單基因遺傳病

是受一對等位基因控制,其突變引起的疾病。

它是以簡單形式遺傳，與孟德爾以豌豆為實驗材料所描述的特征相似或相同，所以稱為孟德爾遺傳病。

單基因遺傳病分類：常染色體顯性遺傳病

常染色體遺傳病

常染色體隱性遺傳病X連鎖顯性遺傳病

性連鎖遺傳病X連鎖隱性遺傳病Y連鎖遺傳病

先證者(proband):家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員大多數(shù)孟德爾性狀的遺傳方式是通過觀察家系獲得的系譜（pedigree）系譜：從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病(或性狀)的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解

系譜中常用的符號(一)常染色體顯性遺傳病

（autosomaldominantinheritance,AD)概念：致病基因位于常染色體上（1—22），在雜合子時發(fā)病，稱為AD。常染色體顯性遺傳病婚配類型與子代發(fā)病風險

并指I型家系系譜常染色體完全顯性遺傳的特點患者的雙親中有一方患病?；颊咄?/2將會發(fā)病，而且男女患病機會均等。患者子女中，約有1/2的個體將患病。在一個家系中連續(xù)幾代都有發(fā)病患者，即連續(xù)傳遞。完全顯性：雜合子（Aa）和純合子（AA）患者在表型上無差別。2.常染色體顯性遺傳

的幾種類型（1）不完全顯性（半顯性）：例如：軟骨發(fā)育不全，4p16.3。80%為新突變，散發(fā)病例。致病基因：FGF3(成纖維細胞生長因子受體3基因)I12123IIAaAaAaaaAA（1）不完全顯性（半顯性）：雜合子（Aa）（患者）的表現(xiàn)介于純合子（AA）（患者）和純合子（aa）的表型之間。顯性純合子雜合子隱性純合子AAAaaa病情重病情輕正常2.常染色體顯性遺傳

的幾種類型

（2）共顯性，Codominance人類的ABO血型系統(tǒng)，受控于3個等位基因IA、IB、i—復(fù)等位基因2.常染色體顯性遺傳

的幾種類型復(fù)等位基因：在一個群體中，一個特定的基因座位上有三種或三種以上的基因。但是每一個體只能擁有其中的任何兩個等位基因.

共顯性遺傳：一對常染色體上的等位基因彼此之間無顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時兩種基因都能表達，分別獨立地產(chǎn)生各自的基因產(chǎn)物，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳（co-dominantinheritance)2.常染色體顯性遺傳

的幾種類型（2）共顯性，Codominance（3）不規(guī)則顯性：雜合子(Aa)在不同條件下，可以表現(xiàn)為顯性，也可以表現(xiàn)為隱性，傳遞不規(guī)則。123ⅠⅡⅢⅣ12312312多指(軸后A型)系譜2.常染色體顯性遺傳

的幾種類型

不規(guī)則顯性的原因：

外顯率降低表現(xiàn)度不同外顯率（penetrance）：

是指在一個群體中帶有某一致病基因的個體表現(xiàn)出相應(yīng)表現(xiàn)型的比例，一般用百分率（%）表示。完全外顯：雜合子個體100%表現(xiàn)出相應(yīng)的表現(xiàn)型,不完全外顯：低于100%的外顯率，稱不完全外顯。外顯率高的可達70～80%，低者僅為20～30%。對一個個體來講外顯率表現(xiàn)為“全和無”現(xiàn)象。雜合子個體不表現(xiàn)出相應(yīng)的疾病，該個體為未外顯。出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象。（3）不規(guī)則顯性MarfanSyndrome身材瘦高，皮下脂肪少指細長晶狀體向上半脫位主動脈畸形表現(xiàn)度（expressivity）：致病基因在不同個體表達程度的不同，即患病的嚴重程度有差異。（3）不規(guī)則顯性（4）延遲顯性（DelayedDominance）Ageexpression02040608010001020304050607080雜合子(Aa)在生命早期，致病基因并不表達，達到一定年齡后，其作用才表達出來，個體才發(fā)病的現(xiàn)象。Huntingtonchorea(MIM143100)Huntington舞蹈病是一種進行性神經(jīng)病變，臨床癥狀為進行性不自主的舞蹈樣運動，常于30－40歲間發(fā)病，平均發(fā)病年齡35歲。但也有10多歲發(fā)病或60多歲以后發(fā)病的。由于發(fā)病年齡延遲，有可能攜帶致病基因的個體在病癥出現(xiàn)之前已生育并且把致病基因傳遞給下一代。123

4

5ⅠⅡⅢ121234544454231413046Huntington舞蹈病特殊現(xiàn)象若致病基因從父親傳來，發(fā)病年齡小，多在20歲之前發(fā)病且病情重。若致病基因從母親傳來，發(fā)病年齡大，多在40歲以后前發(fā)病且病情輕。Huntington舞蹈病特殊現(xiàn)象：遺傳印記基因來自父方或母方而產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象稱為遺傳印記（geneticimprinting）致病基因Huntingtin定位于4p16.3，基因5′端有（CAG）三核苷酸重復(fù)，正常人9～34次，患者37～100次，是動態(tài)突變引起的疾病。（5）早現(xiàn)遺傳（AnticipationGenetic）一些遺傳病表現(xiàn)出連續(xù)世代傳遞過程中其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重，這種現(xiàn)象稱為早現(xiàn)遺傳。AD中，雜合子表達受性別影響，在某一性別表達相應(yīng)表型，另一性別不表達相應(yīng)表型。稱限性遺傳；某一性別發(fā)病率高于另一性別，稱從性遺傳。（6）限性遺傳（sex-limitedinheritance）和

從性遺傳（Sex-conditionedinheritance）限性遺傳（sex-limitedinheritance）早禿(baldness)(AD),絕大部分患者為男性。禿頂基因表達還受雄性激素水平影響男性雜合子發(fā)病，女性純合子才發(fā)病從性遺傳（Sex-conditionedinheritance）原發(fā)性血紅蛋白病多余的鐵沉積在人體器官中而引起皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿病、心功能紊亂等；男性>女性；女性因月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠等失血減輕鐵沉積。從性遺傳（Sex-conditionedinheritance）（二）常染色體隱性遺傳病(autosomalrecessive,AR)

一、AR定義：位于常染色體上的隱性致病基因在雜合時，致病基因的作用不表現(xiàn)，表型正常，只有隱性純合子才會發(fā)病。這類疾病稱AR?；純海?，出生時正常，逐漸皮膚和毛發(fā)顏色變淺。就診時頭發(fā)枯黃，皮膚干燥，虹膜黃色，尿有鼠臭味或霉臭味，反應(yīng)遲鈍，智力發(fā)育障礙。檢查：腦小畸形，肌張力增高、腱反射亢進、常有痙攣發(fā)作，行走時步態(tài)不穩(wěn)。腦電圖檢查異常。血中苯丙氨酸增高顯著1.2mmol/L(正常人在0.1mmol/L)家族史：家族中無類似患者，但該患兒是姨表兄妹所生。臨床診斷：？二、AR舉例（二）常染色體隱性遺傳病

(autosomalrecessive,AR)

臨床表現(xiàn)：①毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味，鼠尿味；②患者毛發(fā)和皮膚顏色淺；③智力發(fā)育障礙

致病基因：12q22-24的苯丙氨酸羥化酶（PAH）；PAH基因全長85kb，含13個外顯子；基因缺陷以點突變?yōu)橹?/p>

病因：PAH缺乏導(dǎo)致苯丙氨酸代謝異常，使血、尿中苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑

遺傳方式：AR

二、AR舉例：苯丙酮尿癥（PKU）

患PKU的孩子不能正常代謝食物中的苯丙氨酸。苯丙氨酸會通過血腦屏障，侵害腦細胞，影響腦部發(fā)育，若不及時干預(yù)，孩子會變成智障。

肉類含有苯丙氨酸，孩子家長為了不勾起孩子食欲，只能背著孩子偷吃肉。

進食人奶、牛奶或其他奶食3-4個月后出現(xiàn)癥狀，如不限制奶類攝入，病情會逐漸加重二、AR舉例：苯丙酮尿癥Guthrietest（枯草桿菌抑制實驗）出生72小時，抽取足跟一滴血即可診斷。PKU的早期篩查三、AR婚配類型及子代發(fā)病風險2/3四、常染色體隱性遺傳的特征常染色體隱性遺傳典型系譜患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患者的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會相等；系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。四、常染色體隱性遺傳的特征白化病

遺傳方式：AR

關(guān)鍵酶：酪氨酸酶

基因定位：11q14-21

基因全長50kb，含5個外顯子

基因缺陷以點突變?yōu)橹?/p>

臨床表現(xiàn)：皮膚、毛發(fā)淡黃色或銀白虹膜及瞳孔呈淡紅色，羞明，眼球震顫，易患皮膚癌先天性耳聾EE×eeDd

ddXDDeE兩個先天性聾啞人婚配所生子女均為正常人？遺傳異質(zhì)性：相同或相似的表型可以由不同的遺傳基礎(chǔ)所決定。遺傳異質(zhì)性可進一步分為等位基因異質(zhì)性和基因座異質(zhì)性。等位基因異質(zhì)性是指同一基因的不同突變所引起的相同或相似的表型?；蜃愘|(zhì)性是指不同基因座上的不同基因突變所引起的相同或相似的表型。兩個先天性聾啞人婚配所生子女均為正常人？

AR遺傳分析時的問題彭水矮人家族

（遲發(fā)性脊椎骨髓發(fā)育不良）

頭、胸、椎柱、四肢等全身骨骼：椎體變偏，椎間隙明顯狹窄；髖關(guān)節(jié)壞死，全身骨質(zhì)疏松。患者嚴重矮小、有骨痛表現(xiàn)、關(guān)節(jié)病變等臨床特征（三）X連鎖遺傳一些致病基因位于X染色體上，上下代之間隨著X染色體傳遞，稱為X連鎖遺傳病。男性的X連鎖基因只能從母親傳來，將來只能傳給他的女兒，不存在男性到男性的傳遞，稱為交叉遺傳。男性的細胞中只有一條X染色體，Y染色體缺乏相應(yīng)的等位基因，即男性X染色體上的基因不是成對存在的，只有成對基因中的一個，稱為半合子（hemizygote）。無論基因決定的性狀是否為顯性，男性的X染色體上只要有突變基因就會發(fā)病。1.X連鎖隱性遺傳定義：某種疾病致病基因位于X染色體上，性質(zhì)是隱性的，雜合時不發(fā)病。稱為X連鎖隱性遺傳(XR)。男性為半合子，只要有1個致病基因就患病，女性只有致病基因純合子才發(fā)病，雜合狀態(tài)下表型正常，但可以把致病基因傳給下一代，這樣的個體稱攜帶者。1.X連鎖隱性遺傳基因型：在XR中致病基因用Xb表示，則正常男性基因型

，正常女性基因型

，男性患者基因型

，女性患者基因型

。男性發(fā)病率就是致病基因頻率，女性發(fā)病率是男性發(fā)病率的平方，女性攜帶者數(shù)目是男性半合子患者數(shù)目的2倍。

XR舉例：Duchenne肌營養(yǎng)不良

遺傳方式：XR

DMD基因（Duchennemusculardystrophy）遺傳性缺陷

基因定位：Xp21.2-3

基因全長2400kb，含79個外顯子（最大的基因）

蛋白質(zhì)產(chǎn)物為抗肌萎縮蛋白

臨床表現(xiàn)：肌無力腓腸肌假性肥大進行性肌萎縮伴智力低下Gower綜合征

DMD,假性肥大性肌營養(yǎng)不良表現(xiàn)為腓腸肌假性肥大，病變肌纖維腫脹，粗細不等散布于正常纖維之間，殘存的肌纖維間有結(jié)締組織增生及脂肪沉淀。Dystrophin基因缺陷后，蛋白產(chǎn)物不能在肌細胞膜上正常表達，使細胞膜鈣離子通道活性增高，細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，加速肌細胞中蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致發(fā)病XR舉例：Duchenne肌營養(yǎng)不良AffectedmalemateswithnormalfemaleAllhisdaughterswillbecarriers;NoneofhissonswillbeaffectedXRIIXRIIXR婚配類型和發(fā)病風險NormalmalemateswithcarrierfemaleHalfherdaughterswillbecarriers;HalfhersonswillbeaffectedXR婚配類型和發(fā)病風險AffectedmalemateswithcarrierfemaleXRIIIXRIIIHalfherdaughterswillbecarriers;HalfherdaughterswillbeaffectedHalfhersonswillbeaffectedXR婚配類型和發(fā)病風險XR典型系譜XR的遺傳特征

人群中男性患者遠較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)?。粌鹤尤绻l(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；男性患者的兄弟、姨表兄弟、舅父與外甥、外祖父與外孫等也有可能是患者。（交叉遺傳）紅綠色盲X連鎖隱性遺傳病的遺傳

(X-linkedrecessive,XR)Hemophilia

AHemophiliaAisaclassicXRdisorderinwhichthebloodfailstoclotnormallybecauseofadeficiencyoffactorVIII,aproteinintheclottingcascade.HemophiliaAhasbeenrecognizedasthe“royalhemophilia”becauseofitsoccurrenceamongdescendantsofBritain’sQueenVirtoria,whowasacarrier.X連鎖顯性遺傳病的遺傳

(X-linkeddominant，XD)定義：某種疾病致病基因位于X染色體上，雜合時就發(fā)病。稱為X連鎖顯性遺傳(XD)。女性有兩條X染色體，只要有一個致病基因就發(fā)病，所以，女性XD發(fā)病率比男性高?？咕S生素D性佝僂病12歲女患者

，身材矮小，顱骨變形，萌牙遲。髖內(nèi)翻，下肢進行性彎曲，步態(tài)搖擺。生長發(fā)育障礙。曾服用一般劑量維生素D，不能糾正生長發(fā)育異常。不表現(xiàn)肌病，無低Ca和抽搐。XD舉例：抗