第一章緒論

--臨床流行病學的定義

臨床流行病學是20世紀70年代后期在臨床醫(yī)學領(lǐng)域里發(fā)展起來的新興學科，是采用近代流行病學、生物

統(tǒng)計學、臨床經(jīng)濟學及醫(yī)學社會學的原理和方法，研究臨床醫(yī)學問題（病因、診斷、治療、預(yù)后等）的一

門方法學。

二.臨床流行病學的學科發(fā)展和現(xiàn)狀

1.國際臨床流行病學網(wǎng)絡(luò)的建立和發(fā)展

1938年美國耶魯大學JohnPaul教授臨床流行病學

70年代末一80年代初現(xiàn)代臨床流行病學

1982年國際臨床流行病學網(wǎng)絡(luò)（internationalclinicalepidemiologynetwork,INCLEN）-培養(yǎng)高級臨床流

行病學人才

INCLEN的第一期項目：在美國、加拿大和澳大利亞建立了5個國際臨床流行病學資源和培訓中心（clinical

epidemiologyresourceandtrainingcenter,CERTC）;在22個國家建立了臨床流行病學單位（clinical

epidemiologyunit,CUT）;出版發(fā)行＜＜臨床流行病學雜志＞＞;每年召開一次國際學術(shù)會議.

INCLEN的第二期項目：（90年代初至今）

宗旨：在最可靠的臨床依據(jù)和有效使用衛(wèi)生資源的基礎(chǔ)上，促進臨床醫(yī)學實踐，從而改善人民健康.

2.我國臨床流行病學的建立和發(fā)展

1980年，在Rockefeller基金會資助下，有4位專家在英國接受了臨床流行病學培訓I;

1983年，13所部屬院校接受世界銀行貸款項目，即臨床研究的設(shè)計、測量與評價（Design,Measurementand

evaluationonclinicalresearch,DME）培訓項目

在上海醫(yī)科大學、華西醫(yī)科大學和廣州中醫(yī)學院建立了3個國家級DME培訓中心

1989年，首屆臨床流行病學/DME學術(shù)會議，中國臨床流行病學網(wǎng)（Chinaclinicalepidemiologynetwork,

CHINACLEN）

1993年，中華醫(yī)學會臨床流行病學學會成立

1997年，協(xié)和醫(yī)科大學、湖南醫(yī)科大學、第四軍醫(yī)大學和浙江醫(yī)科大學成為INCLENphaseII的CEU

2006年6月，第九次全國臨床流行病學學術(shù)會議（上海）

2008年6月，第十次全國臨床流行病學學術(shù)會議（北京）

2010年7月，第十一次全國臨床流行病學學術(shù)會議（煙臺）

2012年11月,第十二次全國臨床流行病學學術(shù)會議（北京）

2006年6月，第九次全國臨床流行病學學術(shù)會議（上海）

2008年6月，第十次全國臨床流行病學學術(shù)會議（北京）

2010年7月，第十一次全國臨床流行病學學術(shù)會議（煙臺）

2012年II月，第十二次全國臨床流行病學學術(shù)會議（北京）

三.臨床流行病學的特點

1.多學科相結(jié)合的特點

2.研究對象群體的特點

3.方法學的特點

流行病學與臨床醫(yī)學、基礎(chǔ)醫(yī)學的關(guān)系

臨床流行病學和臨床醫(yī)學的關(guān)系一是臨床醫(yī)學的基礎(chǔ)課

臨床流行病學和傳統(tǒng)流行病學的關(guān)系一流行病學的分支

臨床流行病學和醫(yī)學研究的關(guān)系一研究臨床醫(yī)學的方法學

四.臨床流行病學的研究內(nèi)容

?探討病因及危險因素；疾病診斷研究與評價；療效分析與評價；疾病預(yù)后的研究與評價；臨床決策

分析；臨床經(jīng)濟學評價；生命質(zhì)量評價；循證醫(yī)學.

五.臨床流行病學的核心內(nèi)容設(shè)計、測量與評價(DME)

(-)設(shè)計(Design)

包括的內(nèi)容：

確定科研目的和假設(shè)；確定研究設(shè)計方案；確定研究因素;確定研究對象；確定效應(yīng)指標；確定資料分

析方法;研究預(yù)期結(jié)果;經(jīng)費預(yù)算；質(zhì)量控制.

(二)測量(Measurement)用定量的方法來衡量和比較各種臨床現(xiàn)象包括：

?測量指標的選擇測量方法的選擇測量數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制

(三)評價(Evaluation)評價內(nèi)容包括：

1有效性

研究結(jié)果的真實性(validity),可靠性(reliability)、實用性(applicability)

2經(jīng)濟學效率(economicefficiency)

評價方法：不同的研究內(nèi)容按照不同的評價標準進行

六.臨床流行病學的研究方法

I觀察法：

(1)描述流行病學現(xiàn)況調(diào)查；監(jiān)測；生態(tài)學研究

(2)分析流行病學病例對照研究；隊列研究

2實驗法

實驗流行病學現(xiàn)場試驗；臨床試驗

3數(shù)理法

理論流行病學數(shù)學模型；方法論

七.臨床流行病學的任務(wù)

?研究危害人民健康的重要的疾病

?培訓高質(zhì)量的醫(yī)學人才

?促進循證醫(yī)學發(fā)展，提高臨床醫(yī)療質(zhì)量

第二章臨床流行病學研究設(shè)計

第一節(jié)臨床科研選題與立題的原則和方法

一.如何確定臨床研究的重點

I.明確研究目的，成立研究重點設(shè)定的專家小組

臨床科研是以臨床病人為研究對象的醫(yī)學科學研究，其目的是為了提高診斷水平和治療效果，改善預(yù)后和

探討疾病病因的宏觀研究.

國家863/973計劃，“十五”攻關(guān)，“十一五科技支搟'課題

2.分析健康狀況

?疾病別死因分析

?疾病負擔分析

?對衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)的分析

?對醫(yī)學研究系統(tǒng)狀況的分析

3.確定重點研究領(lǐng)域

二.選擇與確定臨床科研課題

1.選擇科研課題前要清楚回答的問題：

?研究什么？

?為什么要進行這項研究？

?前人做的如何？

?有什么成果或問題？（國內(nèi)外）

?你打算怎樣進行研究？

?創(chuàng)新性與可行性？

?能否達到預(yù)期假設(shè)的目的？

?研究結(jié)果的價值有多大？

?成果推廣的范圍和程度？

2.選題和立題的步驟：

第一步：對擬研究的重點疾病的有關(guān)病因與發(fā)病因素是否清楚？

第二步：對擬研究的疾病有關(guān)早期的正確診斷是否滿意？

第三步：是否有有效的預(yù)防和治療措施？

第四步：預(yù)后及其影響因素是否清楚？

三.立題研究的重要條件

1.充分地掌握研究課題的最新、最佳信息

2.研究的問題要明確具體

3.研究的設(shè)計方案和方法要科學可行

4.干預(yù)措施應(yīng)有科學性和創(chuàng)新性

5.要考慮研究對象的來源和數(shù)量要求

6.研究的可行性報告

7.要預(yù)測研究的效果和效益

8.倫理問題

9.經(jīng)濟支持

四.立題研究的評價標準

1.研究的課題是否屬于國家或地區(qū)確定的影響人群健康的重要問題？

2.研究課題要解決的重點問題是否確切？

3.是否掌握了研究課題所涉及的最新研究信息？

4.研究課題是否具有創(chuàng)新性？

5.研究課題執(zhí)行時的可行性如何？

6.預(yù)期效果的估價

7.醫(yī)德如何？

課題的來源：

1.國家級課題

?國家醫(yī)學科技攻關(guān)項目

?高科技研究發(fā)展計劃

,國家自然科學基金

?國家教委博士點基金

2.部、省級科研課題基金

?衛(wèi)生部醫(yī)學科研基金

?青年科學基金

?省科委、衛(wèi)生廳科研課題基金

3.委托課題

4.自選課題

第二節(jié)臨床科研設(shè)計的原則和方法

?隨機化原則對照原則盲法原則重復(fù)原則

—?、隨機化原則隨機化(randomization)是臨床科研的重要方法和基本原則之一，能最有效地控制誤差.

I.隨機化的形式：隨機抽樣(randomsampling);隨機分組(randomallocation)

2.隨機化方法：簡單隨機、系統(tǒng)隨機、分層隨機、整群隨機

二.對照原則

1.設(shè)立對照組的意義：

?通過對照去鑒別處理因素與非處理因素的差異

?消除或減少實驗誤差

?科學地評價藥物療效或措施效果

?確定治療的毒副反應(yīng)的正確方法

2.對照的類型

(1)按照對照的選擇方法分：

同期隨機對照(concurrentrandomizedcontrol)

非隨機同期對照(non-randomizedconcurrentcontrol)

(2)按照對照的性質(zhì)分：

?有效對照(標準對照)(standardcontrol)

,安慰劑對照(placebocontrol)

?空白對照(blankcontrol)

(3)按照研究設(shè)計類型分：

?自身對照(selfcontrol)

?歷史性對照(historicalcontrol)

,交叉設(shè)計對照(cross-overdesigncontrol)

三.盲法原則

研究對象、試驗執(zhí)行者和資料分析者中的一個、兩個或三個都不知曉實驗分組和接受處理措施情況。

單盲(singleblind)雙盲(doubleblind)三盲(tripleblind)

四.重復(fù)原則

重復(fù)(replication)是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察，提高試驗的可靠性

廣義的重復(fù)包括：

?整個試驗的重復(fù)

?用多個試驗單位進行重復(fù)

?同一試驗單位的重復(fù)觀察

第三節(jié)醫(yī)學科研中的倫理道德規(guī)范

一.醫(yī)學倫理道德的基本原則

?行善原則(beneficence)尊重原則(respect)醫(yī)生應(yīng)尊重患者的自主權(quán)(autonomy),知情同意權(quán)

(informedconsent)保密和隱私原則(confidentialityandprivacy)公正原則(justice)團結(jié)互助

原則(solidarity)

二.醫(yī)學科研倫理道德的基本原則

?自愿參加原則對參加者無害的原則匿名和保密原則普遍性道德行為準則特殊道

德行為準則

三、幾個重要的倫理管理文件

?赫爾辛基宣言

?人類遺傳資源管理暫行辦法

?藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

?涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法(試行)

<<衛(wèi)生部涉及人體的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法>>

(1998年)共10篇30款.其中有4項與倫理道德有關(guān)的禁止項目:

?禁止與人體無性繁殖有關(guān)的實驗研究

?禁止利用人胚胎及流產(chǎn)胎兒的研究

?禁止與國外交換流產(chǎn)胎兒及其臟器

?禁止買賣人體細胞

第三章臨床流行病學測量指標

測量指標的類型：

主觀指標客觀指標

定量指標定性指標

二.描述測量指標的術(shù)語：

定量指標：均數(shù)、中位數(shù)、標準差、變異系數(shù)等

定性指標：率、構(gòu)成比、相對比

=.常用的幾個測量指標

1.發(fā)病率(incidencerate)指一定時期內(nèi)，特定人群中發(fā)生某病新病例的頻率。

某病發(fā)病率=某年(期)某人群中發(fā)生某病新病例數(shù)/同年(期)暴露人口數(shù)

**計算發(fā)病率應(yīng)注意：觀察時間、發(fā)病時間、暴露人口數(shù)、單位

暴露人口必須符合兩個條件：①必須是觀察時間內(nèi)觀察地區(qū)內(nèi)的人群；②必須有患所要觀察的疾病的可能。

正在患病或因曾經(jīng)患病或接受了預(yù)防接種而在觀察期內(nèi)肯定不會再患該病的人不能算作暴露人口。在研究

女性疾病時，暴露人口只限于女性。若可能患某病的人群不易明確界定(如高血壓等)，則以全人群作為暴

露人群。

發(fā)病密度(incidencedensity,ID)

2=觀察期間內(nèi)新發(fā)病例數(shù)/該期間觀察人年數(shù)

人年數(shù)：1人觀察1年=1人XI年=1人年

2.患病率(prevalencerate)指某特定時間內(nèi)總?cè)丝谥心巢⌒屡f病例所占的比例。

患病率=某時間內(nèi)某病新舊病例數(shù)/該人群同期平均人口數(shù)

3.死亡率(mortalityrate)

死亡率=某人群某年總死亡人數(shù)/該人群同年平均人口數(shù)

是測量人群死亡危臉最常用的指標，也是國際間比較常用的指標。

4.病死率(fatalityrate)

病死率=一定時間內(nèi)因某病死亡人/同期確診的某病病例數(shù)

反映疾病的嚴重程度，也可反映醫(yī)療水平和診斷能力

5.生存率(survivalrate)指觀察開始至少到某時點仍處于存活狀態(tài)的概率

生存率=隨訪滿n年尚存活的病例數(shù)/隨訪滿n年的病例數(shù)

常用1年和5年生存率來反映疾病嚴重性和預(yù)后指標

6.罹患率(attackrate)

罹患率與發(fā)病率一樣是測量新發(fā)病例頻率的指標，與發(fā)病率比較，其區(qū)別在于罹患率常用來衡量人群中在

較短時間內(nèi)新發(fā)病例的頻率。觀察時間可以日、周、旬、月為單位，使用比較靈活，常用于疾病的流行或

爆發(fā)時病因的調(diào)查。

罹患率=觀察期間新病例數(shù)/同期暴露人口數(shù)

7.相對危險度(relativerisk,RR)

優(yōu)勢比(比值比)(oddsratio,OR)

RR=暴露組發(fā)病率/非暴露組發(fā)病率

OR=病例組中暴露人數(shù)/非暴露人數(shù)〃對照組中暴露人數(shù)/非暴露人數(shù)

AR=暴露組發(fā)病率一非暴露組發(fā)病率

效應(yīng)的估計-隊列研究

病例非病例合計

暴露組ABA+B=nl

非暴露組CDC+D=nO

合計A+C=mlB+D=mOA+B+C+D

相對危險度(RR),也叫率比(ratesratio)

暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍。

病例對照研究

暴露非暴露合計

病例組ABA+B

對照組CDC+D

合計A+CB+DA+B+C+D

OR=A/B//C/D=AD/BC

第五、六、七章臨床流行病學的研究設(shè)計類型(臨床流行病學研究方法)

觀察性研究

個案報道和病例分析

描述性研究現(xiàn)況調(diào)查；縱向研究；生態(tài)學研究

分析性研究病例一對照研究；隊列研究

實驗性研究

隨機對照試驗

交叉設(shè)計

序貫試驗

第一節(jié)概述

一.誤差(error)和偏倚(bias)

■誤差(error)是指研究的測得值和真實值之間的偏離，包括隨機誤差和系統(tǒng)誤差兩類。

■隨機誤差(randomerror)是由抽樣而產(chǎn)生的誤差，可影響研究的精確性，一般可通過統(tǒng)計學方

法予以估計或評價。

■系統(tǒng)誤差(systematicerror),又稱偏倚(bias),發(fā)生在研究的設(shè)計、實施、分析、推斷等各階

段，可影響研究的有效性。

■偏倚指的是研究設(shè)計、實施、分析和推斷過程中存在的各種對暴露因素與疾病關(guān)系的錯誤估計，

它系統(tǒng)地歪曲了暴露因素與疾病間的真實聯(lián)系。

■偏倚是一種系統(tǒng)誤差，它與隨機誤差不同，即使樣本增加至無窮大，系統(tǒng)誤差仍維持原樣(圖1)。

偏倚的種類

選擇偏倚(selectionbias)

信息偏倚(informationbias)

混雜偏倚(confoundingbias)由混雜因素引起的。

混雜因素：既與所研究疾病有關(guān)又與研究的暴露因素有關(guān)的因素

二.樣本含量估計

四個重要參數(shù)：

1.檢驗水準(a):第一類錯誤概率(即拒絕了實際上成立的“。)

a越小，需要的樣本量越大，雙側(cè)檢驗比單側(cè)檢驗需要的多

2.檢驗效能(1-夕)：

。為第二類錯誤概率(即不拒絕實際上不成立的H0),￡值常是不知道的,但我們可以規(guī)

定\-p值.常取值1/=0.9

\-P的意義：當H1為真時，假設(shè)檢驗?zāi)馨碼水準發(fā)現(xiàn)它的能力,也叫把握度.

I邛越大需要樣本量越大

3.實驗的精度，即允許誤差(J):

<5值可根據(jù)預(yù)實驗或前人的研究結(jié)果確定

3=〃/-〃2或S=nl-n2

8越小，需要的樣本量越多

4.觀察指標的總變異度，即變量的標準差(S

指標的變異度越大，抽樣誤差越大,需要的樣本量越多.

a,\-fi和5需要根據(jù)專業(yè)要求，研究者自己規(guī)定；。或不可根據(jù)資料或預(yù)實驗用樣本標準差或率來估

計.

三.調(diào)查表設(shè)計

調(diào)查表的設(shè)計:是調(diào)查目的的具體體現(xiàn)，是調(diào)查研究工作中最關(guān)鍵的也是最難的一環(huán).

1.調(diào)查表的內(nèi)容：

(1)說明部分：主要說明調(diào)杳的目的、意義、調(diào)查結(jié)果的利用、調(diào)查內(nèi)容的保密及對調(diào)杳對象的感謝.

(2)調(diào)查項目：

a.基本信息b.人口學特征c.研究項目

(3)核查項目：與調(diào)查目的無關(guān)，是用于調(diào)查質(zhì)量控制的

(4)填寫指導：

2.問題的形式

(1)封閉式問題：對每一個問題給出備選答案，讓被調(diào)查者按所給答案選擇.

優(yōu)點:易于回答,資料匯總簡單，可以定量分析.

(2)開放式問題：對問題答案不加任何限制,被調(diào)杳者自由回答.

適用于事先難以確定回答范圍或答案很多的,及預(yù)調(diào)查等.

例1.吸毒者生存質(zhì)量測定量表

各位朋友：

首先對您深受吸毒之苦表示深深地同情，同時對您戒毒的決心表示欽佩.作為醫(yī)生，我們愿意盡最大努

力使您解除痛苦,當然這也需要您的積極配合.下面的生存質(zhì)量測定就是為了從整體上了解您的身體狀況，從

而方便醫(yī)生采取適宜的治療和戒斷措施.生存質(zhì)量測定是目前國際上最流行的新方法，就象護士用體溫計不

斷地測量您的體溫一樣，醫(yī)生通過量表不斷地測量您的生存質(zhì)量即可/解您的總體健康狀況，希望您支持與

配合！

請先填您的一些基本情況，然后仔細閱讀每一條目，根據(jù)最近一星期內(nèi)您的實際情況或感覺(有無及輕

重程度)，在5個方格中選擇一格.

姓名(或編號)性別填表日期填表次數(shù)

1.您感覺到自己精力下降,活動減慢嗎？

1沒有2很輕3中等4較重5嚴重

2.您食欲怎么樣？

1很差2差3不好也不差4好5很好

3.您睡眠怎么樣？

1很差2差3不好也不差4好5很好

謝謝您的支持與配合！

例2吸毒者吸毒情況及社會影響因素調(diào)查表

填表指導：本調(diào)查是為了配合您的生存質(zhì)量測定,進一步了解您吸毒的情況而設(shè)立的.不記名,請?zhí)顚懻鎸嵡?/p>

況.

--一般情況

1.性別：男女

2.文化程度

①文盲②小學③中學④高中⑤大專以上

吸毒情況

7.您第一次吸毒是何時？年月

9.主要用藥方式

①靜脈注射②鼻吸③香煙吸④煙槍吸⑤口服

⑥其它

三.家庭因素

30.家庭教育方式

①說服教育②責罵③打罵④放任自流⑤其它

3.調(diào)查表中問題設(shè)計的一般原則

(1)避免專業(yè)術(shù)語

(2)避免語義模糊、籠統(tǒng)：您經(jīng)常鍛煉身體嗎？

(3)避免復(fù)合性或雙重問題：您吸煙喝酒嗎？

(4)避免誘導性問題

(5)問題要適合全部調(diào)查對象

(6)問題的安排順序要先一般后特殊，先易后難，敏感問題放最后

⑺倫理問題：知情同意(informedconsent)隱私(privacy)

第二節(jié)描述性研究

現(xiàn)況調(diào)查(crosssectionalstudy)也稱橫斷面調(diào)查、現(xiàn)患調(diào)查

I.目的和用途

■描述疾病或健康狀態(tài)的分布，提供病因線索

■考核防治措施的效果

■了解人群健康水平

■用于疾病監(jiān)測

2.特點

■一種患病率的調(diào)查，一般不能反映發(fā)病情況

■提供的是病因線索

3.類型

普查；抽樣調(diào)查；隨機化抽樣方法

■簡單隨機抽樣

■系統(tǒng)抽樣

■分層抽樣

■整群抽樣

■分級抽樣

4.樣本含量估計

決定現(xiàn)況研究(抽樣調(diào)杳)的樣本大小的因素，主要包括：

(1)預(yù)期現(xiàn)患率(P)

(2)調(diào)查精確性，即允許誤差(6)

(3)顯著性水準(一類錯誤概率a)

n=PQ/S2=t2PQ/d2(S=d/t)

當d=0.1Pn=400*Q/P

當d=0.15Pn=178*Q/P

此公式適用于二項分布，陽性率在5%以上，最好在20%以下，超過此范圍不適用，如果陽性率太低，則

用poisson分布期望值可信限表

單純隨機抽樣和系統(tǒng)抽樣的樣本含量估計

對均數(shù)做抽樣調(diào)查：N=(u?0/8)2

(W<z+Ufl)s-

對率做抽樣調(diào)查:N=(ua2pq)/62

_+Upf2p(l-p)

n(CT

P=(pl+p2)/2

5.常見偏倚及控制

■無應(yīng)答偏倚

■回憶偏倚和報告偏倚

■測量偏倚

■調(diào)查員偏倚

■觀察者偏倚

第三節(jié)分析性研究

病例-對照研究

Case-controlstudy

實例

美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)師Herbst注意到1966-1969年，共發(fā)現(xiàn)7例15-22歲的病人患有陰道

腺癌。1966年以前該院從未發(fā)現(xiàn)此類病人。而通常僅有2%的女性生殖系統(tǒng)癌癥為陰道癌，腺癌僅占全部

陰道癌的5-10%,且很少發(fā)生于50歲以下的婦女。

想到的因素的調(diào)查：

/陰道局部刺激史：均否認使用任何陰道刺激物、陰道沖洗或陰道塞。

,性生活史：1人結(jié)婚，其他人否認性交史。

,服藥：均否認服過避孕藥。

—基本原理

選擇患有特定疾病的人群作為病例組，以不患有該病但具有可比性的人群作為對照組，調(diào)查兩組人群過去

暴露于某種可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研

究方法。

調(diào)查方向：收集回顧性資料

比較人數(shù)暴露疾病

a/(a+c)

b

b/（b+d）

d

a病例組：患有所研究疾病的人群

。對照組：未患有所研究疾病的人群

。暴露：指曾經(jīng)接觸過某種研究因素或具備某種特征。（如吸煙、接觸粉塵、肥胖……）

二.病例對照研究的基本特點

?1屬于觀察法，不施加干預(yù)

?2設(shè)立對照

?3疾病與暴露的因果順序是由果到因

?4只能判斷暴露與疾病是否有關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度，不能作因果關(guān)系的最終結(jié)論

三.病例對照研究的用途

+1.探索疾病的可疑危險因素

在疾病病因不明時，可以廣泛地篩選機體內(nèi)外環(huán)境因素中的可疑危險因素。

42.檢驗病因假說

經(jīng)過描述性研究或探索性病例對照研究，初步產(chǎn)生了病因假說后，可■以應(yīng)用設(shè)計精良的病例對照研究

加以檢驗。

+3.提供進一步研究的線索

四.病例對照研究的類型

按照研究目的劃分：

探索性病例對照研究（用途1）

檢驗性病例對照研究（用途2）

?按照匹配設(shè)計劃分：

1.配比（matching）:對照組在某些因素或特性上與病例組保持相同，目的是進行兩組比較時排除匹配因

素的干擾，是一種限制手段。如匹配年齡、性別等。

2.非配比：在設(shè)計所規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定量的對象。對照數(shù)量。病例組。

五.病例對照研究的實施

1.明確目的

a廣泛探索危險因素

Q還是檢驗?zāi)硞€病因假設(shè)

2.病例的來源和選擇

■來源

■一個人群中的某病的全部病例

■一個人群中的某病病例的一個隨機樣本

■一個或多個醫(yī)院的某病病例

■選擇

■診斷明確，診斷標準要標準、統(tǒng)一

■新發(fā)病例

■現(xiàn)患病例

3.對照的來源和選擇

■來源

■一個人群中未患病的全部個體

■從一個人群中未患病個體中隨機抽取

■從住院病人中隨機選取

■從病例的鄰居中按照一定規(guī)則選取

■選擇

■未患所研究疾病及相關(guān)疾病

■按照事先規(guī)定條件選取

4.樣本含量估計

需要參數(shù)：

/人群中暴露于該研究因素的比例，即對照組的暴露率(P0)

/估計與該研究因素有關(guān)的相對危險度(RR)或暴露比值比(OR)

,第一類錯誤概率(a)

,第二類錯誤概率邛)

(1)成組設(shè)計：

(Zaq2pq+Z，J/?oqo+piqi)?

N=

(PLPo)2

Pl=(OR*PO/(1-PO+OR*PO)

⑵1:1配比設(shè)計

①求出病例與對照暴露狀態(tài)不一致的對子數(shù)(m)

[Za/2+Z#JP(lP寸

m=

(P-0.5)2

P=OR/(1+OR)

②再求調(diào)查所需總對子數(shù)(M)

M=m/PePe=PO(l-Pl)+Pl(l-PO)

5.暴露的測量

因素的選定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混雜因素。

?因素的規(guī)定：調(diào)查前有明確的規(guī)定(定量、分級)

?因素的收集：病例組與對照組的調(diào)查項目相同。最好有記錄或材料作依據(jù)?？陀^指標更好。

6.資料收集方法

(1)詢問:包括面詢、函詢、電話詢問、計算機輔助詢問、自填問卷。

(2)查閱記錄:包括出生、疾病死亡、健康體檢記錄等。

(3)測量:包括測量各種指標，如機體、環(huán)境的測量，區(qū)域、個體采樣器監(jiān)測、生物監(jiān)測，血清學、組織

學分析等。

(4)現(xiàn)場觀察:根據(jù)研究需要，赴現(xiàn)場觀察，收集有關(guān)信息。

7.資料的分析

暴露病例組對照組合計

有aba+b

無Cdc+d

合計a+cb+da+b+c+c

(1)成組資料分析

卡方檢驗:

2

2_{ad—bc)N

計算比值比(OddsRatio):

(1+1.96/7/'!

OR值的95%可信區(qū)間=OR

OR的含義：

■暴露組的疾病危險性為非暴露組的多少倍。

。OR>1：暴露因素的存在使疾病危險度增加，為正關(guān)聯(lián);

。OR<1：暴露因素的存在使疾病危險度減少，為負關(guān)聯(lián):

。OR=I：無關(guān)聯(lián)。

例:

%2=7.70

95%CI:1.26?3.84

(2)配比資料(1:1)資料的分析

1:1配比病例對照研究資

料格式

對照組合計

病例組

有暴露史無暴露史

有暴露史aba+b

無暴露史Cdc+d

合計a+cb+dN

配比資料(1:1)資料的分析

S-C)?

卡方檢驗：％2

S+C)

比值比(oddsratio):OR=c/b

OR值的95%可信區(qū)間=OR

六.病例對照研究中的偏倚及其防止

?選擇偏倚

?入院率偏倚；現(xiàn)患偏倚

?信息偏倚

?回憶偏倚；調(diào)查偏倚

混雜偏倚

?選擇偏倚的控制

?從多個醫(yī)院或人群中選擇病例；選擇新發(fā)病例

?信息偏倚的控制

?采用病人作為對照；調(diào)查員培訓

?混雜偏倚的控制

?分層分析；多因素分析

七.病例對照研究方法的優(yōu)缺點

優(yōu)點

A適用于罕見病的研究；

>對于慢性病可以較快地評估危險因素；

>省時、省力、省人力：

>既可檢驗較明確的病因假設(shè)，又可探索不明確的因素

局限性：

>不適用于暴露比例很低的因素，因為需要樣本量太大；

A難以避免選擇偏性；

>難以避免回憶偏性；

A混雜的影響較難控制；

>暴露與疾病的時間先后，有時難以判斷

八.實例

■VincentMemorialHospital,Dr.Herbstetal.

■1966-1969年，該院發(fā)現(xiàn)7個15-20歲的病人患有陰道腺癌。1966年以前該院從未發(fā)現(xiàn)此類病人。

而通常僅有2%的女性生殖系統(tǒng)癌癥為陰道癌，腺癌僅占全部陰道癌的5-10%,且很少發(fā)生于50

歲以下的婦女。

■想到的因素的調(diào)查：

■陰道局部刺激史：均否認使用任何陰道刺激物、陰道沖洗或陰道塞。

■性生活史：1人結(jié)婚，其他人否認性交史。

■服藥：均否認服過避孕藥。

■采用病例對照研究的方法：

■病例組：病人(7+1)及其母親

■對照組：按1:4匹配的對照者及其母親

■匹配要求：同病房出生，時間W5天，離病人出生時間最近。

■統(tǒng)一調(diào)查員、調(diào)查表，資料用x2和配對t檢驗分析。

■結(jié)果:在比較的諸多因素中有三個因素有顯著性差別，母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療與發(fā)

病的關(guān)聯(lián)非常顯著(P<0.00001),其它兩個因素是母親以前流產(chǎn)史和此次懷孕陰道出血史.

表6」痛人及配對對照者母親的部分資料摘要

母親年齡此次懷以往流產(chǎn)史褪皆罌母親喃乳此次懷孕時

府母親吸煙

（歲）孕出皮

例照射過X級

號4個對

病例照平均病例對照病例對照痛例對照病例對照病例對照癰例對照

年齡

12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/4

23030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/4

32231有1/4有0/4否1/4右0/4有0/4否0/4

43330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/4

52227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/4

62129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/4

73027否3/4否.0/4有1/4有0/4有0/4否1/4

82628有3/4否0/4有0/4有0/4否0/4有1/4

合計7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32

平均26.129.3

X2自由度為投0.534.527.1623.222.550

P0.50<0.05<0.01<0.000010.20

（不顯著述（不顯著）（不顯著）（不顯著）

OR?5.78.010.528.010.03.0

隊列研究Cohortstudy

一.原理

隊列研究是將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各

自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的

一種觀察性研究方法。

二.特點

專屬于觀察法，不施加干預(yù)

+設(shè)立對照

+由因到果；前瞻性

今確證暴露與疾病的因果關(guān)系，能計算發(fā)病率

三.研究類型

。前瞻性隊列研究

。歷史性隊列研究

。雙向性隊列研究

時間順序

四.選擇隊列研究方法的指征

1.有明確的研究目的和檢驗假設(shè)；

2.所研究疾病的發(fā)病率或死亡率一般不應(yīng)低于5%。；

3.要有把握獲得觀察人群的暴露資料；

4.要有確定發(fā)病或死亡等結(jié)局的簡便而可靠的手段；

5.要有足夠數(shù)量的觀察人群；

6.要有足夠的人力、物力和財力。

1.確定研究因素

索研究因素在隊列研究中常稱為暴露因子或暴露變量，在研究中要考慮如何選擇、規(guī)定和測

量。

素一般應(yīng)對暴露因素進行定量，除了暴露水平以外，還應(yīng)考慮暴露的時間，以估計累積暴露

劑量。同時還要考慮暴露方式。

2.確定研究結(jié)局

+結(jié)局變量（outcomevariable）

+是指隨訪觀察中將出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果事件，也即指研究者預(yù)期的結(jié)果事件。也叫結(jié)果變量，

簡稱為結(jié)局。

+常用的有：1）發(fā)?。?）死亡；3）化驗指標。

3.確定研究人群

研究對象必須是未患某研究結(jié)局疾病的人群

暴露人群的選擇

＞職業(yè)人群

A特殊暴露人群

A一般人群

＞有組織的人群團體

對照人群的選擇

A內(nèi)對照

A外對照

A總?cè)丝趯φ?/p>

＞多重對照

4.確定樣本大小

影響樣本含量的幾個因素

1.一般人群中所研究疾病的發(fā)病率pO

2.暴露組與對照組人群發(fā)病率之差

3.要求的a值

4.效力(power)又稱把握度(l?B)

Za"^+Z尸北2

（P「P。）2

式中pl與pO分別代表暴露組與對照組的預(yù)期發(fā)病率，為兩個發(fā)病率的平均值，q=l-p,Za和ZB為

標準正態(tài)分布下的面積，可查表求得。

5.資料的收集一追蹤或隨訪

收集三方面的資料：暴露、結(jié)局、混雜因素

(1)獲取基線信息(baselineinformation)

查閱記錄或檔案、訪問、體格檢查、環(huán)境調(diào)查與檢測。

(2)隨訪的對象和內(nèi)容

暴露組和對照組同等、同時地隨訪，直至觀察終止期。

(3)觀察終點(endpoint)和觀察終止時間

指觀察對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果，到期此就不再繼續(xù)觀察該對象了。常為規(guī)定的疾病的發(fā)生或死亡。

6.統(tǒng)計分析常用的指標

米率：累積發(fā)病率(CI),發(fā)病密度(ID)、標化率及標化死亡比(SMR)

來暴露與疾病關(guān)聯(lián)強度指標：相對危險度(RR)、歸因危險度(AR)、人群歸因危險度

效應(yīng)的估計

病例非病例合計

暴露組ABA+B=nl

非暴露組CDC+D=nO

合計A+C=mlB+D=mOA+B+C+D

Ia!n.

RR=G=-LL

70c/no

相對危險度(RR),也叫率比(ratesratio)

暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍。

歸因危險度(AR)又叫率差(ratedifference,RD)是暴露組發(fā)病率與對照組發(fā)病率相差的絕對值,

它表示危險特異地歸因于暴露因素的程度。

AR=Ie-10=10(RR-1)

歸因危險度百分比(AR%)是指暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡的百

分比。

AR%=(Ie—10)/IexlOO%

7.隊列研究中的偏倚及其防止

常見的偏倚

>1)選擇性偏倚(selectionbias)

A2)失訪偏倚(losttofollow-up)

A3)信息偏倚(informationbias)

>4)混雜偏倚(confoundingbias)

8.隊列研究的優(yōu)缺點

優(yōu)點

(1)可以直接獲得暴露組與非暴露組的發(fā)病率或死亡率，因而可以直接估計相對危險度

(2)由于原因發(fā)生在前，結(jié)局發(fā)生在后，故檢驗病因假說的能力較強，可證實病因聯(lián)系?！耙?果”

(3)有助于了解疾病的自然史并且可以獲得一種暴露與多種疾病結(jié)局的關(guān)系?！耙灰?多果”

(4)所收集的資料完整可靠，不存在回憶偏倚。

缺點/局限性

(I)不適用于發(fā)病率很低的疾病的研究，因為需要的對象數(shù)量太大；

(2)容易有失訪偏性；

(3)費時、費力、費錢，后勒工作艱巨；

(4)相對來說，研究的設(shè)計要求更嚴密，資料的收集和分析也增加了一定的難度。

I吸煙與肺癌的研究…DOLL和HILL

工研究對象是全英國所有注冊醫(yī)生

工對照為不吸煙的注冊醫(yī)生

4研究因素是吸煙

1研究內(nèi)容包括吸煙年限、每日吸煙量、吸煙種類、吸入方式、是否戒煙、是否戒煙后再吸、

戒煙年限等

工研究的終點指標是肺癌死亡

I方法是隨訪觀察

獲得資料的方式是信訪

研究的概況

A研究從1951年10月開始，以信函(調(diào)行表)訪問為手段，調(diào)查了59600位醫(yī)生，得到滿

意應(yīng)答的40701名，其中男性34494人，女性6207人。

A此研究持續(xù)至1976年，共20余年，觀察期中于1954、1956、1964和1976年多次進行了

階段小結(jié)，資料以男性為主作了多方面的分析。

A分析資料主要是看吸煙與不吸煙組，或依不同水平分組后，各組人群的肺癌發(fā)病率及其差

異，計算發(fā)病率時，分母以各組的暴露人年計算。

研究的結(jié)果

。這項研究的結(jié)果以1956年第二次小結(jié)為例，男性35歲及以上吸煙者的肺癌死亡率為0.9%。,

不吸煙者肺癌死亡率為0.07%o,其相對危險度為0.9/0.07=12.86

。若按吸煙量來看，每日平均吸煙1-14克者，死亡率為0.47%。，15-24克者為0.86%?,25克

及以上者為1.66%。，其相對危險度分別為6.71、12.28和23.71。

每年每1000名35歲及以上男性標準死亡率與最近吸煙量的關(guān)系

■戒煙可降低肺癌的危險性，隨著戒煙時間的延長，肺癌的死亡率也隨之下降的劑量反應(yīng)關(guān)

系，即隊列研究也觀察到了一項自然預(yù)防試驗的結(jié)果。

■又觀察到吸煙方式與肺癌的關(guān)系，吸紙煙者死亡率最高（1.25%。），吸煙斗者最低（0.38%。）。

,城市吸煙者多，吸煙量也大，城市肺癌死亡率也高于農(nóng)村

■吸煙時煙吸入肺部的深度與肺癌發(fā)生多少也有關(guān)系，吸入愈深，發(fā)生肺癌的危險性愈大等

等。

死因死亡數(shù)死亡率

總不吸煙吸煙吸煙者平均每日吸煙量

者者1-15-25-

肺癌840.810.070.900.470.861.66

其他癌2202.022.042.022.011.562.63

其他呼吸1261.100.811.131.001.111.41

冠狀動脈5084.784.224.874.644.605.99

其他原因7796.766.116.896.826.387.19

15.4813.2515.7814.9214.4918.84

總死因1717

第四節(jié)實驗性研究

?流行病學實驗研究是將合適的研究對象，按隨機分配原則，分為兩組，人為地給一組以某

種因素、措施、新藥或新的治療方法作為實驗組，另一組不給某種因素、措施或給予安慰劑作為

對照組。然后隨訪觀察一定時間，并比較兩組的發(fā)病率或死亡率（或病死率、治愈率），據(jù)此評價

干預(yù)因素對疾病的影響。

現(xiàn)場試驗（Fieldtrial）:

臨床試驗(Clinicaltrial):

實驗設(shè)計的基本原則

對照：安慰劑、空白、標準、相互對照等

隨機：隨機抽樣、隨機分組

盲法：單盲、雙盲、三盲

重復(fù)：一個實驗多次重復(fù)

均衡：組間可比性

隨機分組應(yīng)符合的原則：

1）醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療；

2）醫(yī)生和患者都不能從上一個患者已經(jīng)進入的租別推測下一個患者將分配到哪一組

實驗設(shè)計的基本要素

受試對象、處理因素、實驗效應(yīng)

（一）受試對象（materials）:

隨機化原則

實驗動物的選擇：注意動物的種類，品系及個體的年齡，性別，體重，窩別，營養(yǎng)狀況等

病例的選擇：正確的診斷，疾病的分期及病情的程度.選擇依從性好、失訪率低、有代表性的患者作

受試對象

（二）處理因素（treatmentfactor）

處理因素：即實驗對象在實驗過程中所接受的一種藥物、一個治療方案（單因素）或多種藥物，多個

治療方案等（多因素）。根據(jù)一個實驗因素的不同數(shù)量等級或不同狀態(tài)又分為單水平或多水平。

?種藥物一個劑量組一單因素單水平

三種藥物3個劑量組一多因素多水平的組合

確定處理因素時注意事項：

1.抓住主要因素一個實驗要解決的主要問題

2.正確區(qū)分處理因素和非處理因素（混雜因素）盡量使某些非處理因素在實驗各組中一致

3.處理因素應(yīng)當標準化即整個實驗過程中處理因素應(yīng)該始終如一，保持不變.

（三）實驗效應(yīng)（experimentaleffect）即實驗結(jié)果.

測量指標的要求：

I.選用客觀性較強的指標

2.選用精確性較好的指標

3.選用靈敏度較高的指標

4.選用特異性較高的指標

盡量判斷終點效應(yīng)（endeffect）

三.實驗設(shè)計類型

（一）隨機對照試驗（randomizedclinicaltrial,RCT）

此試驗設(shè)計被國際上公認為所獲得的實驗結(jié)果最具科學性的實驗設(shè)計方法。即循證醫(yī)學證據(jù)等級中的

A級

1.原理：

隨機對照試驗是指通過隨機化的原則，將研究對象分為試驗組和對照組，使非研究因素在實驗組和對

照組盡可能保持一致，給實驗組施加干預(yù)措施，對照組同時給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結(jié)果差異，

評價干預(yù)措施的效果。

2.樣本含量估計

所需參數(shù)：a、P、6、a

計量資料：

2（Za+Z/?）CF

公式法：n=

查表法：統(tǒng)計學書

計數(shù)資料：

公式法：n=1---------------------------L

(PLP2)-

p=(pi+p2)/2

查表法：統(tǒng)計學書

3.資料分析

(1)假設(shè)檢驗的類型

差異性假設(shè)檢驗：HO：Pt=Pc,Hl：utWuc

優(yōu)效性檢驗：HO：utWuc,Hl：ut>uca為單側(cè)

非劣效性檢驗：HO：ut-ucW-6,Hl：ut-Pc>-8a為單側(cè)

等效性檢驗：H0(l)：Iut-ucl云6,

(雙向單側(cè)檢驗)Hl(l)：Iut-ucI<5a為單側(cè)

5H0(2)：|ut-uc|W6,Hl(2)：Iut-ucI>-8a為單側(cè)

(2)統(tǒng)計方法的選擇

計量資料：/檢驗、u檢驗、方差分析、秩和檢驗、協(xié)方差分析、多元線性回歸等

分類變量資料：％2檢驗、u檢驗、秩和檢驗、Logistic回歸等

4.隨機對照試驗的優(yōu)缺點

優(yōu)點：

設(shè)立同期對照組

隨機化分組

有嚴格的診斷、納入和排除標準

盲法的使用

缺點:

由于試驗對象的高度選擇性，對結(jié)果的外推受到限制

由于研究設(shè)計嚴格，病人入選有標準并須書寫知情同意書，所以試驗有一定難度

可能出現(xiàn)醫(yī)德問題(對照組和試驗組處理不對等)

(二)交叉設(shè)計試驗(cross-overdesigntrial)

1.原理

將研究對象隨機分為試驗組和對照組，經(jīng)過一個處理效應(yīng)期和一段洗脫期后，再進行交叉安排，將試

驗組和對照組的處理互換，以評價處理措施的效果

設(shè)計的基本模式

B藥B藥

VOV6V8V14

優(yōu)點

?可比性較好

-每例研究對象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個體間的差異

?適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等

■研究對象的人數(shù)可減少一半

缺點

■應(yīng)用病種范圍受限

?需要有一個洗脫期

?每一病例的研究期延長一倍

-不能避免病情和觀察指標的自然波動

-病人的依從性容易受到影響

-每階段治療期的長度受到限制

■中途退出治療者結(jié)果不能分析

(三)序貫試驗(sequentialtrial)

1.原理

序貫試驗不預(yù)先估計樣本含量，每次選入一對研究對象,分別給予處理因素和安慰劑，每?對研究對象試

驗完成后即進行結(jié)果的分析，一旦可以作出拒絕或不拒絕假設(shè)檢驗的判斷時，即可停止試驗.

2.序貫試驗的設(shè)計類型

3.序貫試驗的實施步驟

(I)確定序貫試驗的類型

當預(yù)試驗提示差異十分明顯或兩組差異很小時，以選用開放型設(shè)計為妥；

如果試驗結(jié)果的方向性不能確定時，宜選閉鎖型設(shè)計；

測量指標是定性指標一質(zhì)反應(yīng)

測量指標是定量指標-量反應(yīng)

(2)指標及標準的確定

試驗指標的確定：敏感，特度，客觀

制定試驗標準：a,B

(3)繪制序貫試驗界限圖

(4)繪制反應(yīng)曲線

(5)顯著性檢驗結(jié)果

序貫試驗的優(yōu)點：

I.邊試驗邊觀察分析結(jié)果，能及時發(fā)現(xiàn)一些意外情況，及時得到處理，比其他設(shè)計方案更符合醫(yī)

學倫理學的要求；

2.節(jié)約樣本量，一般