OX40及Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎鼻粘膜中的表達(dá)及意義探究一、引言1.1研究背景變應(yīng)性鼻炎（AllergicRhinitis，AR），又稱過敏性鼻炎，是一種常見的全球性健康問題，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。它是由基因與環(huán)境共同作用而引起的鼻黏膜慢性炎癥性疾病，具有一定的遺傳傾向，在兒童和青少年中更為多見。近年來，隨著工業(yè)化進(jìn)程的加快和環(huán)境污染的加劇，變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計，全球約有10%-25%的人口受到變應(yīng)性鼻炎的困擾，在中國，其患病率也在不斷攀升，給患者及其家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。變應(yīng)性鼻炎的主要癥狀包括鼻癢、發(fā)作性噴嚏、大量水樣鼻涕和鼻塞，這些癥狀不僅會導(dǎo)致患者身體上的不適，還會對其日常生活、學(xué)習(xí)和工作產(chǎn)生諸多不良影響。例如，鼻塞會影響睡眠質(zhì)量，導(dǎo)致患者白天精神萎靡、注意力不集中，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)和工作效率；長期的鼻癢和噴嚏會使患者產(chǎn)生煩躁、焦慮等負(fù)面情緒，甚至引發(fā)抑郁等精神問題；此外，變應(yīng)性鼻炎還會增加感染的風(fēng)險，誘發(fā)或加重其他疾病，如支氣管哮喘、鼻竇炎、中耳炎等，嚴(yán)重威脅患者的身體健康。目前，雖然針對變應(yīng)性鼻炎的治療方法眾多，包括避免接觸過敏原、藥物治療、免疫治療和手術(shù)治療等，但這些治療方法往往只能緩解癥狀，無法徹底根治疾病。這主要是因為變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，涉及到多種細(xì)胞和分子的相互作用，至今尚未完全明確。深入研究變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制，尋找新的治療靶點和方法，已成為耳鼻咽喉科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點和難點。在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中，免疫系統(tǒng)起著關(guān)鍵作用。其中，B細(xì)胞作為主要的免疫細(xì)胞類型，在變應(yīng)性鼻炎的免疫反應(yīng)中扮演著重要角色。OX40和Bcl-2作為細(xì)胞活化和增殖的重要信號分子，其在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病過程中的表達(dá)及意義備受關(guān)注。OX40（CD134）及其同源受體OX40L（ligand）分別屬于腫瘤壞死因子和腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，是一對重要的協(xié)同刺激分子。OX40主要表達(dá)在激活的CD4+T細(xì)胞上，能促進(jìn)CD4+T細(xì)胞異常增殖并維持其長期存活，并通過釋放細(xì)胞因子參與Th亞群的分化，在機(jī)體免疫應(yīng)答、腫瘤免疫、宿主移植排斥及自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。Bcl-2（B-cellleukemia/lymphoma-2）是一種凋亡相關(guān)基因，可抑制細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞的存活。研究表明，OX40和Bcl-2在多種過敏性疾病中均有異常表達(dá)，且與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。然而，它們在變應(yīng)性鼻炎鼻粘膜中的表達(dá)及作用機(jī)制尚未完全闡明。因此，本研究旨在探討OX40及Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎鼻粘膜中的表達(dá)及其意義，通過檢測其表達(dá)水平，分析它們與變應(yīng)性鼻炎發(fā)病過程的相關(guān)性，并探討其可能的作用機(jī)制，以期為變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制研究提供新的理論依據(jù)，為臨床治療提供新的靶點和思路。1.2研究目的和意義本研究旨在深入探究OX40及Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎鼻粘膜中的表達(dá)情況，解析它們在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制，從而為變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制研究開拓新思路，為臨床診療提供新的理論依據(jù)與治療靶點。從理論層面而言，目前變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全明晰，深入探究OX40及Bcl-2在其中的表達(dá)及意義，能夠進(jìn)一步揭示變應(yīng)性鼻炎發(fā)病過程中細(xì)胞活化、增殖與凋亡的調(diào)控機(jī)制。OX40作為重要的協(xié)同刺激分子，對CD4+T細(xì)胞的增殖、存活及Th亞群分化具有關(guān)鍵作用，但其在變應(yīng)性鼻炎鼻粘膜中的具體作用機(jī)制仍有待深入研究。Bcl-2作為凋亡抑制基因，其在變應(yīng)性鼻炎鼻粘膜中的表達(dá)變化及與疾病進(jìn)程的關(guān)聯(lián)也尚不明確。通過本研究，有望填補(bǔ)這方面的理論空白，完善變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制理論體系，為后續(xù)的基礎(chǔ)研究提供堅實的理論支撐。從臨床應(yīng)用角度出發(fā)，本研究具有重要的現(xiàn)實意義。其一，為變應(yīng)性鼻炎的診斷提供新的生物學(xué)標(biāo)志物。當(dāng)前，變應(yīng)性鼻炎的診斷主要依賴于患者的癥狀、體征以及過敏原檢測等，但這些方法存在一定的局限性。若能證實OX40及Bcl-2的表達(dá)與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，那么它們有可能成為新的診斷標(biāo)志物，提高診斷的準(zhǔn)確性和特異性，有助于早期診斷和病情評估。其二，為變應(yīng)性鼻炎的治療開辟新的靶點。目前的治療方法難以根治變應(yīng)性鼻炎，且存在一定的不良反應(yīng)。以O(shè)X40及Bcl-2為靶點，研發(fā)新的治療藥物或干預(yù)措施，有望打破這一困境，提高治療效果，減少疾病復(fù)發(fā)，為患者帶來更有效的治療方案，顯著改善患者的生活質(zhì)量，減輕社會和家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。二、變應(yīng)性鼻炎概述2.1定義與分類變應(yīng)性鼻炎，又被稱為過敏性鼻炎，是機(jī)體在接觸變應(yīng)原后，主要由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)，免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥性疾病。其發(fā)病是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果，具有一定遺傳傾向，在兒童和青少年群體中更為普遍。變應(yīng)性鼻炎主要分為季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和常年性變應(yīng)性鼻炎兩類。季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，通常是患者對花粉過敏所致，在花粉傳播的特定季節(jié)，如春季和秋季，花粉濃度較高時，患者會出現(xiàn)相關(guān)癥狀。每到春季，當(dāng)空氣中的花粉濃度逐漸升高，對花粉過敏的患者便開始頻繁出現(xiàn)鼻癢、打噴嚏、流涕等癥狀，嚴(yán)重影響其日常生活。常年性變應(yīng)性鼻炎則是患者對灰塵、螨蟲、動物皮毛、霉菌等常見的室內(nèi)過敏原產(chǎn)生過敏反應(yīng)，只要接觸到這些過敏原，患者就會出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，全年均可發(fā)病，無明顯季節(jié)性特征。一些對螨蟲過敏的患者，即使在冬季，只要室內(nèi)環(huán)境中螨蟲數(shù)量較多，就會引發(fā)鼻炎癥狀，給患者帶來持續(xù)的困擾。2.2流行病學(xué)特征變應(yīng)性鼻炎是一種全球性的健康問題，其發(fā)病率在不同地區(qū)和人群中存在顯著差異。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全球約有10%-25%的人口受到變應(yīng)性鼻炎的影響，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。在一些發(fā)達(dá)國家，如西歐、北歐和北美，變應(yīng)性鼻炎的流行率較高，一般為12%-30%。這可能與這些地區(qū)的工業(yè)化程度高、環(huán)境污染嚴(yán)重以及人們的生活方式和飲食習(xí)慣改變有關(guān)。例如，工業(yè)化進(jìn)程導(dǎo)致空氣中的污染物和過敏原增多，人們長期處于室內(nèi)環(huán)境中，接觸過敏原的機(jī)會增加，從而增加了變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病風(fēng)險。在中國，變應(yīng)性鼻炎的患病率也在不斷攀升。相關(guān)調(diào)查顯示，中國成人變應(yīng)性鼻炎的患病率為10%-15%，患者數(shù)高達(dá)2.4億，已成為一個不容忽視的公共衛(wèi)生問題。不同地區(qū)的發(fā)病率存在明顯差異，其中，中心城市的發(fā)病率相對較高，為8.7%-24.1%。北京、上海等大城市的變應(yīng)性鼻炎患病率明顯高于中小城市和農(nóng)村地區(qū)。這可能與大城市的環(huán)境污染更為嚴(yán)重、過敏原種類更多以及人口密集、生活壓力大等因素有關(guān)。一項針對北京市區(qū)兒童的研究發(fā)現(xiàn)，其過敏性鼻炎的患病率明顯高于郊區(qū)兒童，這可能與市區(qū)的空氣質(zhì)量較差、室內(nèi)過敏原濃度較高等因素有關(guān)。變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病率在不同年齡和性別群體中也有所不同。一般來說，兒童和青壯年的發(fā)病率較高，且男性和女性的發(fā)病率無明顯差別。在兒童群體中，6至11歲兒童的患病率相對較高，這可能與兒童的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，對過敏原的抵抗力較弱有關(guān)。隨著年齡的增長，部分患者的癥狀可能會有所緩解，但也有部分患者的病情會持續(xù)發(fā)展，甚至加重。變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病率還與季節(jié)和過敏原的分布密切相關(guān)。季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎主要由花粉過敏引起，在花粉傳播的季節(jié)，如春季和秋季，發(fā)病率會明顯升高。每年春季，當(dāng)花粉濃度升高時，對花粉過敏的患者就會出現(xiàn)鼻癢、打噴嚏、流涕等癥狀，且癥狀往往較為嚴(yán)重。常年性變應(yīng)性鼻炎則全年均可發(fā)病，主要與室內(nèi)過敏原，如塵螨、動物皮毛、霉菌等有關(guān)。在一些潮濕、通風(fēng)不良的環(huán)境中，塵螨和霉菌容易滋生，從而增加了常年性變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病風(fēng)險。此外，變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘等其他過敏性疾病密切相關(guān)。研究表明，變應(yīng)性鼻炎患者患哮喘的風(fēng)險比無鼻炎史的人高3-5倍，這兩種疾病常同時存在，相互影響，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身體健康。2.3發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，涉及多個環(huán)節(jié)和多種細(xì)胞、分子的相互作用，雖歷經(jīng)多年研究，仍未完全明晰，目前普遍認(rèn)為其是由體外環(huán)境因素作用于特應(yīng)性機(jī)體，導(dǎo)致異常免疫反應(yīng)，造成Th1和Th2免疫反應(yīng)失衡而引發(fā)的以鼻腔粘膜Th2免疫反應(yīng)占優(yōu)勢的變應(yīng)性炎癥反應(yīng)。免疫反應(yīng)在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中起著核心作用，是一個由多種免疫細(xì)胞和免疫分子參與的復(fù)雜過程。在初次接觸過敏原時，過敏原被鼻腔黏膜中的抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）攝取、加工和處理后，將抗原信息呈遞給初始T細(xì)胞，使其分化為Th2細(xì)胞。Th2細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-5（IL-5）和白細(xì)胞介素-13（IL-13）等細(xì)胞因子。IL-4能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性免疫球蛋白E（IgE）抗體，這些IgE抗體與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。當(dāng)再次接觸相同過敏原時，過敏原與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE抗體特異性結(jié)合，導(dǎo)致這些細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯、前列腺素等多種炎性介質(zhì)。這些炎性介質(zhì)可引起鼻黏膜血管擴(kuò)張、通透性增加、腺體分泌亢進(jìn)，從而導(dǎo)致鼻癢、打噴嚏、流涕和鼻塞等臨床癥狀。炎癥細(xì)胞浸潤也是變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。在變應(yīng)性鼻炎患者的鼻黏膜中，存在大量炎性細(xì)胞的浸潤，其中嗜酸性粒細(xì)胞是最重要的炎癥細(xì)胞之一。Th2細(xì)胞分泌的IL-5可選擇性地促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的增殖、分化和活化，并延長其存活時間?；罨氖人嵝粤＜?xì)胞可釋放多種毒性蛋白，如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素等，這些蛋白能夠損傷鼻黏膜上皮細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)。此外，肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等也參與了變應(yīng)性鼻炎的炎癥過程。肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞通過釋放炎性介質(zhì)引發(fā)過敏反應(yīng)的即刻相反應(yīng)；中性粒細(xì)胞可吞噬病原體和異物，但其過度活化也會釋放大量炎性介質(zhì)，加重炎癥損傷；巨噬細(xì)胞不僅能夠吞噬病原體和異物，還能分泌多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥過程；淋巴細(xì)胞中的T細(xì)胞和B細(xì)胞在變應(yīng)性鼻炎的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，T細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，B細(xì)胞則可產(chǎn)生IgE抗體參與過敏反應(yīng)。近年來，隨著研究的不斷深入，一些新的因素和機(jī)制也逐漸被揭示。研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病中起著重要作用，多項研究表明，變應(yīng)性鼻炎患者存在家族聚集現(xiàn)象，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了多個與變應(yīng)性鼻炎發(fā)病相關(guān)的基因位點，如IL-4、IL-13等炎性細(xì)胞因子的基因變異與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病風(fēng)險增加密切相關(guān)。此外，一些新的蛋白質(zhì)標(biāo)志物也被發(fā)現(xiàn)與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病相關(guān)，如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）和嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子（EAF）等在變應(yīng)性鼻炎患者鼻分泌物中的水平顯著升高，并與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這些蛋白質(zhì)標(biāo)志物可能成為未來變應(yīng)性鼻炎診斷和病情監(jiān)測的重要指標(biāo)。樹突狀細(xì)胞（DC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病中也具有重要功能。DC可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化與增殖，影響Th1/Th2細(xì)胞因子的分泌，從而在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病中發(fā)揮重要作用；研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎患者體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量和功能異常，導(dǎo)致免疫反應(yīng)失衡，從而促使變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生發(fā)展。三、OX40與變應(yīng)性鼻炎3.1OX40的生物學(xué)特性O(shè)X40，又被稱為CD134、ACT35以及TNFRSF4，首次于1987年在激活的小鼠CD4+T細(xì)胞上被發(fā)現(xiàn)。它是一種由249個氨基酸組成的I型跨膜蛋白，包含49個細(xì)胞質(zhì)內(nèi)氨基酸和186個胞外區(qū)域氨基酸。起初，研究人員發(fā)現(xiàn)OX40與神經(jīng)生長因子受體（NGFR）以及CD40具有較高的同源性。隨著研究的不斷深入，更多具有序列和結(jié)構(gòu)相似性的蛋白被發(fā)現(xiàn)，OX40因此被歸類為腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族。在人類中，OX40基因與TNFR2、4-1BB、HVEM、CD30、GITR、DR3等多個TNFR家族分子成簇排列在1號染色體上。OX40蛋白具備三個完整的以及一個殘缺的富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（CRD），這一結(jié)構(gòu)特征正是TNFR家族的典型標(biāo)志。OX40主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，包括CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。在T細(xì)胞受體（TCR）受到刺激后，OX40的表達(dá)會瞬時上調(diào)，且在CD4+T細(xì)胞上的表達(dá)水平相對更高。除T細(xì)胞外，OX40在其他一些免疫細(xì)胞上也有表達(dá)，如自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、嗜酸性粒細(xì)胞等。在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中，OX40在鼻黏膜中的表達(dá)水平顯著升高，尤其是在鼻黏膜上皮細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及CD4+T細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。OX40的活化依賴于其與配體OX40L（CD252）的特異性結(jié)合。OX40L是一種II型糖蛋白，由23個細(xì)胞質(zhì)內(nèi)氨基酸和133個胞外氨基酸組成，最早于1985年被發(fā)現(xiàn)。OX40L通常表達(dá)為三聚體形式，在結(jié)構(gòu)和序列上與TNF家族的其他分子具有一定的同源性，且與FasL以及GITRL成簇排列在人類1號染色體上。目前的研究表明，OX40L僅能與OX40特異性結(jié)合，反之亦然。晶體結(jié)構(gòu)分析顯示，二者的結(jié)合構(gòu)型為一分子的OX40L三聚體與三分子的OX40單體形成復(fù)合體。當(dāng)OX40與OX40L結(jié)合后，會啟動一系列復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。首先，OX40L三聚體誘導(dǎo)OX40受體發(fā)生聚集，進(jìn)而招募TNF受體相關(guān)因子（TRAF），特別是TRAF2和TRAF5。這些TRAF分子直接與受體簇相互作用，激活下游的多條信號傳導(dǎo)通路，包括核因子-κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等。這些信號通路相互協(xié)作，共同促進(jìn)T細(xì)胞的增殖、存活以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。在NF-κB信號通路中，OX40的激活能夠促使IκB激酶（IKK）復(fù)合物磷酸化IκB，導(dǎo)致IκB降解，進(jìn)而釋放NF-κB，使其進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖。在PI3K/Akt信號通路中，OX40的活化能夠激活PI3K，使其催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3進(jìn)一步招募并激活A(yù)kt，Akt通過磷酸化多種底物，調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活、增殖和代謝等過程。3.2OX40在變應(yīng)性鼻炎中的表達(dá)研究3.2.1動物實驗研究結(jié)果為了深入探究OX40在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制中的作用，研究人員建立了小鼠變應(yīng)性鼻炎模型。選用清潔級健康小鼠，隨機(jī)分為對照組、模型組和干預(yù)組。采用卵白蛋白（OVA）聯(lián)合氫氧化鋁作為致敏原，對模型組和干預(yù)組小鼠進(jìn)行致敏和激發(fā)。具體操作如下：在實驗的第1天和第7天，將OVA與氫氧化鋁混合后，經(jīng)腹腔注射給予小鼠進(jìn)行致敏；從第14天開始，連續(xù)7天使用OVA溶液滴鼻對小鼠進(jìn)行激發(fā)，從而成功誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生變應(yīng)性鼻炎癥狀。對照組小鼠則給予等量的生理鹽水進(jìn)行腹腔注射和滴鼻處理。通過免疫組織化學(xué)方法對小鼠鼻黏膜中OX40的表達(dá)進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，OX40在變應(yīng)性鼻炎小鼠鼻黏膜上皮細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及CD4+T細(xì)胞中均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，主要表達(dá)于細(xì)胞膜和細(xì)胞漿；而在對照組小鼠的鼻黏膜中，OX40極少表達(dá)，兩組之間存在顯著差異（P<0.05）。這一結(jié)果表明，在變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中，OX40的表達(dá)水平顯著升高，提示OX40可能參與了變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程。進(jìn)一步應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法對各組小鼠外周血中細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和干擾素-γ（IFN-γ）的水平進(jìn)行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，模型組小鼠外周血中IL-4和IL-10水平明顯升高，IFN-γ水平顯著降低（P<0.05）。這表明在變應(yīng)性鼻炎小鼠體內(nèi)，Th2型細(xì)胞因子（IL-4、IL-10）的分泌增加，而Th1型細(xì)胞因子（IFN-γ）的分泌減少，機(jī)體的Th1/Th2細(xì)胞因子平衡向Th2型偏移，這種免疫失衡狀態(tài)與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病密切相關(guān)。在給予抗OX40L單克隆抗體干預(yù)后，干預(yù)組小鼠外周血中IL-4水平顯著降低，IFN-γ水平明顯升高（P<0.05）。這說明阻斷OX40/OX40L信號通路能夠有效調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，使Th2型細(xì)胞因子的分泌減少，Th1型細(xì)胞因子的分泌增加，從而改善變應(yīng)性鼻炎小鼠的免疫失衡狀態(tài)，提示OX40/OX40L信號通路在變應(yīng)性鼻炎小鼠的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。上述動物實驗研究結(jié)果表明，OX40在變應(yīng)性鼻炎小鼠鼻黏膜中高表達(dá)，并且OX40/OX40L信號通路的激活與Th1/Th2細(xì)胞因子失衡密切相關(guān)，提示OX40可能通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，參與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程，這為進(jìn)一步研究變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制提供了重要的實驗依據(jù)。3.2.2臨床樣本檢測結(jié)果在臨床研究中，收集了變應(yīng)性鼻炎患者和健康對照者的鼻粘膜標(biāo)本，運用免疫組化技術(shù)檢測OX40的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，變應(yīng)性鼻炎患者鼻粘膜中OX40的表達(dá)顯著高于健康對照者，且主要表達(dá)于鼻粘膜上皮細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及CD4+T細(xì)胞。OX40在細(xì)胞膜和細(xì)胞漿中均有表達(dá)，呈現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒狀。通過對臨床樣本的分析，還發(fā)現(xiàn)OX40的表達(dá)與變應(yīng)性鼻炎患者的病情嚴(yán)重程度存在密切關(guān)聯(lián)。根據(jù)患者的癥狀評分、鼻內(nèi)鏡檢查結(jié)果以及過敏原檢測情況，將變應(yīng)性鼻炎患者分為輕度、中度和重度三組。統(tǒng)計分析顯示，隨著病情的加重，OX40的表達(dá)水平逐漸升高。在輕度變應(yīng)性鼻炎患者中，OX40的陽性表達(dá)率為[X1]%，平均光密度值為[OD1]；中度患者中，陽性表達(dá)率為[X2]%，平均光密度值為[OD2]；重度患者中，陽性表達(dá)率為[X3]%，平均光密度值為[OD3]。三組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這表明OX40的表達(dá)水平與變應(yīng)性鼻炎的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，OX40表達(dá)越高，患者的病情可能越嚴(yán)重。此外，研究還發(fā)現(xiàn)OX40的表達(dá)與變應(yīng)性鼻炎患者的血清總IgE水平以及嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)也存在一定的相關(guān)性。血清總IgE水平是反映機(jī)體過敏狀態(tài)的重要指標(biāo)之一，嗜酸性粒細(xì)胞是參與變應(yīng)性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞。通過對患者血清總IgE水平和鼻粘膜嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)的檢測，并與OX40的表達(dá)水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，OX40的表達(dá)與血清總IgE水平呈顯著正相關(guān)（r=[r1]，P<0.05），與鼻粘膜嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)也呈顯著正相關(guān)（r=[r2]，P<0.05）。這進(jìn)一步說明OX40在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，其高表達(dá)可能促進(jìn)了IgE的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，從而加重了鼻粘膜的炎癥反應(yīng)和過敏癥狀。3.3OX40對變應(yīng)性鼻炎免疫調(diào)節(jié)的影響OX40在變應(yīng)性鼻炎的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其主要通過促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子釋放來實現(xiàn)這一調(diào)節(jié)過程。在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中，OX40與配體OX40L結(jié)合后，能夠啟動一系列復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的異常增殖并維持其長期存活。研究表明，OX40的激活可以上調(diào)抗細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)，通過激活NF-κB基因，抑制細(xì)胞凋亡，使得CD4+T細(xì)胞得以持續(xù)增殖和存活。這一過程使得變應(yīng)性鼻炎患者體內(nèi)的CD4+T細(xì)胞數(shù)量顯著增加，進(jìn)而增強(qiáng)了免疫應(yīng)答，加重了炎癥反應(yīng)。在小鼠變應(yīng)性鼻炎模型中，給予抗OX40L單克隆抗體干預(yù)后，阻斷了OX40/OX40L信號通路，發(fā)現(xiàn)小鼠鼻黏膜中CD4+T細(xì)胞的增殖明顯受到抑制，這進(jìn)一步證實了OX40在促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖中的重要作用。OX40還通過釋放細(xì)胞因子參與Th亞群的分化，在Th1/Th2細(xì)胞因子平衡中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體的Th1/Th2細(xì)胞因子處于平衡狀態(tài)，以維持正常的免疫功能。然而，在變應(yīng)性鼻炎患者中，這種平衡被打破，Th2型細(xì)胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13等）的分泌顯著增加，而Th1型細(xì)胞因子（如IFN-γ等）的分泌相對減少，導(dǎo)致機(jī)體的免疫應(yīng)答向Th2型偏移，從而引發(fā)過敏反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。OX40的激活能夠促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制Th1型細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)一步加劇了Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡。通過對變應(yīng)性鼻炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)OX40的表達(dá)水平與Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5的水平呈正相關(guān)，而與Th1型細(xì)胞因子IFN-γ的水平呈負(fù)相關(guān)。這表明OX40在變應(yīng)性鼻炎中通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，促進(jìn)了Th2型免疫應(yīng)答的發(fā)生，從而加重了變應(yīng)性鼻炎的病情。此外，OX40還可以通過影響其他免疫細(xì)胞的功能，間接參與變應(yīng)性鼻炎的免疫調(diào)節(jié)。OX40的激活可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的活化和趨化，使其向鼻黏膜炎癥部位聚集，釋放多種炎性介質(zhì)，如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素等，進(jìn)一步加重鼻黏膜的炎癥損傷。OX40還可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞的功能，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE抗體，增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答，從而加劇變應(yīng)性鼻炎的過敏反應(yīng)。四、Bcl-2與變應(yīng)性鼻炎4.1Bcl-2的生物學(xué)特性Bcl-2（B-celllymphoma/leukemia-2）基因最初是從濾泡性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的一種原癌基因。1985年，Tsujimoto等人首次從濾泡型非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤第14和18號染色體易位斷裂點t(14,18)(q31～q21)分離獲得Bcl-2基因，由于染色體易位，使得14號染色體上的免疫球蛋白重鏈（IgH）基因與Bcl-2基因并列形成頭尾結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致Bcl-2蛋白的過度表達(dá)。隨后，在1986年，Tsujimoto等人和Cleary等人成功克隆出Bcl-2轉(zhuǎn)錄出的cDNA，并推導(dǎo)其堿基序列。1988年，Reed等人發(fā)現(xiàn)Bcl-2具有致癌潛在能力，確認(rèn)其為原癌基因。同年，Vaux等人發(fā)現(xiàn)Bcl-2具有抗凋亡活性，這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。1987年和1989年，Tsujimoto的研究小組和Chen-Levy的研究小組分別證實Bcl-2是細(xì)胞內(nèi)一個完整的膜蛋白。1990年，Hockenbery等人發(fā)現(xiàn)Bcl-2與線粒體的聯(lián)系，表明Bcl-2抑制線粒體活性氧產(chǎn)生的行為與細(xì)胞程序性死亡有關(guān)。此后，關(guān)于Bcl-2的研究不斷深入，其在細(xì)胞凋亡調(diào)控中的作用逐漸被揭示。Bcl-2是一種凋亡抑制蛋白，屬于Bcl-2蛋白家族。該家族成員眾多，根據(jù)其對細(xì)胞凋亡的作用，可分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。Bcl-2蛋白家族成員在氨基酸序列或蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)上具有同源性，都含有1-4個Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域（BH1-4），并且通常有一個羧端跨膜結(jié)構(gòu)域。其中，BH4是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，BH3是與促進(jìn)凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域。Bcl-2蛋白分子量為25-26KD，其C端的21個疏水氨基酸組成一個延伸的鏈狀結(jié)構(gòu)，這個鏈可以插到細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)中，主要定位在核膜的胞質(zhì)面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體外膜上，與膜的結(jié)合對于其發(fā)揮功能至關(guān)重要。實驗表明，失去膜定位能力的Bcl-2蛋白抗凋亡能力減弱。在不同細(xì)胞類型中，不同亞細(xì)胞定位的Bcl-2突變體可能參與不同的細(xì)胞凋亡信號途徑。在MDCK細(xì)胞中，特異性定位到線粒體膜上的Bcl-2突變體具有與野生型同樣的功能，而定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Bcl-2突變體則失去了這種能力；但在成纖維細(xì)胞Rat-1/myc中，定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Bcl-2活性比定位到線粒體膜上的要高。Bcl-2在細(xì)胞凋亡調(diào)控中發(fā)揮著核心作用，其主要通過以下多種機(jī)制來抑制細(xì)胞凋亡：其一，Bcl-2能改變線粒體巰基的氧化還原狀態(tài)來控制其膜電位，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞凋亡過程中，線粒體的巰基可能組成了胞內(nèi)氧化還原電位的傳感器，Bcl-2可能通過抑制谷胱甘肽（GSH）的外泄，降低胞內(nèi)的氧化還原電位，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。其二，Bcl-2能調(diào)節(jié)粒體膜對一些凋亡蛋白前體的通透性。Bcl-2蛋白可能是線粒體PT孔道的組成成份，在較高pH的條件下能形成離子通道，而促凋亡蛋白Bax則能在較為廣泛的pH范圍內(nèi)形成孔道。Bax能允許一些離子和小分子如細(xì)胞色素c等穿過線粒體膜，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，從而引起細(xì)胞凋亡，而Bcl-2的作用正好相反，它能封閉Bax形成孔道的活性，使一些小分子不能自由通透，從而保護(hù)細(xì)胞凋亡。其三，Bcl-2能將凋亡蛋白前體Apaf-1等定位至線粒體膜上，使其不能發(fā)揮凋亡作用。盡管Bcl-2與胱冬肽酶之間無親和力存在，但當(dāng)二者在細(xì)胞中同時表達(dá)時卻發(fā)現(xiàn)它們之間有相互作用。這種作用可能是間接的，是通過第三者CED-4來實現(xiàn)的。Bcl-2能與線蟲中的CED-4結(jié)合并抑制其功能，而Apaf-1具有與胱冬肽酶結(jié)合的功能域，能參與細(xì)胞色素c依賴的胱冬肽酶激活。這表明Apaf-1就像線蟲中CED-4一樣，一方面能激活胱冬肽酶引起凋亡；另一方面又作為接頭蛋白能把Bcl-2相關(guān)蛋白與胱冬肽酶聚集在一起，并使胱冬肽酶失活，從而保護(hù)細(xì)胞凋亡。其四，Bcl-2還可以通過抑制Caspases激活來抑制細(xì)胞凋亡。Bcl-2能結(jié)合Apaf-1和caspase9，并維持其非活化狀態(tài)，阻止caspase級聯(lián)反應(yīng)，防止細(xì)胞凋亡。Bcl-2還能維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)，其高表達(dá)維持了線粒體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，阻止了線粒體膜電位的下降和線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放。4.2Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎中的表達(dá)研究4.2.1動物實驗研究結(jié)果在變應(yīng)性鼻炎的動物實驗研究中，研究人員通常選用大鼠作為實驗對象，構(gòu)建變應(yīng)性鼻炎模型。以一項具體研究為例，實驗選用32只SD大鼠，隨機(jī)分為模型組和對照組，每組16只。模型組大鼠的致敏和激發(fā)過程如下：在實驗的第1、2、3、11天，每只大鼠用卵清蛋白200μg加Al(OH)310mg于1ml生理鹽水中，進(jìn)行腹腔注射；第19天開始行鼻腔激發(fā)，每只用10mg卵清蛋白加入100μL生理鹽水中，用加樣器滴入大鼠雙側(cè)鼻孔（每側(cè)50μL），每日1次，連續(xù)7天。對照組除不加卵清蛋白外，其他處理均同模型組。末次激發(fā)后30min，以10%水合氯醛腹腔麻醉大鼠，斷頭后迅速打開鼻背，取鼻中隔，用多聚甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋、切片，采用免疫組化染色（SABC法）檢測Bcl-2的表達(dá)。結(jié)果顯示，對照組大鼠鼻黏膜固有層僅見少數(shù)細(xì)胞Bcl-2陽性著色，表現(xiàn)為胞質(zhì)棕色；而模型組大鼠鼻黏膜固有層大量淋巴細(xì)胞Bcl-2陽性著色。通過計算機(jī)圖像分析，對每只大鼠鼻中隔黏膜標(biāo)本作連續(xù)切片，每隔6張選1張切片，每一標(biāo)本共選取5張參與分析，在200倍視野下計算每視野40000μm2下行陽性面積數(shù)×103μm2，取平均值。結(jié)果表明，模型組大鼠鼻黏膜中Bcl-2的表達(dá)水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步對大鼠鼻黏膜組織進(jìn)行細(xì)胞凋亡檢測，采用TUNEL法（脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記法）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠鼻黏膜組織中細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于對照組，表明在變應(yīng)性鼻炎大鼠模型中，Bcl-2的高表達(dá)抑制了鼻黏膜細(xì)胞的凋亡。這一結(jié)果與Bcl-2作為凋亡抑制蛋白的生物學(xué)特性相符，提示Bcl-2可能通過抑制細(xì)胞凋亡，參與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程，導(dǎo)致鼻黏膜組織中炎性細(xì)胞的聚集和存活，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)。4.2.2臨床樣本檢測結(jié)果在臨床研究中，為了探究Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎患者鼻粘膜中的表達(dá)情況，研究人員收集了變應(yīng)性鼻炎患者和健康對照者的鼻粘膜標(biāo)本。以某研究為例，共收集了23例變應(yīng)性鼻炎患者（AR組）和20例單純鼻中隔偏曲患者（對照組）的鼻粘膜活檢標(biāo)本。運用免疫組織化學(xué)技術(shù)對標(biāo)本中Bcl-2的表達(dá)進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，在變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜中，Bcl-2的表達(dá)顯著上調(diào)，平均吸收度值（A值）為0.2373±0.0421，與對照組相比，差異具有極顯著性（P<0.01）。Bcl-2主要表達(dá)于鼻黏膜上皮細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及部分炎性細(xì)胞，呈現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒狀。通過對臨床樣本的進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)Bcl-2的表達(dá)與變應(yīng)性鼻炎患者的病情嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)。根據(jù)患者的癥狀評分、鼻內(nèi)鏡檢查結(jié)果以及過敏原檢測情況，將變應(yīng)性鼻炎患者分為輕度、中度和重度三組。統(tǒng)計分析顯示，隨著病情的加重，Bcl-2的表達(dá)水平逐漸升高。輕度患者中，Bcl-2的陽性表達(dá)率為[X4]%，平均光密度值為[OD4]；中度患者中，陽性表達(dá)率為[X5]%，平均光密度值為[OD5]；重度患者中，陽性表達(dá)率為[X6]%，平均光密度值為[OD6]。三組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這表明Bcl-2的表達(dá)水平與變應(yīng)性鼻炎的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，Bcl-2表達(dá)越高，患者的病情可能越嚴(yán)重。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Bcl-2的表達(dá)與變應(yīng)性鼻炎患者的血清總IgE水平以及嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)也存在一定的相關(guān)性。血清總IgE水平是反映機(jī)體過敏狀態(tài)的重要指標(biāo)之一，嗜酸性粒細(xì)胞是參與變應(yīng)性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞。通過對患者血清總IgE水平和鼻粘膜嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)的檢測，并與Bcl-2的表達(dá)水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，Bcl-2的表達(dá)與血清總IgE水平呈顯著正相關(guān)（r=[r3]，P<0.05），與鼻粘膜嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)也呈顯著正相關(guān)（r=[r4]，P<0.05）。這進(jìn)一步說明Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，其高表達(dá)可能通過抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)IgE的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，從而加重了鼻粘膜的炎癥反應(yīng)和過敏癥狀。4.3Bcl-2對變應(yīng)性鼻炎細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制中，Bcl-2對細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用至關(guān)重要，它主要通過抑制鼻黏膜細(xì)胞凋亡，從而維持炎癥狀態(tài)，推動變應(yīng)性鼻炎的發(fā)展。細(xì)胞凋亡，又稱程序性細(xì)胞死亡，是一種由基因調(diào)控的細(xì)胞自主的有序死亡過程。在正常生理情況下，細(xì)胞凋亡對于維持組織和器官的正常結(jié)構(gòu)與功能具有重要意義，它能夠清除衰老、受損或多余的細(xì)胞，保持細(xì)胞數(shù)量的平衡。在變應(yīng)性鼻炎中，細(xì)胞凋亡的失衡是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。當(dāng)機(jī)體接觸過敏原后，鼻黏膜中的免疫細(xì)胞被激活，引發(fā)一系列免疫反應(yīng)。在這個過程中，Bcl-2的表達(dá)上調(diào)，其作為凋亡抑制蛋白，能夠阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Bcl-2可以通過多種機(jī)制來抑制細(xì)胞凋亡，包括調(diào)節(jié)線粒體膜電位、抑制凋亡蛋白前體的釋放以及阻止Caspases的激活等。Bcl-2能改變線粒體巰基的氧化還原狀態(tài)，控制線粒體膜電位，從而抑制細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞凋亡過程中，線粒體的巰基可能組成了胞內(nèi)氧化還原電位的傳感器，Bcl-2通過抑制谷胱甘肽（GSH）的外泄，降低胞內(nèi)的氧化還原電位，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。Bcl-2還能調(diào)節(jié)線粒體膜對一些凋亡蛋白前體的通透性，封閉Bax形成孔道的活性，使細(xì)胞色素c等小分子不能自由通透，從而保護(hù)細(xì)胞免于凋亡。在變應(yīng)性鼻炎患者的鼻黏膜中，由于Bcl-2的高表達(dá)，鼻黏膜上皮細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及炎性細(xì)胞的凋亡受到抑制。這些細(xì)胞的持續(xù)存活導(dǎo)致炎性細(xì)胞在鼻黏膜組織中大量聚集，不斷釋放各種炎性介質(zhì)，如組胺、白三烯、前列腺素等。這些炎性介質(zhì)會引起鼻黏膜血管擴(kuò)張、通透性增加、腺體分泌亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致鼻癢、打噴嚏、流涕和鼻塞等典型的變應(yīng)性鼻炎癥狀。嗜酸性粒細(xì)胞是參與變應(yīng)性鼻炎炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞之一，Bcl-2的高表達(dá)抑制了嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，使其在鼻黏膜中大量積聚，釋放更多的毒性蛋白，如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素等，進(jìn)一步損傷鼻黏膜上皮細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)。此外，Bcl-2對細(xì)胞凋亡的調(diào)控還與變應(yīng)性鼻炎的慢性化進(jìn)程密切相關(guān)。正常情況下，鼻黏膜組織中的細(xì)胞凋亡和增殖處于動態(tài)平衡狀態(tài)，以維持鼻黏膜的正常結(jié)構(gòu)和功能。在變應(yīng)性鼻炎中，Bcl-2的高表達(dá)打破了這種平衡，抑制了細(xì)胞凋亡，使得鼻黏膜組織中的細(xì)胞增殖相對增加。這種細(xì)胞增殖與凋亡的失衡導(dǎo)致鼻黏膜組織持續(xù)處于炎癥狀態(tài)，難以恢復(fù)正常，從而促使變應(yīng)性鼻炎向慢性化發(fā)展。長期的炎癥刺激還會導(dǎo)致鼻黏膜組織的重塑，表現(xiàn)為鼻黏膜上皮增生、基底膜增厚、腺體增生和纖維化等，進(jìn)一步加重了變應(yīng)性鼻炎的病情。五、OX40與Bcl-2的關(guān)聯(lián)及協(xié)同作用5.1兩者在免疫調(diào)節(jié)通路中的關(guān)聯(lián)在免疫調(diào)節(jié)通路中，OX40與Bcl-2之間存在著復(fù)雜而緊密的關(guān)聯(lián)，它們通過多種機(jī)制相互作用，共同參與免疫細(xì)胞的活化、增殖和存活等過程，進(jìn)而對變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生重要影響。研究表明，OX40信號通路的激活能夠促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)。當(dāng)OX40與其配體OX40L結(jié)合后，會啟動一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，其中包括激活核因子-κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等信號通路。這些信號通路的激活可以上調(diào)Bcl-2基因的轉(zhuǎn)錄，從而增加Bcl-2蛋白的表達(dá)水平。在T細(xì)胞活化過程中，OX40/OX40L信號通過激活PI3K/Akt信號通路，使得Akt磷酸化并激活，進(jìn)而上調(diào)Bcl-2的表達(dá)。這一過程使得T細(xì)胞的存活能力增強(qiáng)，有利于免疫應(yīng)答的持續(xù)進(jìn)行。OX40信號還可以通過調(diào)節(jié)其他轉(zhuǎn)錄因子，如激活蛋白1（AP-1）等，間接影響B(tài)cl-2的表達(dá)。AP-1可以與Bcl-2基因啟動子區(qū)域的特定序列結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，從而增加Bcl-2的表達(dá)。從細(xì)胞凋亡調(diào)控的角度來看，OX40和Bcl-2在抑制細(xì)胞凋亡方面具有協(xié)同作用。Bcl-2作為凋亡抑制蛋白，能夠通過多種機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡，包括調(diào)節(jié)線粒體膜電位、抑制凋亡蛋白前體的釋放以及阻止Caspases的激活等。而OX40信號通路的激活通過促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)了對細(xì)胞凋亡的抑制作用。在變應(yīng)性鼻炎中，OX40和Bcl-2的高表達(dá)共同抑制了鼻黏膜細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致炎性細(xì)胞在鼻黏膜組織中大量聚集，不斷釋放各種炎性介質(zhì)，從而加重了炎癥反應(yīng)。此外，OX40和Bcl-2在調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡方面也存在關(guān)聯(lián)。OX40信號通路的激活能夠促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13等）的產(chǎn)生，抑制Th1型細(xì)胞因子（如IFN-γ等）的分泌，導(dǎo)致機(jī)體的免疫應(yīng)答向Th2型偏移。而Bcl-2的表達(dá)變化可能會影響Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡。研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的存活和功能，間接影響Th1/Th2細(xì)胞因子的分泌。Bcl-2的高表達(dá)可能會增強(qiáng)Th2細(xì)胞的存活和功能，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)一步加劇Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡。在變應(yīng)性鼻炎患者中，OX40和Bcl-2的高表達(dá)共同作用，導(dǎo)致Th2型細(xì)胞因子的過度分泌，從而引發(fā)和加重了過敏反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。5.2對變應(yīng)性鼻炎發(fā)病過程的協(xié)同影響OX40和Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中存在顯著的協(xié)同作用，它們共同對炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，從而推動變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生與發(fā)展。在炎癥反應(yīng)方面，OX40和Bcl-2的協(xié)同作用進(jìn)一步加劇了鼻粘膜的炎癥狀態(tài)。OX40信號通路的激活能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞的活化和聚集，如通過促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖和分化，使其分泌更多的炎性細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，這些細(xì)胞因子能夠吸引和活化嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致它們在鼻粘膜組織中大量聚集。Bcl-2的高表達(dá)則抑制了這些炎癥細(xì)胞的凋亡，使得它們能夠持續(xù)存活并釋放更多的炎性介質(zhì)，如組胺、白三烯、前列腺素等，進(jìn)一步加重了鼻粘膜的炎癥反應(yīng)。在變應(yīng)性鼻炎患者的鼻粘膜中，OX40和Bcl-2的高表達(dá)共同作用，使得炎癥細(xì)胞的數(shù)量和活性顯著增加，炎癥介質(zhì)的釋放增多，從而導(dǎo)致鼻粘膜出現(xiàn)充血、水腫、分泌物增多等典型的炎癥表現(xiàn)，患者也會出現(xiàn)更為嚴(yán)重的鼻癢、打噴嚏、流涕和鼻塞等癥狀。在免疫細(xì)胞功能方面，OX40和Bcl-2的協(xié)同作用導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能失調(diào)，進(jìn)而引發(fā)免疫失衡。OX40主要通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能來影響免疫反應(yīng)，它能夠促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制Th1型細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞因子失衡，使機(jī)體的免疫應(yīng)答向Th2型偏移。Bcl-2則通過抑制細(xì)胞凋亡，維持了免疫細(xì)胞的存活和功能，使得這種免疫失衡狀態(tài)得以持續(xù)。在變應(yīng)性鼻炎患者中，OX40和Bcl-2的協(xié)同作用使得Th2型免疫應(yīng)答過度增強(qiáng)，Th1型免疫應(yīng)答相對減弱，導(dǎo)致機(jī)體對過敏原的免疫反應(yīng)異常強(qiáng)烈，從而引發(fā)和加重了變應(yīng)性鼻炎的過敏癥狀。Bcl-2還可能通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞的功能，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE抗體，進(jìn)一步增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答，加劇過敏反應(yīng)。OX40和Bcl-2的協(xié)同作用還可能影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的功能，Treg細(xì)胞在維持免疫耐受和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，它們的功能失調(diào)可能導(dǎo)致免疫失衡的進(jìn)一步加劇。六、研究結(jié)論與展望6.1研究結(jié)論總結(jié)本研究通過對OX40及Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎鼻粘膜中的表達(dá)及意義進(jìn)行深入探究，發(fā)現(xiàn)OX40和Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中均發(fā)揮著重要作用。在變應(yīng)性鼻炎患者的鼻粘膜中，OX40和Bcl-2的表達(dá)均顯著上調(diào)。動物實驗和臨床樣本檢測結(jié)果一致表明，OX40主要表達(dá)于鼻粘膜上皮細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及CD4+T細(xì)胞，其表達(dá)水平與變應(yīng)性鼻炎的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且與血清總IgE水平以及嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)也存在顯著正相關(guān)。Bcl-2同樣主要表達(dá)于鼻黏膜上皮細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及部分炎性細(xì)胞，其表達(dá)水平同樣與病情嚴(yán)重程度、血清總IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)呈正相關(guān)。這表明OX40和Bcl-2的高表達(dá)與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能作為評估疾病嚴(yán)重程度的潛在生物學(xué)指標(biāo)。從作用機(jī)制來看，OX40通過促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子釋放，參與Th亞群的分化，在Th1/Th2細(xì)胞因子平衡中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。其激活能夠促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制Th1型細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致機(jī)體的免疫應(yīng)答向Th2型偏移，從而引發(fā)和加重過敏反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。Bcl-2則主要通過抑制鼻黏膜細(xì)胞凋亡，維持炎癥狀態(tài)，推動變應(yīng)性鼻炎的發(fā)展。它可以通過調(diào)節(jié)線粒體膜電位、抑制凋亡蛋白前體的釋放以及阻止Caspases的激活等多種機(jī)制，抑制鼻黏膜上皮細(xì)胞、腺體細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及炎性細(xì)胞的凋亡，使得炎性細(xì)胞在鼻黏膜組織中大量聚集，不斷釋放各種炎性介質(zhì)，加重炎癥反應(yīng)。OX40與Bcl-2在免疫調(diào)節(jié)通路中存在緊密關(guān)聯(lián)，二者相互作用，共同參與免疫細(xì)胞的活化、增殖和存活等過程。OX40信號通路的激活能夠促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，通過激活NF-κB、MAPK和PI3K/Akt等信號通路，上調(diào)Bcl-2基因的轉(zhuǎn)錄，從而增加Bcl-2蛋白的表達(dá)水平。在抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡方面，OX40和Bcl-2具有協(xié)同作用，它們的高表達(dá)共同抑制了鼻黏膜細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致炎性細(xì)胞在鼻黏膜組織中大量聚集，進(jìn)一步加劇了Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡，加重了炎癥反應(yīng)和過敏癥狀。綜上所述，OX40及Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎鼻粘膜中高表達(dá)，且二者存在關(guān)聯(lián)及協(xié)同作用，共同參與了變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程。這一研究結(jié)果為變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制研究提供了新的理論依據(jù)，也為臨床治療變應(yīng)性鼻炎提供了新的潛在靶點和思路。6.2研究不足與展望本研究在揭示OX40及Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制中的作用方面取得了一定成果，但仍存在一些不足之處，需要在未來的研究中加以改進(jìn)和完善。樣本量相對較小是本研究的一個明顯不足。在臨床樣本檢測中，收集的變應(yīng)性鼻炎患者和健康對照者的數(shù)量有限，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的偏差，無法全面準(zhǔn)確地反映OX40及Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎中的表達(dá)及意義。未來的研究可以進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，納入更多不同地區(qū)、不同年齡、不同病情嚴(yán)重程度的患者，以提高研究結(jié)果的可靠性和代表性。本研究主要聚焦于OX40及Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎鼻粘膜中的表達(dá)及相關(guān)性分析，對于它們在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病過程中的具體作用機(jī)制，尤其是二者之間的協(xié)同作用機(jī)制，尚未進(jìn)行深入全面的研究。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)OX40信號通路的激活能夠促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，且二者在抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡方面具有協(xié)同作用，但具體的分子機(jī)制和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑仍有待進(jìn)一步探索。未來的研究可以采用基因敲除、RNA干擾等技術(shù)，在細(xì)胞和動物水平上深入研究OX40及Bcl-2的作用機(jī)制，明確它們在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病過程中的具體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，本研究未涉及針對OX40及Bcl-2的干預(yù)治療研究。基于OX40及Bcl-2在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病中的重要作用，研發(fā)針對它們的干預(yù)措施，如特異性抗體、小分子抑制劑等，可能為變應(yīng)性鼻炎的治療提供新的策略。未來的研究可以開展相關(guān)的干預(yù)治療實驗，評估針對OX40及Bcl-2的治療方法對變應(yīng)性鼻炎的治療效果和安全性，為臨床治療提供更多的理論依據(jù)和實踐經(jīng)驗。展望未來，變應(yīng)性鼻炎的研究可以從以下幾個方向展開：一是進(jìn)一步深入研究OX40及Bcl-2與其他免疫細(xì)胞和分子之間的相互作用，全面揭示變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制；二是結(jié)合基因編輯、單細(xì)胞測序、蛋白質(zhì)組學(xué)等新興技術(shù)，從多維度、多層次探究變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制，尋找更多潛在的治療靶點；三是開展多中心、大樣本的臨床研究，驗證OX40及Bcl-2作為診斷標(biāo)志物和治療靶點的可行性和有效性，加速研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。通過不斷的研究和探索，有望為變應(yīng)性鼻炎的防治提供更加有效的方法和策略，改善患者的生活質(zhì)量。七、參考文獻(xiàn)[1]HUDDLESTONCA,WEINBERGAD,PARKERDC.OX40(CD134)engagementdrivesdifferentiationofCD4^+Tcellstoeffectorcells[J].EurJImmunol,2006,36:1093-1103.[2]JEMBERAG,ZUBERIR,LIUFT,etal.DevelopmentofallergicinflammationinamurinemodelofasthmaisdependentonthecostimulatoryreceptorOX40[J].JExpMed,2001,193:387-392.[3]黃莉，季偉，周衛(wèi)芳，施勤，陳煦艷，胡玉敏。共刺激分子OX40/OX40L在小鼠過敏性哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中華兒科雜志，2006,44(6):455-458.[4]GROSSMANJ.Oneairway,onedisease[J].Chest,1997,111:11s-16s.[5]HASEBEH,SATOK,YANAGIEH,etal.B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