2型糖尿病口服藥治療

糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南內(nèi)容2型糖尿病的病理生理缺陷肝臟胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖胰腺脂肪肌肉肝臟胰島素（β細(xì)胞）胰島功能異常

包括β細(xì)胞及α細(xì)胞功能異常糖代謝平衡(glucosehomeostasis)由胰島分泌相反作用的2類激素來(lái)維持：β細(xì)胞分泌胰島素，α細(xì)胞分泌胰高糖素，預(yù)防高血糖與低血糖1,22型糖尿病的標(biāo)志包括胰島素分泌障礙及胰高糖素分泌增多，是雙激素缺陷，這種異常見于IGT及疾病早期3-51)UngerRH.Metabolism1974,23:581~932)MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443)LarssonH,etal.Diabetologia,2000,43:194~2023)AhrénB，CurrDiabRep2003;3:365–372.4)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖

(mg%)胰島素

(μU/mL)胰高血糖素

(pg/mL)進(jìn)餐時(shí)間(分鐘)胰島素反應(yīng)減弱胰高血糖素反應(yīng)增強(qiáng)2型糖尿病正常人群2型糖尿病患者胰島素和胰高糖素分泌異常MüllerWAetal.NEnglJMed.1970;283:109–115.T2DM胰島結(jié)構(gòu)異常：β細(xì)胞數(shù)量減少，α細(xì)胞比例增加胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色，反映β細(xì)胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映α細(xì)胞）染色糖尿病組非糖尿病組1)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2)MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.α細(xì)胞與β細(xì)胞數(shù)量比例**P<0.05器官捐獻(xiàn)者胰腺部分切除者胰腺部分切除者α細(xì)胞比例β細(xì)胞數(shù)量高血糖胰高糖素胰島素2型糖尿病的核心：

胰島β細(xì)胞及α細(xì)胞異常1)UngerRH,etal.Lancet,1975,1:14-162)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南內(nèi)容降糖新藥迭出，循證更新動(dòng)物胰島素磺脲類二甲雙胍人胰島素α-糖苷酶抑制劑胰島素類似物噻唑烷二酮類格列奈類GLP-1受體激動(dòng)劑普蘭林肽吸入胰島素DPP-4抑制劑考來(lái)維綸溴隱亭SGLT-2抑制劑KahnSE,etal.Lancet.2014;383(9922):1068-1083.CHN/GLUP/0217/0006ValiduntilFeb.2018a-糖苷酶抑制劑胰島素促分泌劑磺脲類非磺脲類雙胍類胰島素增敏劑噻唑烷二酮類DPP-IV抑制劑口服降糖藥種類胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床20世紀(jì)60年代開始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈種類名稱商品名藥效時(shí)間（h）半衰期（h）劑量(mg)日服次數(shù)(次／日）第一代甲苯磺丁脲D8606-104-85002-3第二代格列本脲優(yōu)降糖16－2410－162.52格列齊特達(dá)美康12－2412802格列吡嗪美吡噠8－242－451－3格列吡嗪控釋片瑞易寧2451格列喹酮糖適平克羅龍4－81.5－3502－3第三代格列美脲亞莫利2451或21胰島素促分泌劑－磺脲類非磺脲類胰島素促分泌劑作用特點(diǎn)

促進(jìn)胰島素分泌，作用快而短暫（2~4小時(shí)內(nèi)）快速降低餐后血糖藥物

苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）氨基酸衍生物（那格列奈，Nateglinide）電壓依賴的Ca2+

通道開放Ca2+胰島素促分泌劑作用機(jī)制磺脲類/非磺脲促分泌劑直接阻斷KATP通道-40mV胰島素釋放胰腺b細(xì)胞胰島素促泌劑可作為2型糖尿病患者的一線用藥一般而言，有一定β細(xì)胞功能、無(wú)胰島素促泌劑使用禁忌的2型糖尿病患者可考慮選用胰島素促泌劑是不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者的治療首選胰島素促泌劑的適應(yīng)癥2010年.中國(guó)成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí)胰島素促泌劑總的用藥原則在選擇胰島素促泌劑治療時(shí)，可根據(jù)患者血糖譜選擇不同類型胰島素促泌劑1（5級(jí)）：以PPG升高為主者，宜選擇格列奈類促泌劑以FPG升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效磺脲類促泌劑PPG和FPG均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效磺脲類促泌劑GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6):541-559.不同血糖譜的選藥原則老年患者應(yīng)根據(jù)臟器功能、認(rèn)知功能以及預(yù)期壽命選擇不同胰島素促泌劑治療，但總體而言，治療措施應(yīng)盡量簡(jiǎn)單易行，并充分考慮肝腎功能減退程度1（5級(jí)）若患者既往有嚴(yán)重低血糖史、合并其他嚴(yán)重疾病、預(yù)期生存期較短，宜選擇作用時(shí)間較短的格列奈類促泌劑若患者臟器功能和認(rèn)知能力良好、預(yù)期生存期較長(zhǎng)，可選擇低血糖少等安全性較好的磺脲類促泌劑中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌代謝雜志.2011;27(5):371-374.老年糖尿病患者（≥65歲）糖尿病病程長(zhǎng)、有“無(wú)感知”低血糖病史、存在肝腎功能不全或全天血糖波動(dòng)較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀的患者給予胰島素促泌劑治療時(shí)，應(yīng)選擇格列奈類促泌劑或低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的磺脲類促泌劑1,2（1b級(jí),5級(jí)）一般應(yīng)小劑量開始使用SchernthanerG,GrimaldiA,DiMarioU,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-542.

AACEDiabetesCarePlanGuidelines,EndocrPract.2011;17(suppl2):1-52.老年糖尿病患者（≥65歲）胰島素增敏劑名稱商品名藥效時(shí)間（h）半衰期（h）劑型(mg)日服次數(shù)(次／日）羅格列酮文迪雅3-441－2吡格列酮艾汀、瑞彤151－3PPAR

激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPAR

RXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)作用機(jī)制胰島素增敏劑，在肌肉促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用減輕胰島素抵抗，降糖同時(shí)血脂、血壓可有不同程度的改善禁忌證活動(dòng)性肝病或GPT升高>正常值2.5倍。心功能3級(jí)和4級(jí)（NYHA分級(jí)）患者。GDM或哺乳期糖尿病婦女。對(duì)于未使用過(guò)羅格列酮及其復(fù)方制劑者，只能在無(wú)法使用其它降糖藥或使用其它降糖藥無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)時(shí)，才可考慮使用。對(duì)于在使用羅格列酮及其復(fù)方制劑者，應(yīng)評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡利弊后，方可繼續(xù)使用。中國(guó)2型糖尿病防治指南2010版阿卡波糖米格列醇伏格列波糖α-糖苷酶抑制劑(AGI)

ClinInvestMed,1995(18):303淀粉的消化與吸收時(shí)間（分鐘）140–3006012018024012010080**進(jìn)食安慰劑AGI血糖(mg/dL)DimitriadisGetal.Metabolism1982CardiovascularDiabetology2007,6:20AGI作用機(jī)理上市時(shí)間日最大劑量藥物吸收排泄途徑作用位點(diǎn)阿卡波糖Acarbose1995100mgtid<2%腸道葡萄糖淀粉酶蔗糖酶胰腺α-淀粉酶米格列醇Miglitol1996100mgtid100%吸收入血腎葡萄糖淀粉酶蔗糖酶伏格列波糖Voglibose19970.3mgtid~0%腸道蔗糖酶麥芽糖酶三種AGIs的比較作用機(jī)制獨(dú)特不引起低血糖、不增加體重最佳的餐后血糖控制僅1％－2％經(jīng)腸道吸收入血，對(duì)肝、腎影響小，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)禁忌癥少，藥物相互作用少阿卡波糖的特點(diǎn)糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南內(nèi)容藥物劑型作用時(shí)間高峰時(shí)間半衰期苯乙雙胍X25mg短2h4h鹽酸二甲雙胍250mg500mg850mg短2h4h雙胍類31ZhouG,etal.JClinInvest.2001;108(8):1167-74.二甲雙胍激活A(yù)MPK↓SREBP-1表達(dá)↓SREBP-1活性↓肝基因表達(dá)：FAS，L-PK，S14↓ACC活性↓肝FA,VLDL合成（↑肝FA氧化）↓肝脂肪化↑肝胰島素敏感性↑肌肉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)↓肝糖輸出↓血糖↓甘油三酯二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK降低血糖HbA1c(%)GarberAJ,DuncanTG,GoodmanAM,etal,AmJMed1997;103(6):491-497

500mg 1,000mg 1,500mg 2,000mg (n=73) (n=73) (n=76) (n=73)二甲雙胍劑量與降糖水平的關(guān)系在每日劑量500~2000mg范圍內(nèi)呈劑量--療效依賴性，即劑量越大，降糖療效越好當(dāng)每日劑量2000mg時(shí)顯現(xiàn)最佳療效，降低HbA1c2%二甲雙胍控制或降低體重與基線相比體重平均改變程度(Ib)格列苯脲(n=24)格華止(n=24)星期2型肥胖糖尿病患者隨機(jī)給予格列苯脲或格華止后體重改變情況(格華止劑量為1700-1800mg/天)CalmpbellIW,MenziesDG,ChalmersJ,etal.DiabetesMetab1994;21(4):394-40086420-2-4-6-824812243652p<0.001=10IbUKPDS：在超重患者中的二甲雙胍研究結(jié)果

二甲雙胍 磺脲類/胰島素 強(qiáng)化研究 強(qiáng)化研究 危險(xiǎn)因素變化* P值 危險(xiǎn)因素變化* P值任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn) 32% 0.0023 7% NS糖尿病相關(guān)性死亡 42% 0.017 20% NS心肌梗塞 39% 0.01 21% NS中風(fēng) 41% NS 14% NS微血管疾病 29% NS 16% NS*與常規(guī)治療比較二甲雙胍是目前唯一證實(shí)具有大血管保護(hù)作用的降糖藥物AnnalsofInternalMedicine2002137(1)二甲雙胍心血管保護(hù)作用機(jī)理ASystematicReviewofDrugTherapytoDelayorPreventType2Diabetes。DiabetesCare28:736–744,2005DPP研究Met預(yù)防2型糖尿?。緽MJ2003;327:951JPhysiol,2006;574:7–15Met二甲雙胍與腫瘤BMJ2005;330:1304–5二甲雙胍呈濃度、時(shí)間依賴性抑制癌細(xì)胞增殖Treatmentofnonalcoholicfattyliverdisease*(review)動(dòng)物試驗(yàn)：二甲雙胍減輕leptin缺陷肥胖ob/ob鼠的脂肪肝數(shù)個(gè)小樣本人體隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示：Met可改善脂肪肝；顯著降低轉(zhuǎn)氨酶；肝穿病理顯示部分肝臟病變改善*WorldJGastroenterol2006;12(14):2161-2167二甲雙胍和非酒精性脂肪肝病（NALFD）強(qiáng)效降糖不刺激胰島素分泌，單獨(dú)使用不產(chǎn)生低血糖，對(duì)正常人無(wú)降糖作用-----抗高血糖藥不增加體重，肥胖者服用有利于體重下降心血管保護(hù)作用治療PCOS預(yù)防2型糖尿病治療脂肪肝、代謝綜合征抑制腫瘤？小結(jié)：雙胍類具有多種代謝調(diào)節(jié)作用胃腸道反應(yīng)

-多發(fā)生在服藥早期

-

輕度、短暫、自限

-與食物同服可減輕維生素B12吸收障礙（長(zhǎng)期治療發(fā)生率10-30%）

-Met干擾小腸上皮細(xì)胞內(nèi)的Ca轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而破壞Ca依賴的

B12吸收[DiabetesCare.2000;23:1227-31]乳酸酸中毒

-發(fā)生率極低,僅為0.03‰/年[NEnglJMed.1996;334:574-9]-多發(fā)生在有腎功能損害的患者中

-當(dāng)排除有禁忌征的病人時(shí)，發(fā)生率接近于零雙胍類藥物的副作用二甲雙胍禁忌癥糖尿病酮癥或酸中毒、高滲昏迷嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激，營(yíng)養(yǎng)不良、重度消瘦、酒精中毒者嚴(yán)重肝、腎功能不全(Cr>1.5mg/dl)缺氧性疾病（心衰、COPD）妊娠糖尿?。縉EnglJMed2008;358:2003-15.結(jié)果兩組血糖控制均控制達(dá)標(biāo)；二甲雙胍組低血糖發(fā)生率顯著降低。母親圍產(chǎn)期并發(fā)癥兩組無(wú)差異。新生兒臨床結(jié)局無(wú)差異（孕周、早產(chǎn)、流產(chǎn)、出生體重、頭圍、胸圍、皮褶厚度、新生兒窒息、發(fā)育異?；蚧蔚龋?。APEERREVIEWCMAJ2005;173(5):502-504內(nèi)容糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.腸促胰島激素腸促胰島激素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素樣肽1以灰色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結(jié)構(gòu)具有同源性。Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.GLP-1GIP分泌部位回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞十二指腸和空腸的K細(xì)胞基礎(chǔ)濃度5-10pmol/L0.1nmol/L餐后濃度2-3倍2-5倍生理效應(yīng)調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡生物活性半衰期2分鐘7分鐘滅活酶DPP-4DPP-4代謝和清除腎臟清除腎臟清除健康人體內(nèi)的腸促胰島激素02型糖尿病患者中GLP-1葡萄糖依賴的

促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌血糖胰高糖素*P<0.052型糖尿病患者(N=10)mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********輸注GLP1分鐘pmol/L2015105012060180240****pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素2.50000AdaptedwithpermissionfromNauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741–744.Copyright?1993Springer-Verlag.–30當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰高血糖素水平即回升。當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰島素水平即下降。05101520凋亡的細(xì)胞核(%)對(duì)照組*P<0.01GLP-1組第1天15.5%18.9%*

6.1%*8.9%GLP-1抗細(xì)胞凋亡第3天第5天FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158.GLP-1培養(yǎng)的細(xì)胞對(duì)照組細(xì)胞第1天第3天第5天第1天第3天第5天離體人胰島細(xì)胞研究GLP-1在人體中的作用促進(jìn)飽脹感降低食欲

細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無(wú)活性GLP-1(9-36)GIP進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制劑DPP-4

GLP-1類似物GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘以腸促胰島激素為靶點(diǎn)的治療:

DPP-4抑制劑與GLP-1類似物西格列汀（捷諾維）VildagliptinSaxagliptin半衰期（小時(shí)）12.4小時(shí)2.1小時(shí)2.8小時(shí)服用方法QDBidorQdQdJoshuaJ,etal.Pharmacotherapy2010,30(5):463~484DipeptidylpeptidaseIV(DPP-IV)inhibitorDPP-4抑制劑

患者人數(shù)

研究時(shí)間

用藥方案（RCT）HbA1c基線

HbA1c下降值

(減去安慰劑效應(yīng)后)西格列汀

(100mgqd)530（亞洲人群）245（中國(guó)人群）18周

單藥

8.7%（亞洲）8.6%（中國(guó)）-1.0%（亞洲）-0.7%（中國(guó)）39524周

二甲雙胍加用

8.5%-0.9%維格列汀

(50mgbid)43824周二甲雙胍加用

8.1%-0.5%沙格列汀

(5mgqd)568（亞洲人群）24周單藥

8.1%-0.5%570（亞洲人群）24周二甲雙胍加用

7.9%-0.4%利格列?。?mgqd）

18924周二甲雙胍+磺脲加用

8.14%-0.68%阿格列汀

（25mgqd）

19216周單藥

8.05%-0.57%19616周二甲雙胍加用

8.05%-0.68%DPP-4抑制劑在中國(guó)的臨床試驗(yàn)并CFDA被批準(zhǔn)的研究結(jié)果59干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)二甲雙胍1-2磺脲類1-2格列奈類0.5-1.5噻唑烷二酮類0.5-1.4α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8DPP-4抑制劑0.5-0.8NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.口服單一藥物的相對(duì)有效性內(nèi)容糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南最新2型糖尿病治療指南均推薦

以二甲雙胍為基礎(chǔ)治療確診2型糖尿病生活方式干預(yù)+二甲雙胍第一步：HbA1c≥7%否是其他降糖治療與生活方式干預(yù)同為基礎(chǔ)治療EASD/ADA最新共識(shí)

二甲雙胍被唯一推薦和生活方式干預(yù)一起作為2型糖尿病的基礎(chǔ)治療第二步：新版指南（2010）：HbA1c>7.0%作為T2DM啟動(dòng)臨床治療或調(diào)整治療方案的重要判斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)2型糖尿病防治指南.2011年.2013CDS指南推薦積極的T2DM高血糖治療路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo)（A1C≥7.0%）則進(jìn)入下一步治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑生活方式干預(yù)胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/DPP-4抑制劑/噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/DPP-4抑制劑/噻唑烷二酮類/GLP-1受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素主要治療路徑備選治療路徑一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）.中華糖尿病雜志，2014,6(7):447-498藥物聯(lián)合治療磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類

-糖苷酶抑制 胰島素二甲雙胍DPP-IV抑制劑GLP-1類似物Pramlintide…??SGLT-2抑制劑對(duì)心血管作用的循證證據(jù)68EMPA-REG研究顯示恩格列凈顯著降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究，納入7020例患者，在現(xiàn)有的治療基礎(chǔ)上，分別給10mg，25mg恩格列凈qd和安慰劑治療，主要終點(diǎn)為心血管死亡，非致命性心肌梗死，非致命性卒中安慰劑恩格列凈主要心血管事件的發(fā)生率(%)風(fēng)險(xiǎn)比，0.86（95.02%Cl，0.74-0.99）P=0.04月ZinmanB,etal.NewEngJMed.2015Sep.DOI:10.1056/NEJMoa150472069

恩格列凈顯著降低心血管死亡累積發(fā)生率、

全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心衰住院累積發(fā)生率一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究，納入7020例患者，在現(xiàn)有的治療基礎(chǔ)上，分別給10mg，25mg恩格列凈qd和安慰劑治療，主要終點(diǎn)為心血管死亡，非致命性心肌梗死，非致命性卒中安慰劑恩格列凈心血管死亡累積發(fā)生率(%)風(fēng)險(xiǎn)比，0.62（95%Cl，0.49-0.77）P＜0.001月ZinmanB,etal.NewEngJMed.2015Sep.DOI:10.1056/NEJMoa1504720安慰劑恩格列凈全因死亡率(%)風(fēng)險(xiǎn)比，0.68（95%Cl，0.57-0.82）P＜0.001月安慰劑恩格列凈心衰住院發(fā)生率(%)風(fēng)險(xiǎn)比，0.65（95%Cl，0.50-0.85）P=0.02月70全新機(jī)制給患者帶來(lái)強(qiáng)效降糖、減重、降壓等多重獲益-1.16%-2.33kg收縮壓-1.9mmHg一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、24周對(duì)照研究，納入HbA1c7.0-10.5%初始治療的T2DM患者，隨機(jī)分為安達(dá)唐?5mg,10mg組和安慰劑組,該研究89%患者來(lái)自中國(guó)，以上數(shù)據(jù)為中國(guó)患者亞組分析資料降糖減重降壓LNJi,etal.Clin

Ther.2014;36(1):84-100.除了改善血糖、血壓、肥胖等代謝指標(biāo)，SGLT2抑制劑能否改善其他方面，如心血管獲益？降糖減重心血管降壓血脂蛋白尿？1.LinB,etal.CardiovascDiabetol.2014Oct26;13:148.2.ZinmanB,etal.NEnglJMed.2015Nov26;373(22):2117-28.3.MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology4.CefaluWT,etal.DiabetesCare.2015Jul;38(7):1218-27.5.SonessonC,etal.ESC2014,AbstractP-60946.ListJ,etal.AHA2014,Abstract23397.DziubaJ,etal.DiabetesObesMetab.2014Jul;16(7):628-35.SGLT2抑制劑心血管研究概覽模型分析Ⅲ期臨床研究4基礎(chǔ)研究1臨床研究大型心血管終點(diǎn)事件研究Meta-分析真實(shí)世界研究SGLT-2抑制劑降低心肌纖維化和冠狀動(dòng)脈厚度等恩格列凈：EMPA-REG研究2達(dá)格列凈：DECLARE研究卡格列凈：CANVAS研究CVDREAL研究31.對(duì)于合并不同程度心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，達(dá)格列凈不增加其CV風(fēng)險(xiǎn)；52.對(duì)早晚期心血管事件均無(wú)不良影響6達(dá)格列凈長(zhǎng)期使用不增加CV風(fēng)險(xiǎn)達(dá)格列凈在合并CV風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中的應(yīng)用DECLARE研究:達(dá)格列凈對(duì)心血管事件的影響多中心、隨機(jī)、雙盲、全球多中心研究旨在評(píng)估達(dá)格列凈10mg/d對(duì)2型糖尿病患者CV相關(guān)死亡、MI、缺血性腦卒中的影響達(dá)格列凈10mg/d安慰劑組6個(gè)月進(jìn)行一次隨訪3個(gè)月進(jìn)行一次電話隨訪2型糖尿病患者(17,150例患者)已有CV疾病或多重危險(xiǎn)因素主要終點(diǎn)：主要心血管不良事件:CV相關(guān)死亡、心梗、缺血性腦卒中觀察持續(xù)時(shí)間事件驅(qū)動(dòng)，共1390例事件約6年次要療效終點(diǎn)：因充血性心衰住院、擴(kuò)展的主要心血管不良事件、全因死亡、體重改變平均隨訪4.5年隨機(jī)1:1雙盲/ct2/show/NCT01730534?term=NCT01730534&rank=1由TIMI研究組、哈達(dá)薩大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、阿斯利康、百時(shí)美施貴寶共同發(fā)起CVD-REAL研究：

SGLT-2抑制劑心血管獲益的真實(shí)世界研究

MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology一項(xiàng)評(píng)估SGLT2抑制劑心血管結(jié)局的大樣本、多中心、回顧性、觀察性的真實(shí)世界研究納入起始使用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥治療的T2DM患者1,299,915例，其中87%的患者無(wú)CVD病史，經(jīng)傾向得分1:1匹配，分為SGLT-2抑制劑治療組（N=154523）和其他降糖藥治療組（N=154523）2017年3月公布于第66屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)(ACC)首個(gè)評(píng)估達(dá)格列凈等SGLT-2抑制劑心血管獲益的研究來(lái)自真實(shí)世界橫跨歐美6國(guó)的1,299,915例初次接受降糖藥治療的患者，傾向性配對(duì)后,309,046例患者納入心血管獲益分析154,523例SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈/卡格列凈/恩格列凈）Vs154,523例其它降糖藥（胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他）CVD-REAL研究簡(jiǎn)介傾向性匹配隊(duì)列中，

SGLT-2抑制劑的使用情況所有國(guó)家僅美國(guó)歐洲國(guó)家隊(duì)列1：HHF分析(N=309046)MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiologyCVD-REAL研究設(shè)計(jì)154,523例達(dá)格列凈等SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈/卡格列凈/恩格列凈）研究目的主要目的：比較起始應(yīng)用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥治療的T2DM患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)；次要目的：比較2個(gè)治療組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，以及心衰住院或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。納入標(biāo)準(zhǔn)SGLT-2抑制劑和其他降糖藥的初次使用者（指定時(shí)間時(shí)或指定時(shí)間前確診為T2DM、年齡≥18歲、指定時(shí)間前病史數(shù)據(jù)>1年）排除標(biāo)準(zhǔn)1型糖尿病、妊娠糖尿病納入的1,299,915例2型糖尿病初治患者經(jīng)傾向得分1:1匹配，分為SGLT-2i治療組（N=154523，達(dá)格列凈/卡格列凈/恩格列凈）和其他降糖藥治療組（N=154523，胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他）旨在比較2個(gè)治療組心衰住院風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心衰或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算所有結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)比和95%CI154,523例其它降糖藥（胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他）1,299,915例2型糖尿病初始治療患者M(jìn)ikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology傾向匹配隊(duì)列的基線特征SGLT-2抑制劑*N=154,523其它降糖藥*

N=154,523年齡(歲),均值(標(biāo)準(zhǔn)差)57.0(9.9)57.0(10.1)女性68,419(44.3)68,770(44.5)確診心血管疾病?20,043(13.0)20,302(13.1)急性心肌梗死3792(2.5)3882(2.5)不穩(wěn)定型心絞痛2529(1.6)2568(1.7)心力衰竭4714(3.1)4759(3.1)心房顫動(dòng)5632(3.6)5698(3.7)腦卒中6347(4.1)6394(4.1)外周動(dòng)脈疾病5239(3.4)5229(3.4)微血管疾病42,214(27.3)42,221(27.3)慢性腎臟疾病3920(2.5)4170(2.7)*若無(wú)特殊說(shuō)明，數(shù)據(jù)均為數(shù)值(%)；?心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，腦卒中，心力衰竭，短暫性腦缺血發(fā)作，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或閉塞性外周動(dòng)脈疾病傾向性匹配將兩組間的基線特征進(jìn)行了平衡，僅13%的患者既往有心血管疾病史CVD-REAL研究基線MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology傾向匹配隊(duì)列的基線特征SGLT-2抑制劑*N=154,523其它降糖藥*

N=154,523心血管疾病治療降壓治療?123691（80.0）123560（80.0）袢利尿劑14280（9.2）14314（9.3）噻嗪類42444（27.5）42509（27.5）ACEI66812（43.2）67067（43.4）ARB48718（31.5）48443（31.4）他汀類103966（67.3）104126（67.4）糖尿病治療二甲雙胍121496

（78.6）123429（79.9）磺脲類59405（38.4）59786（38.7）DPP-4抑制劑51398（33.3）50088（32.4）TZDs13649（8.8）12970（8.4）GLP-1受體激動(dòng)劑31352（20.3）27086（17.5）胰島素45570（29.5）45095（29.2）*數(shù)據(jù)為數(shù)值(%)；?包括ACEI、ARBs、Ca2+通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、利尿劑；ACE，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；ARB,血管緊張素II受體拮抗劑；DPP-4，二肽基肽酶-4；GLP-1，胰高血糖素樣肽-1；SGLT-2，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2基線數(shù)據(jù)中，大多數(shù)患者接受了降壓、調(diào)脂治療和二甲雙胍治療CVD-REAL研究基線MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiologyCVD-REAL研究:

SGLT-2抑制劑治療顯著降低T2DM心衰住院風(fēng)險(xiǎn)HR:0.61(95%CI:0.50,0.73);P<0.001CI,