高血壓治療的新進(jìn)展

1內(nèi)容重視危險(xiǎn)分層改善糖尿病患者的預(yù)后，強(qiáng)化降壓最獲益——

ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI

——TRANSCEND優(yōu)化聯(lián)合降壓治療——ASSCOT、ACCOMPLISH獨(dú)特的CCB——氨氯地平抗高血壓新藥研究進(jìn)展——阿利吉侖2高血壓新定義

NewDefinitionofHypertension-美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)，2005年5月，舊金山高血壓的特征是一種進(jìn)行性心血管系統(tǒng)綜合征，由許多病因所致，造成結(jié)構(gòu)和功能方面的改變，形成心血管綜合征。因此它的早期始于血壓持續(xù)升高之前，逐漸發(fā)展至心臟、腎、腦、血管及其他器官損害，常帶來殘疾及早死。許多病例的血壓升高可能是一種效應(yīng)，而不是高血壓的病因。3“我們的新定義包括（有或無）危險(xiǎn)因子、早期標(biāo)志和靶器官損傷；更精確地反映了高血壓造成的心血管系統(tǒng)和其他器官的生理異常。作為醫(yī)生，孤立地?fù)?jù)病人的高血壓作出回應(yīng)，只是對(duì)高血壓的部份認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)已了解，高血壓者除了血壓測(cè)量讀數(shù)以外，還有許多可資測(cè)量的指數(shù)。”美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（ASH）主席ThomasGiles42003ESH/ESC危險(xiǎn)分層2003ESH/ESC2003年指南中，未將心血管疾病和腎病明確列出，僅籠統(tǒng)稱為相關(guān)臨床情況，定義為高度危險(xiǎn)52007年指南中將心血管疾病和腎病明確定義為極高危險(xiǎn)體現(xiàn)對(duì)伴隨的心血管風(fēng)險(xiǎn)和腎臟疾病的重視性增強(qiáng)62005年中國(guó)高血壓防治指南影響高血壓患者預(yù)后的因素心血管危險(xiǎn)因素靶器官損害糖尿病關(guān)聯(lián)臨床狀況

收縮壓和舒張壓水平（1－3級(jí)）男性>55歲女性>65歲吸煙血脂紊亂（TC>5.7mmol/L,LDL-C>3.3mmol/L,HDL-C<1.0mmol/L）

早發(fā)心血管疾病家族史

(一級(jí)親屬，發(fā)病年齡<50歲)

腹型肥胖

(腹圍男>85cm,女>80cm,或肥胖：BMI>18kg/m2C反應(yīng)蛋白

1mg/dl

左心室肥厚（心電圖：Sokolow-lyons>38mm;Cornell>2440mm*ms;超聲心動(dòng)圖：LVMI男

125，女

110g/m2）

超聲顯示動(dòng)脈壁增厚（頸動(dòng)脈IMT

0.9mm或粥樣硬化斑塊)

血清肌酐輕微升高（男115-133，女107-124mol/L）

微量白蛋白尿（30-300mg/24H;白蛋白/肌酐比值男

22女

31）空腹血漿葡萄糖>7.0mmol/L餐后血漿葡萄糖>11.0mmol/L

腦血管疾?。?缺血性腦卒中；腦出血；一過性腦缺血發(fā)作)

心血管疾病：(心肌梗死；心絞痛；冠脈血運(yùn)重建；心力衰竭)

腎臟病變：糖尿病性腎臟病變；腎損害（肌酐升高男>133,女>124mol/L）；蛋白尿>300mg/24H腎功能衰竭，血肌酐濃度177mol/L）外周血管疾病視網(wǎng)膜病變：出血或滲出，乳頭水腫ChinJhypervol12No.6483-4867高血壓的危險(xiǎn)分層2005年中國(guó)高血壓防治指南血壓（mmHg）1級(jí)2級(jí)3級(jí)SBP140-159SBP160-179SBP180或DBP90-99或DBP100-109或DBP110I無其他危險(xiǎn)因素低危中危高危II1-2個(gè)危險(xiǎn)因素中危中危很高危III≥3個(gè)危險(xiǎn)因素或器官損害或糖尿病高危高危很高危IV并存臨床情況很高危很高危很高危其他危險(xiǎn)因素和病史ChinJhypervol12No.6483-4868高血壓治療策略－很高危和高危病人：必須立即開始對(duì)高血壓及并存的危險(xiǎn)因素和臨床情況進(jìn)行藥物治療。－中危病人：酌情由臨床醫(yī)生決定何時(shí)開始藥物治療。－低危病人：觀察一段時(shí)間由臨床醫(yī)生決定何時(shí)開始藥物治療。改變生活方式：所有病人，包括需予以藥物治療的病人均應(yīng)改變生活方式

ChinJhypervol12No.6483-486910內(nèi)容重視危險(xiǎn)分層改善糖尿病患者的預(yù)后，強(qiáng)化降壓最獲益——ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI

——TRANSCEND優(yōu)化聯(lián)合降壓治療——ASSCOT、ACCOMPLISH獨(dú)特的CCB——氨氯地平抗高血壓新藥研究進(jìn)展——阿利吉侖11Diabetes&CVD美國(guó)每年有284000糖尿病患者死亡，其中65%死于心血管病Question:

在降低CVD事件方面哪種控制危險(xiǎn)因素的策略更具價(jià)值？

－Glycemia(inparticular)

Lipids(HDL-C/TG)

SystolicBloodPressure12RegistrationRandomisationPerindopril-indapamidecombination+IntensiveglucosecontrolPerindopril-indapamidecombination+StandardglucosecontrolPlacebo+IntensiveglucosecontrolPlacebo+StandardglucosecontrolEndoffollow-up(4-5years)Studydesign

Bloodglucoseloweringintervention6-weekrun-inphaseonactiveperindoprilandindapamide全球20個(gè)國(guó)家215個(gè)協(xié)作單位參加研究隨機(jī)11140例（其中我國(guó)隨機(jī)3293例）ADVANCECollaborativeGroup.Lancet2007;370:829–40其中32%的患者有大血管疾病史10%有微血管疾病史13BloodpressurereductionΔ2.2mmHg

(95%CI2.0-2.4);p<0.001Δ

5.6mmHg

(95%CI5.2-6.0);p<0.001DiastolicSystolicPlaceboPerindopril-IndapamideMeanBloodPressure(mmHg)65758595105115125135145155165Follow-up(Months)R6121824303642485460140.3mmHg134.7mmHgAverageBPduringfollow-up77.0mmHg74.8mmHgBP=145/81mmHg@baselineLancet2007;370:829-4011140例2型糖尿病患者14ADVANCE:心血管和非心血管死亡率CardiovascularFollow-up(months)6121824303642485460常規(guī)治療常規(guī)治療+Perindopril-indapamideNon-cardiovascularFollow-up(months)6121824303642485460Relativeriskreduction18%;p=0.027Relativeriskreduction8%;p=0.415%5%Cumulativeincidence(%)常規(guī)治療

常規(guī)治療+Perindopril-indapamide15

ADVANCE研究的啟迪糖尿病是血管病，不僅要積極進(jìn)行降糖治療，更要積極地進(jìn)行降壓治療，因?yàn)榉e極降壓獲益更多對(duì)伴或不伴高血壓的糖尿病患者均有益；應(yīng)該擴(kuò)展到對(duì)正常血壓的糖尿病患者進(jìn)行降壓治療16強(qiáng)化組70%患者采用達(dá)美康緩釋片4片治療，平均劑量3.2片2008年6月6日第68屆ADA年會(huì)宣布

ADVANCE降糖分支研究結(jié)果17強(qiáng)化降糖方案可顯著減少微血管病變事件，但不減少大血管事件第68屆ADA年會(huì)（2008.6.6）18StandardIntensive

A1Cgoal <6%<7.5%10,000SubjectsWithType2DiabetesDouble2

2DesignLipidtrial:

StatinforLDLforallpatients,thenrandomizetofenofibrateorplacebo.NHLBIandACCORDStudyWebsites.

Availableat:/public/purpose.cfm.ActiontoControlCardiovascular

RiskinDiabetes(ACCORD)

Systolic<120mmHg<140mmHg19積極降糖治療的部分提前中止

計(jì)劃為期5.6年，但平均進(jìn)行3.5年積極降糖組死亡257例，標(biāo)準(zhǔn)降糖組死亡203例，即死亡危險(xiǎn)增加22%積極降糖組與標(biāo)準(zhǔn)降糖組相比，心血管死亡多41例，心血管死亡率高35%強(qiáng)化組死亡率較高的原因仍不清楚,但與低血糖或任何藥物單用/聯(lián)用無關(guān)ACCORDBP分支研究預(yù)計(jì)2009年6月結(jié)束2008年6月12日發(fā)表20

‘ACCORD’提供了重要的證據(jù)。它有助于我們?cè)谥委熤改现校瑢?duì)發(fā)生過一次MI或腦卒中，或另有≥2種心血管危險(xiǎn)因子的成年2型糖尿病人的治療提出建議。積極地將這些病人血糖降低至近乎正常，似過于危險(xiǎn)?！盢HLBI所長(zhǎng)ElizabethGNabel

21美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)聲明VADT研究未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖降低高危糖尿病患者的心血管事件發(fā)生和死亡率。大多數(shù)患者仍應(yīng)按照指南規(guī)定的HbA1c<7%為降糖目標(biāo),同時(shí)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化設(shè)定治療靶標(biāo)22為什么降壓獲得的益處要大于降糖

大多數(shù)糖尿病患者的死因?yàn)樾难芗膊?，而高血壓是歸因度最大的危險(xiǎn)因素在輕度高血糖狀態(tài)下，是HbA1c與心肌梗死關(guān)系最密切的階段；在血糖中度升高時(shí)，心梗發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)趨緩；嚴(yán)重高血糖時(shí)，心梗的發(fā)生并不隨HbA1c的變化而變化

若在早期糖尿病甚至IGT階段時(shí)，及時(shí)干預(yù)餐后血糖，可能獲得更顯著的心血管收益23內(nèi)容重視危險(xiǎn)分層改善糖尿病患者的預(yù)后，強(qiáng)化降壓最獲益——ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI——TRANSCEND優(yōu)化聯(lián)合降壓治療——ASSCOT、ACCOMPLISH獨(dú)特的CCB——氨氯地平抗高血壓新藥研究進(jìn)展——阿利吉侖24ONTARGET試驗(yàn)計(jì)劃TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52–61Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries,itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003,sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline.TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25,621patients.

研究設(shè)計(jì)*?*計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=25,620?

計(jì)劃例數(shù)。實(shí)際=5,926篩查隨機(jī)化（n=23,400）*隨機(jī)化（n=6,000）?第6周隨訪第6周隨訪每6月隨訪一次，共5.5年每6月隨訪一次，共5.5年雷米普利

10mg／日

+

安慰劑安慰劑替米沙坦

80mg／日

+

安慰劑替米沙坦

80mg／日

替米沙坦

80mg／日

+

雷米普利

10mg／日25TRANSCEND?研究

旨在觀察在目前已知最佳的標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上，對(duì)ACEI不耐受的患者應(yīng)用美卡素能否使CV高?；颊吲R床長(zhǎng)期獲益觀察心腦血管事件的一級(jí)終點(diǎn):心血管死亡、心肌梗死、卒中以及心衰住院二級(jí)終點(diǎn)心血管死亡、心肌梗死、腦卒中

29屆ESC，德國(guó)慕尼黑

26TRANSCEND?研究一級(jí)終點(diǎn)事件替米沙坦組發(fā)生465例（15.7%），安慰劑組發(fā)生504例（17.0%）（HR0.92，95%CI:0.81~1.05，p=0.216）二級(jí)終點(diǎn)事件替米沙坦組發(fā)生384例，安慰劑組發(fā)生440例（RR0.92，95%CI:0.85～0.99），減少13%(p=0.048）“替米沙坦不能減少心衰住院這一結(jié)果，使人迷惑不解”（會(huì)議主持TeoKoon)29屆ESC，德國(guó)慕尼黑

27TRANSCEND?：其他二級(jí)終點(diǎn)28結(jié)論“對(duì)于不能耐受ACEI的患者，ARB替米沙坦的耐受性較安慰劑更好。但是替米沙坦在降低主要終點(diǎn)事件——心血管死亡、心肌梗死、卒中，包括因心衰住院，與安慰劑組無顯著差別。替米沙坦輕微的降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)?！眕ublishedonline-August31st,200829EditorialComments評(píng)論雖然，因數(shù)據(jù)有限無法得出定論，但是ARB似乎比ACEI的臨床證據(jù)更少，因此，對(duì)于降低心血管高危患者血管事件，ACEI仍然是首選的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑。30內(nèi)容重視危險(xiǎn)分層改善糖尿病患者的預(yù)后，強(qiáng)化降壓最獲益——ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI——TRANSCEND優(yōu)化聯(lián)合降壓治療——ASSCOT、ACCOMPLISH獨(dú)特的CCB——氨氯地平抗高血壓新藥研究進(jìn)展——阿利吉侖31ONTARGET研究的臨床提示意義ACEI+ARB雙阻斷RAAS不是一個(gè)可以廣泛采用的降壓聯(lián)合治療方案以及心血管高危人群二級(jí)預(yù)防方案ONTARGET那么如何優(yōu)化降壓藥物聯(lián)合治療方案的選擇？2008200532第一個(gè)嚴(yán)格意義上的

降壓聯(lián)合方案的大規(guī)模研究:

歐洲最大的高血壓研究ASCOT33治療方案的血壓目標(biāo)值<140/90mmHg

或糖尿病病人<130/80mmHg絡(luò)活喜5-10mg阿替洛爾50-100mg培哚普利4-8mg芐氟噻嗪1.25-2.5mg多沙唑嗪GITS4-8mgaddaddadd其他可添加藥物,如,moxonidine/spironolactoneadd主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死及致死性冠心病19,257名高血壓患者PROBE設(shè)計(jì)34ASCOT：絡(luò)活喜組降壓優(yōu)于阿替洛爾組mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛爾

芐氟噻嗪

氨氯地平

培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.535ASCOT:絡(luò)活喜基礎(chǔ)治療組全面勝出(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利vs

阿替洛爾+/-芐氟噻嗪)*P<0.05降低百分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心梗和冠心病死亡心血管死亡總死亡總冠脈事件致死/非致死性卒中總心血管事件和介入新發(fā)糖尿病腎損害DahlofB,SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906.36ACCOMPLIS

研究

(AvoidingCardiovascularEvents

throughCombinationTherapyinPatientsLivingwithSystolicHypertension)傳統(tǒng)的高血壓研究:以單藥治療起始,逐漸加藥以致血壓達(dá)標(biāo)ACCOMPLISH:起始就用聯(lián)合降壓方案治療高危高血壓某些特殊復(fù)方藥物組合可能有降壓外器官保護(hù)作用第一個(gè)大型、隨機(jī)、比較兩種固定復(fù)方制劑對(duì)高血壓患者的CVD發(fā)生率和死亡率的臨床試驗(yàn)37ACCOMPLISH:研究設(shè)計(jì)

JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A*Betablockers;alphablockers;clonidine;(loopdiuretics).14DaysDay1Month1Month2Year5ScreeningAmlodipine5mg+

benazepril20mgRandomizationBenazepril40mg+HCTZ12.5mgBenazepril40mg+HCTZ25mgFreeadd-onantihypertensiveagents*Month3Freeadd-onantihypertensiveagents*Amlodipine5mg+

benazepril40mgAmlodipine10+

benazepril40mgBenazepril20mg+HCTZ12.5mgTitratedtoachieveBP<140/90mmHg;<130/80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency38基線控制率37.237.9ACCOMPLISH:起始為聯(lián)合治療的控制率ACEI/HCTZN=5733控制率(%)氨氯地平/ACEIN=571310203040506070809078.581.7P<0.001隨訪30月時(shí)對(duì)照組為<140/90mmHg39血壓結(jié)果

–是目前所有研究中血壓

控制率最高的DahlofB,etal.Lancet.2002;ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;JuliusS,etal.AmJHypertens.2003;DahlofB,etal.Lancet.2005;JamersonK,etal.BloodPress.2007#400.51.02.0首要終點(diǎn)的分析復(fù)合CV死亡率/發(fā)病率CV死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不穩(wěn)定性心絞痛入院冠脈重建術(shù)猝死心臟復(fù)蘇成功Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio

(95%)氨氯地平/ACEI更好ACEI/HCTZ更好0.80(0.72–0.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99)1.75(0.73-4.17)中期數(shù)據(jù)Mar0841首要及次要終點(diǎn)復(fù)合CV死亡率/發(fā)病率首要事件伴/無冠脈重建術(shù)嚴(yán)重CV終點(diǎn)事件

(CV死亡,非致死性MI,致死性卒中)全因死亡Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/2008(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio

(95%)0.80(0.72–0.90)0.79(0.68–0.92)0.80(0.68–0.94)0.90(0.75–1.08)

0.51.02.0Favors氨氯地平/ACEIFavorsACEI/HCTZ中期數(shù)據(jù)Mar0842討論0.7mmHg的血壓差距帶來了20%的終點(diǎn)獲益優(yōu)勢(shì)，是否因絡(luò)活喜而更多獲益!!ASCOT和ACCOMPLISH選用的CCB均是氨氯地平絡(luò)活喜，是否其他CCB也有類似作用？ASCOT和ACCOMPLISH選用的CCB均是氨氯地平，是否其他CCB也有類似作用？43內(nèi)容重視危險(xiǎn)分層改善糖尿病患者的預(yù)后，強(qiáng)化降壓最獲益——ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI——TRANSCEND優(yōu)化聯(lián)合降壓治療——ASSCOT、ACCOMPLISH獨(dú)特的CCB——氨氯地平抗高血壓新藥研究進(jìn)展——阿利吉侖44Hypertension雜志2006年9月刊最新薈萃分析：降低腦卒中，絡(luò)活喜顯著優(yōu)于其他降壓藥物40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)薈萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.45Hypertension雜志2006年9月刊最新薈萃分析：降低冠心病事件，絡(luò)活喜顯著優(yōu)于ARB和安慰劑31%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.26P=0.89VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件發(fā)生發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.46噻嗪類利尿劑ARBACEIα-阻滯劑β-阻滯劑鈣拮抗劑JournalofHypertension2007,25:1105–1187.CCB擁有最多的聯(lián)合用藥方案2007ESC/ESH高血壓指南強(qiáng)調(diào)首選藥物的降壓觀念已經(jīng)過時(shí)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者都需要2種或更多的藥物使血壓達(dá)標(biāo)47苯磺酸氨氯地平臨床循證結(jié)論以苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓治療方案能顯著減少心、腦血管病發(fā)生率和死亡率在迄今所有頭對(duì)頭比較的臨床治療試驗(yàn)中，以苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案在預(yù)防腦卒中和心肌梗死方面優(yōu)勢(shì)顯著苯磺酸氨氯地平臨床用于中國(guó)專家建議書48最新進(jìn)展：

關(guān)于二氫吡啶類CCB作用的Ca2+通道亞型既往研究成果L-型Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要作用位點(diǎn)二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進(jìn)展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷49主要的Ca2+通道亞型L-型N-型P/Q-型T-型KoichiHayashi,et

al.CirculationResearch.2007;100:342-353.根據(jù)藥理學(xué)和生物學(xué)特性，Ca2+通道主要包括下列亞型50絡(luò)活喜同時(shí)作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道絡(luò)活喜同時(shí)阻斷L、N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型Ca2+通道JPET1999;291:464–47351N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放52抑制N-型Ca2+通道的臨床收益：心血管收益比較CCB對(duì)心率、左室肥厚和左室舒張功能的影響同時(shí)抑制L/N-型Ca2+通道的CCB絡(luò)活喜西尼地平單純抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平Vs.ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-53553升高1.6次/分P<0.05絡(luò)活喜同時(shí)作用于N-型Ca2+通道，未增加心率絡(luò)活喜和硝苯地平控釋片治療6個(gè)月心率的變化-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片(n=15)絡(luò)活喜(n=15)降低2次/分P<0.05治療后心率較基線的改變(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-53554絡(luò)活喜同時(shí)作用于N-型Ca2+通道，顯著改善左室肥厚治療6個(gè)月后，絡(luò)活喜顯著降低左室重量指數(shù)，硝苯地平控釋片組沒有明顯改善治療后較基線左室重量指數(shù)的變化(g/m2)絡(luò)活喜(n=15)硝苯地平控釋片(n=15)****P=NSvs.基線**p<0.01vs.基線治療前治療后ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-53555絡(luò)活喜同時(shí)作用于N-型Ca2+通道，顯著改善左室舒張功能治療6個(gè)月后，絡(luò)活喜顯著增加E/A比值，改善左室舒張功能，硝苯地平控釋片組沒有明顯改善絡(luò)活喜(n=15)硝苯地平控釋片(n=15)*P=NSvs.基線**p<0.01vs.基線治療后E/A比值的變化***E/A比值：舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣扰c舒張晚期最大血流速度比值，是評(píng)價(jià)左室舒張功能最敏感的指標(biāo)，E/A<1提示左室舒張功能障礙治療前治療后ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-53556研究觀點(diǎn)&結(jié)論絡(luò)活喜等CCB改善左室肥厚和舒張功能是得益于：通過阻斷N-型Ca2+通道，從而抑制交感神經(jīng)活性。1“硝苯地平控釋片未能改善左室肥厚，可能是因?yàn)樗狈-型Ca2+通道阻斷作用，因而不能抑制伴隨血壓降低而出現(xiàn)的反射性交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。”2“所以對(duì)于伴隨左室肥厚和左室舒張功能障礙的高血壓患者，應(yīng)當(dāng)選擇能夠阻斷N-型Ca2+通道的CCB，如氨氯地平。”結(jié)論ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-53557抑制N-型Ca2+通道的臨床收益：腎臟收益KoichiHayashi,et

al.CirculationResearch.2007;100:342-353.通常的觀點(diǎn)CCB主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈→腎小球壓力↑

→對(duì)腎小球產(chǎn)生不利影響新證據(jù)(2007年發(fā)表)不同CCB對(duì)出、入球小動(dòng)脈的作用不同，取決于CCB作用的Ca2+通道亞型58N-型Ca2+通道：

同時(shí)分布于出/入球小動(dòng)脈阻斷N-型Ca2+通道同時(shí)擴(kuò)張出/入球小動(dòng)脈，降低腎小球壓L-型Ca2+通道：

僅分布于入球小動(dòng)脈阻斷L-型Ca2+通道主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，升高腎小球壓KoichiHayashi,et

al.CirculationResearch.2007;100:342-353.絡(luò)活喜同時(shí)作用于

L,N,-型通道硝苯地平僅作用于

L-型通道出入球小動(dòng)脈Ca2+通道亞型的分布&CCB作用的通道亞型59絡(luò)活喜擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈作用相似硝苯地平主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，增加腎小球壓力體內(nèi)研究證實(shí):絡(luò)活喜擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈作用相似00.51氨氯地平硝苯地平出球/入球小動(dòng)脈擴(kuò)張比率KoichiHayashi,et

al.CirculationResearch.2007;100:342-353.60抑制N-型Ca2+通道的臨床收益小結(jié)心血管收益:

預(yù)防二輕吡啶類CCB引起的壓力感受性反射--無反射性增加心率有助于改善左室肥厚、改善左室舒張功能腎臟收益:

同時(shí)擴(kuò)張入球/出球小動(dòng)脈，不增加腎小球內(nèi)壓Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–80261內(nèi)容重視危險(xiǎn)分層改善糖尿病患者的預(yù)后，強(qiáng)化降壓最獲益——ADVANCE、ACCORDARB是否可取代ACEI——TRANSCEND優(yōu)化聯(lián)合降壓治療——ASSCOT、ACCOMPLISH獨(dú)特的CCB——氨氯地平抗高血壓新藥研究進(jìn)展——阿利吉侖62降壓藥物的新發(fā)展高度選擇性地阻滯發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)

腎素抑制劑(enalkiren,remikiren,zankiren)

中性內(nèi)肽酶抑制劑(omapatrilat)

具血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑（nevibolol）內(nèi)皮素受體拮抗劑(bosentan)

血管緊張素II/內(nèi)皮素－1雙受體阻滯劑（PS433540）多巴胺受體-2激動(dòng)劑(carmoxirol,fenoldopam)

鉀通道開放劑(pinacidil,nicorandil,cromakalim)5-HT受體激動(dòng)劑(flesinoxan,urapidil)

選擇性AT2受體激動(dòng)劑

NO－沙坦雜合物63降壓藥物的新發(fā)展調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的藥物

抗高血壓疫苗

CYT006-AngQb（抗血管緊張素II）固定復(fù)方制劑海捷亞（氯沙坦/氫氯噻嗪）復(fù)代文（纈沙坦/氫氯噻嗪）安博諾（厄貝沙坦/氫氯噻嗪）氨氯地平/苯那普利氨氯地平/阿托伐他汀

64對(duì)于腎素系統(tǒng)的經(jīng)典理解GibbonsGH.1998;Adaptedfrom:MüllerDN&LuftFC.2006ACENa+/H2O潴留血管收縮高血壓醛固酮腎素血管緊張素原AngIAT1

受體AngII

AngI：血管緊張素

IAngII：血管緊張素

IIACE：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT1：血管緊張素II1型受體65腎素的結(jié)構(gòu)ReninisanasparticproteolyticenzymethatconsistsoftwohomologouslobesThecleftbetweentheselobescontainstheactivesite.66前腎素是腎素的前體Inprorenin,thecleftcontainingtheactivesiteisnormallyoccupiedbytheprosegment,whichpreventsaccessofangiotensinogen.

67Adaptedwithpermission

Danser

etal.Hypertension2005;46:1069–76.Ang,angiotensin.前腎素可以通過兩種方法激活6818982007第一個(gè)腎素抑制劑問世經(jīng)過了漫長(zhǎng)的里程100余年2007年3月阿利吉侖在美國(guó)率先上市

瑞典斯德哥爾摩卡羅琳學(xué)院生理學(xué)教授RobertTigerstedt

69直接的腎素抑制劑的開發(fā)極具挑戰(zhàn)很多腎素抑制劑曾被合成和研究包括：H142,地特吉侖（itekiren）、依那吉侖（Enalkiren）、占吉侖（Zankiren）和瑞米吉侖（Remikiren）然而，這些物質(zhì)沒有顯示出臨床療效，因?yàn)?口服生物利用度低療效差半衰期短合成的成本高LutherR,etal.1991;StantonA.2003;WoodJM,etal.2003;JensenC,etal.200870WoodJM,etal.2003阿利吉侖：首個(gè)口服有效的腎素抑制劑分子量=609.8在體液與水中溶解度高非肽藥物，適合口服給藥ONHCONH2OHH2NCH3OOCH3O71阿利吉侖作用于腎素活性位點(diǎn)72ACE,angiotensin-convertingenzyme;ACEIs,angiotensin-convertingenzymeinhibitors;Ang,angiotensin;ARBs,angiotensinreceptorblockers;AT1receptor,angiotensinIItype1receptor;BP,bloodpressure;DRIs,directrenininhibitors.直接腎素抑制劑作用于RAS系統(tǒng)的起始步驟也是限速步驟73Ang,angiotensin;Aog,angiotensinogen.阿利吉侖可阻斷與腎素受體結(jié)合的

腎素和前腎素的活性(Pro)reninreceptordimer(Pro)reninreceptormonomer74阿利吉侖具有降低PRA的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)↓↑↓↓阿利吉侖↑↑↑↑ARB↑↑↓↑ACEIPRA腎素AngIIAngIAziziMetal.2006;Adaptedfrom:MüllerDN&LuftFC.2006反饋回路AT1

受體腎素AngI血管緊張素原AngII直接腎素抑制ARBsACE非ACE途徑ACE抑制劑75阿利吉侖劑量依賴效應(yīng)

研究設(shè)計(jì)8周2–4周安慰劑導(dǎo)入期安慰劑 n=131阿利吉侖150mg n=127阿利吉侖300mg n=130阿利吉侖600mg n=130厄貝沙坦150mg n=134n=652GradmanAH,etal.2005(Study2201)隨機(jī)化76阿利吉侖單藥降壓療效呈劑量依賴性，優(yōu)于厄貝沙坦或與厄貝沙坦相當(dāng)*P<0.02vs安慰劑;**P<0.005;***P<0.0005

vs安慰劑GradmanAH,etal.2005(Study2201)0?15?5?20?10n=133n=129n=130n=127n=130*********P=0.005P=0.01安慰劑

150300

600150n=133n=129n=130n=127n=130************阿利吉侖

(mg)DBPSBP厄貝沙坦(mg)阿利吉侖

(mg)厄貝沙坦(mg)安慰劑150300600150?6.3?9.3?11.8?11.5?8.9?5.3?11.4?15.8?15.7?12.58周時(shí)，與基線相