizumab單藥具有優(yōu)于EXTREME的安全性特征PEMBROLIZUANB聯(lián)合方案在

PD-L1

CPS≥20,

CPS

≥1,全人群都達(dá)到OS優(yōu)效假設(shè)終點Pembrolizumab聯(lián)合組具有顯著延長的DOR（疾病緩解持續(xù)時間）Pembrolizumab聯(lián)合具有與EXTREME相似的安全性特征Pembrolizumab單藥Pembrolizumab聯(lián)合組p16‐陰性

subgroup

includes

participants

with

non‐oropharyngeal

腫瘤s.

Data

cutoff

date:

Jun

13,

2018.KEYNOTE-048:OSinSubgroupsforPembrolizumab

vs

EXTREMEp16status

(oropharynx)0.1

0.5

1No.ofDeaths/No.

ofPatients HazardRatio(95%

CI)Pembrolizumab

Alone

Better EXTREME

Better177/255 0.67

(0.50‐0.90)119/16558/90148/21229/430.68

(0.47‐0.97)0.70

(0.42‐1.18)0.63

(0.46‐0.88)0.80

(0.38‐1.70)27/520.57

(0.41‐0.79)2Current25/3767/110110/14540/6357/8680/10647/64104/1531.01

(0.62‐1.63)0.48

(0.32‐0.70)1.04

(0.56‐1.94)0.89

(0.53‐1.49)0.38

(0.24‐0.61)0.79

(0.44‐1.40)0.64

(0.43‐0.94)0.61

(0.27‐1.37)0.98

(0.46‐2.09)陽性陰性Disease

status轉(zhuǎn)移性Recurrent150/203114/16762/840.65

(0.45‐0.95)0.76

(0.46‐1.25)SubgroupOverallAge<65

yrs≥65

yrsSexMaleFemaleECOG

PS01Regionof

enrollmentNorthAmericaEuropeRestof

worldSmoking

statusNeverFormerBurtness.ESMO2018.

LBA8_PR.0.1

0.5

1

2PembrolizumabAlone

Better EXTREME

Better383/512249/329134/183320/42963/83142/205241/30785/122123/166175/22493/120232/31056/8068/109315/403257/347124/1590.76

(0.62‐0.93)0.74

(0.57‐0.95)0.81

(0.58‐1.14)0.74

(0.59‐0.92)0.89

(0.54‐1.46)0.93

(0.67‐1.29)0.69

(0.53‐0.89)0.91

(0.60‐1.40)0.77

(0.53‐1.10)0.73

(0.54‐0.98)0.71

(0.47‐1.07)0.84

(0.65‐1.09)0.64

(0.37‐1.08)0.73

(0.45‐1.17)0.77

(0.62‐0.96)0.66

(0.52‐0.85)1.04

(0.73‐1.48)1Regionof

enrollmentNorthAmericaEuropeRestof

worldSmoking

statusNeverFormerCurrentp16status

(oropharynx)陽性陰性Disease

status轉(zhuǎn)移性RecurrentHazardRatio(95%

CI)SubgroupOverallAge<65

yrs≥65

yrsSexMaleFemaleECOG

PS0CPS≥

20CPS≥

1No.ofDeaths/No.of

PatientsOS:Pembrolizumabvs

EXTREMETotal

PopulationMedian

OS,

mo HREvents (95%

CI) (95%

CI) P

valueaPembro 83.1% 11.5(10.3-13.5) 0.81 0.00994EXTREME 92.0% 10.7(9.3-12.1) (0.68-0.97)24-mo

rate27.0%19.1%48-mo

rate15.4%6.6%No.at

RiskPembro 301 226 172 126 100 76 66 58 43 24 13 2EXTREME 300 245 159 108 73 53 37 29 22 13 7 024-mo

rate35.3%19.7%48-mo

rate21.6%8.0%PD-L1CPS

≥20EventsMedianOS,

mo(95%

CI)HR(95%

CI)P

valueaPembrolizumab75.9%14.9

(11.5-20.6)0.61(0.46-0.81)0.00034EXTREME91.0%10.8

(8.8-12.8)24-mo

rate28.9%17.7%48-mo

rate16.7%5.9%No.at

RiskNo.at

RiskPembro13310785

6658

45

3936301792Pembro

257

197 152

1119271

625540

22122EXTREME12210065

4329

23

171311740EXTREME

255

207 132

906042

292216

1060PD-L1CPS

≥1EventsMedianOS,

mo(95%

CI)HR(95%

CI)P

valueaPembrolizumab81.7%12.3

(10.8-14.8)0.71(0.61-0.89)0.00080EXTREME92.9%10.4

(9.0-11.7)CI,confidenceinterval;HR,hazard

ratio.aNominal,

unadjusted

one-sided

P

value

based

on

log-rank

test.

Data

cutoff:

February

18,

2020.OS:Pembrolizumab+Chemovs

EXTREMEaNominal,

unadjusted

one-sided

p-value

based

on

log-rank

test.

Data

cutoff:

February

18,

2020.Total

PopulationMedian

OS,

mo HREvents (95%

CI) (95%

CI) P

valueaPembro

+Chemo 80.4% 13.0

(10.9-14.7) 0.71 0.00008EXTREME 93.2% 10.7

(9.3-11.7) (0.59-0.85)24-mo

rate29.4%18.4%48-mo

rate19.4%4.5%No.at

RiskPembro

+

Chemo

281

227

169

122

94

78

70

63

49

30

9

1EXTREME 278 227 148 101 67 47 32 24 17 8 2 024-mo

rate35.4%20.0%48-mo

rate28.6%6.6%PD-L1CPS

≥20EventsMedianOS,

mo(95%

CI)HR(95%

CI)P

valueaPembro+

Chemo71.4%14.7

(10.3-19.3)0.62(0.46-0.84)0.00082EXTREME91.8%11.1

(9.2-13.0)24-mo

rate30.8%17.1%48-mo

rate21.8%4.1%No.at

RiskNo.at

RiskPembro+Chemo

126102

77605044

423933

2270Pembro+Chemo24219714410984

71666148

2991EXTREME

11091

61412721

15119 520EXTREME

235

191

123 84 55

37251812

620PD-L1CPS

≥1EventsMedianOS,

mo(95%

CI)HR(95%

CI)P

valueaPembro+

Chemo78.1%13.6

(10.7-15.5)0.64(0.53-0.78)0.00001EXTREME94.0%10.6

(9.1-11.7)DOR:Pembrolizumabvs

EXTREMEPembroEXTREMEMedian

DOR) ORR (range)16.9% 23.4

(1.5+-54.4+)36.0% 4.5

(1.2+-51.1+)Total

PopulationPD-L1CPS

≥20Datacutoff:February18,

2020.PD-L1CPS

≥1ORRMedianDOR,mo

(rangePembro23.3%23.4

(2.7-54.4+)EXTREME36.1%4.2

(1.2+-38.2+)ORRMedianDOR,mo

(range)Pembro19.1%24.8

(1.5+-54.4+)EXTREME34.9%4.5

(1.2+-49.1+)No.at

RiskNo.at

RiskPembro31

26

22 19 1713 131074

20Pembro4939 34292622221485

20EXTREME44

N1o6.

at5Risk 3 22 2200

00EXTREME8934 119776531

00Pembro 513934292622 22148520ORR,overallresponse

rEaXteT.REME1084217131010964210DOR:Pembrolizumab+Chemovs

EXTREMEPembro+

ChEXTREMEORR MedianDOR

(range)o 36.3% 6.7

(1.6+-51.5+)36.3% 4.3

(1.2+-41.4+)Pembro+

Chemo102622922201613126310EXTREME10138141088742000Total

PopulationPD-L1CPS

≥20Datacutoff:February18,

2020.PD-L1CPS≥1ORRMedianDOR,mo(range)

emPembro+

Chemo43.7%7.0

(2.1+-51.5+)EXTREME38.2%4.2

(1.2+-38.2+)ORRMedianDOR,mo

(range)Pembro+

Chemo37.2%6.7

(1.6+-51.5+)EXTREME35.7%4.3

(1.2+-41.4+)No.at

RiskNo.at

RiskPembro+

Chemo55

37 2016

1513 1110631 0Pembro+Chemo

90562821191613126310EXTREME42No1.5at

Ris4k2 22 22000 0EXTREME

84319766542000安全性和總結(jié)TRAE,treatment-relatedadverse

event.總結(jié)長時間隨訪結(jié)果再次確定下列人群

OS

的獲益

：PD-L1

CPS

≥20andCPS

≥1

人群，

pembrolizumab單藥顯著延長OSPD-L1

CPS

≥20

andCPS

≥1

和全人群，pembrolizumab聯(lián)合化療顯著延長OS；對比EXTREME方案，pembrolizumab單藥或聯(lián)合化療均能顯著提高DOR（疾病緩解持續(xù)時間）對比EXTREME方案，pembrolizumab單藥具有更好的安全性，聯(lián)合化療方案安全性可比。安全性Datacutoff:February18,

2020.TRAEsPembro

(n=300

)EXTREME(n=

287)Any

grade58.3%96.9%Grades

3-517.0%69.3%TRAEsPembro

+Chemo(n=276

)EXTREME(n=

287)Any

grade95.7%96.9%Grades

3-571.7%69.3%NRG-HN003：輔助順鉑+調(diào)強(qiáng)放療+帕博利珠單抗在高風(fēng)險HNSCC患者中的I期和擴(kuò)展隊列研究方案輔助IMRT負(fù)荷劑量CRT維持治療-11234569121518212427IMRT（60Gy,

2Gy/Fx）-所有方案××××××順鉑

40mg/m2

IV-所有方案××××××帕博利珠單抗

200

mg

IV方案

3（開始）方案

2（1st降階梯治療）方案

1（2nd降階梯治療）××××××××××××××××××××××××研究設(shè)計（NCT02775812）：一項I期擴(kuò)展隊列研究，旨在針對高風(fēng)險a、HPV陰性HNSCC患者（n=34），基于劑量限制毒性（DLT）b來確定帕博利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助CRT治療的II期推薦方案（RP2S）擴(kuò)展隊列（n=20）輔助CRT6周維持治療15周LTFU：PFS帕博利珠單抗** * **** * *初始隊列（n=12）IMRT（60

Gy）+順鉑每周^^順鉑：40

mg/m2/周

x6倍劑量*帕博利珠單抗，200

mg

IVQ3W

x8倍劑量：wk

-1（負(fù)荷劑量），wk3，6，9，12，15，18，21注：如果發(fā)生≤3級DLT，則確定為RP2S；RP2S被確定為帕博利珠單抗

200

mg

IV

Q3W

x8倍劑量，且成功觸發(fā)擴(kuò)展隊列研究主要終點：接受順鉑、IMRT和帕博利珠單抗治療的高風(fēng)險HNSCC患者的DLT次要終點：1年DFS率、OS、LRF、DM率、聯(lián)合治療的毒性，基線PD-L1表達(dá)與1年DFS率的相關(guān)性高風(fēng)險定義為切緣陽性或淋巴結(jié)外侵犯DLT被定義為與帕博利珠單抗相關(guān)的≥3級非血液學(xué)不良事件，需接受超過2周的全身類固醇或其他免疫抑制劑治療的≥3級irAEs，或使完成IMRT的時間延遲＞

2周或因irAEs無法完成IMRTHNSCC=頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；RP2S=II期研究推薦方案；IMRT=調(diào)強(qiáng)放療；CRT=放化療；IV=靜脈注射；LTFU=長期隨訪；HPV=人乳頭瘤病毒；HNSCC=頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；DLT=劑量限制毒性；DFS=無疾病生存；OS=總生存；LRF=局部治療失敗率；DM=遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；PD-L1=程序性死亡配體-1；irAE=免疫相關(guān)不良事件；RP2S=II期研究治療方案；wk=周JulieE.Bauman，etal.2019ASCOabstract#6023基線特征JulieE.Bauman，etal.2019ASCO

abstract#6023方案3n%年齡，歲≤49617.650-591029.460-691338.2≥70514.7性別男性2367.6女性1132.4人種美國印第安人/阿拉斯加土著人12.9亞洲人12.9黑人或非裔美國人25.9白種人2985.3未知或未報道12.9種族西班牙裔或拉丁裔12.9非西班牙裔或拉丁裔3294.1未知或未報道12.9Zubord

PS0926.512573.5吸煙史≤10包/年2264.7＞10包/年1235.3方案3n%原發(fā)腫瘤部位口腔2985.3口咽12.9下咽25.9喉部25.9病理學(xué)T分期pT1514.7pT21029.4pT3823.5pT41132.4病理學(xué)N分期pN012.9pN1514.7pN2b1441.2pN2c823.5pN3617.6淋巴結(jié)外侵犯否411.8是3088.2切緣陽性否2779.4是720.6同意收集組織/血液是34100.0總體34100.0治療遞送帕博利珠單抗28/34（82%）的患者接受了≥5倍劑量帕博利珠單抗治療8倍劑量（n=17）;7倍劑量（n=5）;6倍劑量（n=4）；5倍劑量（n=2）；4倍劑量（n=1）；3倍劑量（n=2）；2倍劑量（n=1）；1倍劑量（n=2）*順鉑27/34（79%）的患者接受了≥5倍劑量順鉑治療6倍劑量（n=17）；5倍劑量（n=10）；4倍劑量（n=4）；3倍劑量（n=1）；0倍劑量（n=2）*RT31/34（91%）的患者接受了60-66Gy放射治療JulieE.Bauman，etal.2019ASCO

abstract#60231例患者完成研究在38Gy時出現(xiàn)疾病進(jìn)展2例患者未按照說明書進(jìn)行CRT治療**2例患者僅在接受1倍劑量的帕博利珠單抗治療后完成試驗，未接受放化療治療34例患者，82％（28/34）接受≥5倍劑量的帕博利珠單抗；50％（17/34）接受全部8倍劑量帕博利珠單抗帕博利珠單抗+輔助CRT耐受性良好初始隊列：1例DLT為3級發(fā)燒（方案3），該例患者完成研究和輔助CRT治療，成功觸發(fā)擴(kuò)展隊列研究擴(kuò)展隊列：3例DLT（傷口感染、憩室炎、惡心），3例患者完成再挑戰(zhàn)帕博利珠單抗治療，且2/3完成輔助CRT治療，未出現(xiàn)因不可耐受的DLT而延遲IMRT治療DLT=劑量限制毒性；IMRT=調(diào)強(qiáng)放療；CRT=放化療；AE=不良事件JulieE.Bauman，etal.2019ASCO

abstract#6023

新輔助帕博利珠單抗+輔助帕博利珠單抗+RT±順鉑治療可切除的HNSCC的II期研究*依據(jù)clinicaltrial對該研究的描述，預(yù)計納入患者數(shù)為80例，而2018

ASCO報道的為最初納入的34例患者的結(jié)果分析LAHNSCC=局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；LN=淋巴結(jié)；ECE=淋巴結(jié)外侵犯；IMRT=強(qiáng)調(diào)放療；CRT=順鉑+放療；q3w=每3周一次；IV=靜脈注射；DFS=無病生存期Wise-DraperTM,etal.JClinOncol.2018;

36(15_suppl):6017.主要終點：輔助帕博利珠單抗+放療或帕博利珠單抗+CRT治療可切除HNSCC患者不良事件發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度輔助帕博利珠單抗+CRT治療可切除高危HNSCC患者1年和3年DFS率輔助帕博利珠單抗+放療治療可切除中危HNSCC患者1年和3年DFS率篩查帕博利珠單抗200

mg

x17-21D，IV手術(shù)前高危組（

ECE，或切緣陽性）：每周同步順鉑40

mg/m2+IMRT

60-66Gy（6周）+帕博利珠單抗

200

mgq3wx7分層中危組（

無ECE，切緣陰性）:IMRT

60-66Gy（6周）+帕博利珠單抗200mgq3wx7高危LA

HNSCC（≥2LN，ECE）手術(shù)切除II期/HNSCC帕博利珠單特征所有患者（N=34）年齡，歲中位（范圍）55（27-76）性別，n（%）男性23（68）女性11（32）種族/族裔，n（%）白種人33（97）西班牙裔人1（3）黑種人0（0）其他0（0）吸煙＞10

包/年（%）是17（50）否17（50）飲酒＞

5杯/周（%）是12（35）否22（65）ECOG

PS，n（%）025（74）19（26）特征所有患者（N=34）腫瘤部位，n（%）口腔30（88）喉部4（12）臨床分期，n（%）T分期Tx1（3）T12（6）T24（12）T36（18）T421（62）N分期N06（18）N13（9）N2a1（3）N2b13（35）N2c11（32）患者基線特征II期/HNSCC帕博利珠單ECOG

PS=美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分Wise-DraperTM,etal.JClinOncol.2018;

36(15_suppl):6017.研究主要終點II期/HNSCC帕博利珠單有9/19（47％）的患者表現(xiàn)出病理緩解（>

10％

TE），而6/19（32％）的患者表現(xiàn)出主要病理緩解（>

70％TE），其中1例患者在接受單劑量帕博利珠單抗治療后病理完全緩解病理中危/高?；颊叩腄FS率 病理緩解患者/未緩解患者的DFS率Wise-DraperTM,etal.JClinOncol.2018;

36(15_suppl):6017.*病理緩解被定義為≥10%的腫瘤壞死和/或角質(zhì)碎屑的組織細(xì)胞反應(yīng)，或存活腫瘤減少≥10%。TE：腫瘤效應(yīng)，被定義為腫瘤壞死和/或角質(zhì)碎屑的組織細(xì)胞反應(yīng)CTCAE分類不良事件任何級別，n，%1級2級3級4級內(nèi)分泌疾病甲狀腺功能亢進(jìn)癥13%1000甲狀腺功能減退癥13%0100自體免疫性結(jié)腸炎13%0010腸胃疾病腹瀉13%0100十二指腸出血13%0010粘膜炎13%0010惡心39%2010嘔吐13%0010一般疾病和給藥部位情況疲乏39%2100疼痛13%1000檢查ALT升高13%0100代謝和營養(yǎng)紊亂厭食13%1000低鎂癥13%1000肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病關(guān)節(jié)痛13%0100神經(jīng)系統(tǒng)疾病頭痛13%1000暈厥13%0010呼吸，胸和縱隔疾病咳嗽13%0100皮膚和皮下組織病變皮膚干燥13%1000瘙癢13%1000皮疹13%1000血管疾病淋巴水腫13%1000Wise-DraperTM,etal.JClinOncol.2018;

36(15_suppl):6017.輔助帕博利珠單抗+RT安全性可控15/16完成安全導(dǎo)入期且無DLT新輔助帕博利珠單抗+輔助帕博利珠單抗+RT±順鉑安全性可控，治療相關(guān)不良事件發(fā)生較少，且無意外事件發(fā)生DLT=劑量限制毒性IC聯(lián)合同步放化療治療局部晚期頭頸部鱗癌的RCT士學(xué)術(shù)交流使用年齡，（median，years）性別，%男性女性ECOG

，%01地區(qū)，%北美西歐東歐亞組其他地區(qū)初發(fā)腫瘤部位，%口腔口咽喉下咽HPV

，%陽性陰性基線腫瘤級別，%＜T4T4基線淋巴結(jié)狀態(tài)，%N0/N1/N2a/N2bN2c/N3基線特征士學(xué)術(shù)交流使用Avelumab/placebo用藥治療時間，median（range），months順鉑累積用量，median（range），mg/m2士學(xué)術(shù)交流使用放療劑量，median（range），Gy進(jìn)入維持治療期，%完成維持治療期，%仍在維持治療期，%致維持治療中斷原因，%治療暴露和病人特征主要終點：研究者評估的PFS士學(xué)術(shù)交流使用基線腫瘤級別＜T4T4基線淋巴結(jié)狀態(tài)N0/N1/N2a/N2bN2c/N3HPV陽性陰性年齡＜65

years性別

≥65years男性女性種族白人亞洲人地區(qū)

黑人/非洲裔美國人/其他北美西歐東歐亞組其他地區(qū)ECOG0初發(fā)腫瘤部位

1口腔口咽喉基線PD-L1狀態(tài)下咽低表達(dá)（＜25%）高表達(dá)（≥25%）未知士學(xué)術(shù)交流使用PFS

亞組分析總生存分析士學(xué)術(shù)交流使用最佳療效評價士學(xué)術(shù)交流使用惡心貧血口干粘膜炎癥照射性皮膚損傷吞咽困難體重下降食欲不振味覺障礙中性粒細(xì)胞減少癥乏力嘔吐口腔炎血肌酸增加低鎂血癥中性粒細(xì)胞計數(shù)減低口咽疼痛輸液相關(guān)反應(yīng)，%治療相關(guān)的AE士學(xué)術(shù)交流使用Serious

TRAEs，%TRASs

導(dǎo)致的avelumab/placebo治療停藥，%TRASs

導(dǎo)致的順鉑治療停藥，%TRASs

導(dǎo)致放療終止，%安全性評價甲狀腺疾病皮疹結(jié)腸炎肝炎垂體功能障礙肺炎其他irAE腎上腺功能不全腎炎與腎功能障礙士學(xué)術(shù)交流使用免疫相關(guān)的AEJAVELINHead

&士學(xué)術(shù)交流使用Neck

100

是首次將免疫檢查點抑制劑與放化療聯(lián)合的III期隨機(jī)對照研究由于無效該項研究被中止：avelumab+CRT

序貫

avelumab

維持治療對比安慰劑+CRT

序貫安慰劑維持并沒有提高患者的PFS兩組治療過程中都聯(lián)合放化療：avelumab組出現(xiàn)了更高比例的3/4級治療相關(guān)的AE，80%vs

74%在探索性亞組分析時，在PD-L1高表達(dá)組患者PFS獲益趨勢傾向于avelumab聯(lián)合治療。結(jié)

論放療聯(lián)合同步和輔助帕博利珠單抗在順鉑

禁忌的LA

HNSCC患者中的II期研究研究設(shè)計（NCT02609503）：單臂、多中心、II期研究≥18歲ECOG

PS≤1既往未接受治療的III-IV期（非轉(zhuǎn)移性）頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（非鼻咽癌）不適合鉑類治療足夠的器官功能（N=29）關(guān)鍵入排標(biāo)準(zhǔn)帕博利珠單抗

200

mg

IV

Q3W+IMRT+輔助帕博利珠單抗治療3周期主要終點：PFS次要終點：OS1年P(guān)FS率（95%

CI）1年OS率（95%

CI）P16陽性口咽癌88%58%（n=17）（61-97）（27-80）其他58%75%（n=12）（27-80）（41-91）PFS和OS主要研究終點PFS已達(dá)到假設(shè)的16個月，中位隨訪時間12個月，中位PFS和OS均未達(dá)到LA

HNSCC=局晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；ECOG

PS=美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分；PFS=無進(jìn)展生存；OS=總生存；CI=置信區(qū)間J.Weiss,etal.Presentedat2020ASTRO.Abstract

LBA1在局晚期頭頸鱗癌中帕博利珠單抗聯(lián)合放療對比西妥昔單抗聯(lián)合放療：GORTEC2015-01“PembroRad”研究結(jié)果研究設(shè)計患者不耐受大劑量順鉑治療不可手術(shù)

III-IVa-b口腔癌、下咽癌、喉癌無轉(zhuǎn)移基線特征May2016-Oct.

2017133例受試者隨機(jī)分為Cetux-RT組（66例），pembro-RT組（67例）兩組患者基線特征平衡吸煙史從不吸煙既往曾吸過煙仍在吸煙腫瘤部位口咽癌口腔癌下咽癌喉癌腫瘤分期受試者依從性兩組患者均接受總劑量69.9Gy的放療，其中92%的患者接受了至少33次放療。4名患者（6%）對西妥昔單抗過敏而終止治療。75%的患者接受至少7個周期的西妥昔單抗治療。88%的患者接受至少3個周期的帕博利珠單抗治療。安全性：常見的AE皮炎（照射區(qū)域）皮疹粘膜炎甲狀腺功能障礙西妥昔組皮炎、皮疹、粘膜炎≥3

級AE的發(fā)生率明顯高于帕博利珠單抗組。甲狀腺功能障礙≥1級的發(fā)生率帕博利珠單抗組高于西妥昔單抗組。主要終點局部控制率（放療結(jié)束后）中位隨訪時間25.6月（9.0-30.2）局部控制率（放療結(jié)束后15月）西妥昔單抗組：59%帕博利珠單抗組：60%OR=1.05，P=0.91總生存期局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié) 論本次研究未達(dá)到主要終點，兩組患者15個月內(nèi)局控率無統(tǒng)計學(xué)差異兩組患者OS和PFS無統(tǒng)計學(xué)差異（2年的隨訪期）兩組患者的毒性譜不相同西妥昔單抗組≥3級AE的發(fā)生率更高，主要是由于皮膚和粘膜的反應(yīng)目 錄頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的研究基礎(chǔ)免疫聯(lián)合傳統(tǒng)治療的臨床研究進(jìn)展免疫聯(lián)合免疫治療的臨床研究進(jìn)展正在開展的研究和方向納伍單抗（Nivo）和伊匹單抗（Ipi）聯(lián)合放療治療高危局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌（LA-SCCHN）患者主要終點：安全性次要終點：1年P(guān)FS、OS放療RT為70Gy，VMAT

2Gy/fImmunotherapy免疫治療2周Nivo（23mg/kgIVQ2wx

17）+Ipi（1mg/kgIVQ6wx

6）HPV+OPT4、N2c或N3

N=23ASCO6577，NCT03162731關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)FirstAuthor:JenniferMariaJohnson,ThomasJeffersonUniversity,DepartmentofMedicalOncology,Philadelphia,

PA同期ICI-RT期間17例（92.6%）出現(xiàn)TRAE；3級TRAE發(fā)生率為71%

（17/24）無4/5級不良事件ICI維持治療期間在RT后3個月5例出現(xiàn)潰瘍；2例死于頸動脈破裂出血7例難以耐受不良反應(yīng)在接受治療3個月后停止ICI治療無4/5級免疫AE1例在11個月時出現(xiàn)肺部單個病灶轉(zhuǎn)移；1例在9個月時出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)論：RT+雙重ICI聯(lián)合治療是可行的，需更長時間的隨訪來全面評估PFS和LRC及不良反應(yīng)中位隨訪16個月(6.3-30.6)1年P(guān)FS

87.5%，LRCR

100%ASCO6577，NCT03162731納伍單抗（Nivo）和伊匹單抗（Ipi）聯(lián)合放療治療高危局部晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌（LA-SCCHN）患者23例患者進(jìn)行入組篩查16例患者入組DT(1500mg/75mg)+RT（70Gy）D

(1500mg）+RT（70Gy）10例（arm

D）6例（arm

DT）可行性和有效性的中期分析DT組6例5名患者因治療相關(guān)AEs而停止治療1名患者為5級AE2名患者因免疫相關(guān)毒性而停止治療DT組6例5名患者因治療相關(guān)AEs而停止治療DT組6例5名患者因治療相關(guān)AEs而停止治療3例患者因非免疫相關(guān)AE而停止治療ASC06574，NCT

03624231一項II期開放性研究，評價durvalumab（D）、durvalumab

tremelimumab（DT）聯(lián)合放療（RT）治療不可切除局部晚期HPV陰性HNSCC的可行性和療效5級AE提示進(jìn)行中期分析，結(jié)果顯示：DT+RT聯(lián)合治療不可行，存在安全問題，導(dǎo)致DT單臂試驗過早終止結(jié)論：復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移情況下，DT與毒性增加無關(guān)。預(yù)后差、易受感染的晚期HPV陰性不可切除HNSCC患者中，DT聯(lián)合RT是不可行的德瓦魯單抗和替西木單抗聯(lián)合SBRT治療頭頸部寡轉(zhuǎn)移癌的II期臨床研究的初步分析CentreHospitalierdel’UniversitedeMontreal,Montreal,QC,Canada多中心、單臂I/II期臨床試驗D（1500mg）qm*12cycleT (75mg) qm*4

cycle共納入20例病人，16例可分析ASCO6531,NCT

032836052-5個病灶第二周期內(nèi)SBRT:18-50Gy/3-5f德瓦魯單抗和替西木單抗聯(lián)合SBRT治療頭頸部寡轉(zhuǎn)移癌的II期臨床研究的初步分析CRPRSDPDSBRT-1330SBRT+0932結(jié)論：寡轉(zhuǎn)移（

2-10個轉(zhuǎn)移灶）頭頸部鱗癌行D+T+SBRT可耐受有效率出色，可能原因是免疫治療上的SBRT，激活免疫系統(tǒng)，消除慢反應(yīng)或?qū)γ庖咧委熌退幍牟≡钣行?/p>

預(yù)計PFS:7.2月1例2級SAE,2例3級SAE，與D和T有關(guān)；無繼發(fā)于SBRT大于3級的不良反應(yīng)事件目 錄頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的研究基礎(chǔ)免疫聯(lián)合傳統(tǒng)治療的臨床研究進(jìn)展免疫聯(lián)合免疫治療的臨床研究進(jìn)展正在開展的研究和方向IC聯(lián)合放化療或放療的正在開展的III期臨床研究研究研究階段患者數(shù)患者分期治療方案主要終點ICI+CRTKEYNOTE-4121(NCT03040999)III期780不可切除的LA

HNSCC帕博利珠單抗+順鉑+RT

vs

順鉑+RTEFSNCT033497102III期68不可切