常見抗腫瘤藥物不良反應作用機制及其臨床處理措施研關鍵詞：惡性腫瘤；不良反應；抗腫瘤藥物 2 32.1細胞毒類藥物抗腫瘤藥物的臨床應用 32.2激素類抗腫瘤藥物的臨床應用 42.3微管蛋白活性抑制劑類抗腫瘤藥物的臨床應用 42.4生物反應調節(jié)劑類抗腫瘤藥物的臨床應用 4 53.1消化系統(tǒng)不良反應 53.2骨髓抑制相關不良反應 63.3泌尿系統(tǒng)不良反應 63.4肝臟毒性 73.5心肺不良反應 73.6神經毒性 73.7皮膚損害 8第四章常見抗腫瘤藥物不良反應作用機制及其臨床處理措施 94.1鉑類藥物及其化合物不良反應作用機制及其處理措施 94.2紫杉醇類藥物不良反應作用機制及其處理措施 4.3蒽環(huán)類藥物作用不良反應作用機制及其處理措施 4.4氟嘧啶類藥物不良反應作用機制及其處理措施 第一章引言腫瘤歷來就是人類最為恐懼的病癥，這些腫瘤中既有良性腫瘤，也有惡性腫瘤，物和放療及其他途徑難以診斷和治療1。乳腺癌、肝癌為人類常見惡性腫瘤，嚴重威程中，潛伏期很長，有一定隱匿性且不容易被人發(fā)現(xiàn)，毒邪一發(fā)作，則致病力較強，且易擴散，預后不良2。臨床上許多癌腫患者經過手術、放療及化療等方法治療后仍的治療腫瘤細胞，各國科學家對于腫瘤的治療進行了相應的研究3。但是，目前臨床物比較，有害癥狀發(fā)生情況更多，對使用者的損傷更嚴重，藥物療效因此受到了較大的影響，因此對抗腫瘤藥物不良反應的防治至關重要4]。本綜述通過對近年臨床抗腫瘤藥物不良反應作用情況及相關處理措施進行分析，以為未來臨床治療及應用提供新思路的指導。第二章抗腫瘤藥物的臨床應用臨床上常見細胞毒性藥物有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素、烷化劑，抗代謝藥等，主要是通過對免疫細胞的高效殺傷和增殖的抑制，達到抗腫瘤的作用，可以采用皮膚接觸或者吸入的方法治療，但是可能導致機體嚴重不良反應。烷基化劑有一個或幾個活性烷基化基團，能結合生物細胞核酸，抑制癌細胞破壞。近年來發(fā)現(xiàn)一些新型烷化劑也能有效地治療惡性腫瘤。目前，臨床普遍使用的仍然是傳統(tǒng)的烷基化劑，例如，羅哌卡因、環(huán)磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、鹽酸氮芥和苯丁酸酯。隨著新型烷基化劑和新方法的出現(xiàn)及應用，腫瘤治療效果明顯提高。但是這些傳統(tǒng)的烷化劑治療實體瘤的效果較差，還可能因為不良反應過多使得患者不能耐受91。抗代謝藥物包括抗葉酸藥、抗嘌呤類、抗嘧啶類等，目前在兒童血癌、絨毛膜上皮癌、消化系統(tǒng)癌、乳腺癌中都得到了較廣泛地運用，近年新近發(fā)展起來的是脫氧胞苷衍生物、葉酸拮抗劑和熊苷酸合成酶抑制劑，其中以吉西他濱為代表的脫氧胞苷衍生物活性代謝產物能明顯阻止DNA合成所必須的蛋白質，效果與目前常用的鉑類化合物相似，但其骨髓毒性更輕，且具有可逆性，不會過多的對劑量依賴101。有絲分裂抑制劑內部微觀結構的組成多非動物體內提取，近年長春瑞濱、紫杉醇類藥物研究在其中取得較大進展，使得乳腺癌、卵巢癌、肺小細胞癌等的治療有較大的突破。抗腫瘤抗生素在很多微觀結構內不斷淘汰而得出，可以將DNA或RNA合成與脫氧核苷酸結合進行化療以對該病進行防治，現(xiàn)在臨床常用的包括正定霉素、表柔比星等，選擇性較好，作用持久而有力，抗腫瘤作用顯著，且對心肺腦以及正常肝腎組織沒有明顯毒副作用，并且還具有較強的靶向性[11。激素類藥物主要通過對某些激素或其他拮抗藥對患者激素失衡狀態(tài)進行調節(jié)，從而實現(xiàn)對激素依賴性腫瘤生長的抑制。當前臨床常用激素類抗腫瘤藥主要有孕激素類藥物、芳香化酶抑制劑和抗雌激素?？勾萍に仡愃幬镉型腥鹈追?、尼洛昔芬等，其中雷洛昔分對于絕經后乳腺癌患者治療有效率達到50~60%,成為不少國家治療乳腺癌的一線藥物[121。孕激素主要包含甲孕酮和甲地孕酮，以負反饋作用為主，抑制黃體生程素，從而刺激卵泡雌激素的分泌、促皮質素和其他物質分泌，最后使雌激素分泌減少，同時，還可通過細胞核中雌二醇的延續(xù)達到抗乳腺癌作用[13。研究發(fā)現(xiàn)芳香化酶是由腎小管細胞合成并分泌的一種糖蛋白。芳香化酶抑制劑可以通過阻滯芳香化酶，使腎上皮質產生的雄激素變?yōu)榇萍に?，從而顯著降低患者雌激素含量141。2.3微管蛋白活性抑制劑類抗腫瘤藥物的臨床應用微管蛋白活性抑制劑最有用的功效是能夠被腫瘤細胞微管所結合，從而使得微管的集合受到阻礙，紡錘體不能有效成為一個，使得細胞的分裂在這個過程中突然受到阻礙而停止。促進微管聚合、阻滯微管、抑制細胞分裂。所以，微管蛋白活性抑制劑在幫助腫瘤細胞停止過程中有重要作用，是可以在臨床被大量推廣的[15。按照作用機制，微管蛋白抑制劑分為微管蛋白解聚劑抑制微管蛋白聚合和微管蛋白促進微管蛋白聚合。微管蛋白解聚劑對微管蛋白聚合有抑制作用，能夠與微管蛋白結合，始終使微管蛋白發(fā)生聚合，從而發(fā)揮其對腫瘤細胞的毒活性。目前臨床應用較多的長春堿類化合物、吲哚-磺胺類化合物都屬于這一類。對微管蛋白聚合有促進作用的微管蛋白聚合劑，主要有促進微管蛋白聚合活性的作用，從而讓細胞不會在繼續(xù)裂解，甚至加劇分化，引起腫瘤細胞凋亡的藥物紫杉醇及化合物、埃博霉素及類似物是目前臨床上較為常見的，均在當前抗腫瘤藥物的臨床應用中發(fā)揮主要作用[16。作為生物學應答調節(jié)劑而聞名的生物學應答調節(jié)劑，是免疫療法的新術語。某些物質通過免疫系統(tǒng)直接或間接增強身體抗腫瘤效果，對腫瘤有療效的藥物或方法，可以稱為生物學響應調節(jié)因子17]。生物反應調節(jié)劑通常對于機體免疫功能有增強作用、愈效果，減輕其副作用，此外還可以治療病毒性肝炎和艾滋臨床常用的生物反應調節(jié)劑包括菌類(如鏈球菌制劑、紅色諾卡菌制劑、金黃色葡萄球菌制劑、假單細胞菌制劑等)、天然或基因重組細胞因子(胸腺五肽、胸腺肽α1、干擾素、白細胞介素等)、植物藥(香菇多糖、靈芝多糖、治療[191。第三章抗腫瘤藥物常見不良反應簡述另一方面，化療藥物在腸壁上引起色散素細胞釋放5-HT,然后在第4腦室激活化學感覺誘發(fā)區(qū)域，從而引起中央嘔吐。嘔吐形態(tài)可分為延遲嘔吐(化療后5~9天)、早期南特嘔吐及難治性嘔吐、即時嘔吐(化療后1天內)。吐完之后，患者有可能引起包括根據(jù)國立衛(wèi)生研究院、國家癌癥研究所和美國衛(wèi)生及公共服時間評估標準，將惡心分為三個等級，其中1級惡心時患者會發(fā)生食欲降低，但不會出現(xiàn)明顯吃飯習慣的改變，2級惡心患者吃飯的量明顯降低，且提質量會出現(xiàn)明顯減乏，水又不充足，需通過住院、靜脈營養(yǎng)或鼻飼治療；嘔吐包括四個等級，1級嘔吐時患者可能在一天一夜之內發(fā)生1~2次，此時較為輕微，不需要經過明顯處理，2級嘔吐時患者會在一天一夜之內嘔吐3~5次，每次至少間隔一刻鐘，此時需引起醫(yī)護人員關注，3級嘔吐時可在一天一夜內發(fā)生6次及以上但不至于影響性命，此時必須采小板和其他血細胞壽命短，循環(huán)系統(tǒng)的壽命一般為120天、5-7天、8-11天21]。在這種情況下，需要大量的造血干/祖細胞來維持正常的生理功能。如不能有效地補充已有關骨髓抑制的分級，目前世界衛(wèi)生組織(WHO)對其進行明顯的界定，分別根據(jù)HB、WBC、RBC、PLT水平及出血情況分為0~4度五個等級，0度時各指標均×1012/L,PLT處于75~99×109/L,患者身上出現(xiàn)淤點；2度時HB處于80~94g/L,身上出現(xiàn)輕度出血；3度時HB處于65~70.5~0.9×1012/L,PLT處于25~49×10?/L,患者身上出現(xiàn)明顯失血；4度時HB<65g/L,相當一部分的抗腫瘤藥物尤其需要在腎臟的尿液系有關化療后泌尿系統(tǒng)的不良反應主要包括0~4五個等級，主要從尿素氮、肌酐、蛋白尿等水平進行評價，0級時上述指標均處于正常水平，而當4級時則存在明顯腎病綜合征。肝臟是藥物代謝中心，所以，很多抗腫瘤藥物和代謝產物都具有很高的肝臟濃度，造成肝細胞的損害，引起肝細胞壞死、肝血管損傷輕則可見輕度肝功能異常，以谷草轉氨酶、膽紅素等增加、谷丙轉氨酶為主，嚴重的會出現(xiàn)惡心的癥狀、嘔吐和其他與急性肝炎相似的表現(xiàn)。很多抗腫瘤藥物對心臟有毒，其中，四環(huán)素有明顯心毒性及劑量限制反應，會導致急性左心衰、心肌炎、心律失常及其他慢性心肌毒性，遲發(fā)性心肌毒性及其他急性或者亞急性心衰。心臟毒性的分級主要從節(jié)律、心功能、心包炎等3個方面進行評價，0級時一切指標均在正常那個范圍；1級時竇性心動過速，休息心率大于100次/分，心臟雖然沒有明顯的癥狀，但是影像學檢查有異常指征，且存在心包積液；2級時為單灶性室性早搏、房性心律失常，短暫的新功能不足，存在一定心包炎癥狀，但無需治療或是積液抽??；3級時節(jié)律呈現(xiàn)多灶性室性早搏，存在明顯癥狀，心動不足，心包填塞但經治療及積液抽取后可出現(xiàn)明顯好轉；4級時室性心律不齊，存在明顯癥狀，抗腫瘤藥物對肺損傷的影響是多方面，包括機體免疫應答、毛細血管通透性增高、藥物直接影響等等。腫瘤患者發(fā)生肺部并發(fā)癥后對化療效果及預后均有明顯影響，甚至可導致死亡。常見肺毒性癥狀有過敏癥綜合征、間質性肺炎等?？鼓[瘤藥物可以通過各種方式損害肺，以機體免疫反應、使毛細血管通透性增高、藥物直接作用等為主，常見肺毒性癥狀有超敏綜合征、間質性肺炎等等?？鼓[瘤藥在所有化療過程中都產生輕度或重度神經毒性反應。重度神經毒性反應一方面面臨減少化療用量或停藥的困境，另一方面常對患者的生理學、心理學、生活質量造成不良影響。中樞神經系統(tǒng)毒性、周圍神經系統(tǒng)毒性和受體毒性等都是抗腫瘤藥物的重要有害反應。中樞神經系統(tǒng)的毒性癥狀有中樞神經的損傷、小腦的損傷，呈現(xiàn)不同程度的記憶力減退、腦膜刺激癥狀，癡呆等；周圍神經、顱神經、自主神經障礙等都可以被當做周圍神經系統(tǒng)毒性，可以呈現(xiàn)為自主神經、末梢及其他損傷，會出現(xiàn)四肢無力、肢端麻木，感覺異常等等，感受器的毒性可以反映在感受器官的功能失調上，例如味覺異常、聽力下降?？鼓[瘤藥物神經系統(tǒng)毒性的分類主要從神志、周圍神經、便秘、非腫瘤疼痛程度等四個方面進行評價的，0級表示神志清醒，周圍神經正常，無便秘及非腫瘤引起的疼痛；1級患者神志上存在短暫嗜睡，周圍神經感覺異?；螂旆瓷錅p退，便秘、非腫瘤疼痛程度均為輕度；2級神經系統(tǒng)毒性患者主要在甚至上嗜睡時間不及清醒的一半，周圍神經重度感覺異常或者輕微乏力、便秘等，非腫瘤的疼痛程度都屬于中等；三級嗜睡時間超過清醒時間一半，周圍神經無法耐受的感覺不正?；蚴浅霈F(xiàn)明顯的運動障礙，出現(xiàn)腹脹，且非腫瘤疼痛程度嚴重；4級時患者處于神志昏迷狀態(tài)，周圍神經癱瘓，且存在腹脹嘔吐等情況，非腫瘤引起的疼痛較難控制。皮膚損傷主要包括脫發(fā)癥和局部皮膚損傷。斑禿是多種化療藥物引起的不利反應，主要是抗腫瘤藥物不僅會殺死癌細胞，還會損傷毛囊，化療引起的斑禿是不可逆轉的。由于大部分藥物是免疫原性的，所以很容易引起各種過敏反應。癥狀輕微者，沿靜脈顯示為紅斑、風量或者蕁麻毒，癥狀較重者，胸部會有壓迫感，低血壓、氣短，喉頭水腫等，甚至過敏性休克，均可危及病人生命。然后抗腫瘤藥物注射時漏出或者滲入皮下組織。如藥物滲入皮下組織，引起壞死和皮下組織潰爛，影響病人預后及康復進第四章常見抗腫瘤藥物不良反應作用機制及其臨床處理措施常見抗腫瘤藥物有蒽環(huán)類、氟嘧啶類、鉑類、紫杉醇類等，不同藥物對患者發(fā)生不良反應的作用機制存在明顯不同，因而本研究對臨床主要抗腫瘤藥物不良反應機制進行分析，試對其處理措施進行分析。鉑類抗腫瘤白金在診所已經使用了10多年。特別是由于低氧癥抗腫瘤范圍廣，很多癌癥病灶內有關鍵性作用。最初成功開發(fā)的順鉑讓很多癌癥患者看到了治愈，減輕的希望，開拓了無機抗腫瘤藥物的空前領域。由于順鉑毒性高，探索低毒同類化合物，已是近年來一個積極的國際研究方向。鉑類藥物作為一種新型抗癌藥物，在國外已廣泛應用于治療各種腫瘤。第二代鉑類化合物卡鉑，是近幾年進入臨床較為突出的抗腫瘤新藥。由于其抗癌活性高、毒副作用小等特點而引起人們廣泛重視和興趣，并已開始用于治療肺癌。目前，國內已成批投入生產[281?？ㄣK抗腫瘤機理和順鉑一致，是烷化劑的一種，打亂DNA組成，不讓他的結構解鏈。其毒性明顯較順鉑低，但一般在晚期才通過高劑量方案取代順鉑，本研究試對順鉑不良反應機制及處理措施進行分析。泌尿系統(tǒng)毒性是毒性反應中最大的一種。此藥腎損害程度與飲服入藥份量有關，單次用藥份量過大或長期大劑量用藥，均可使病人腎臟產生功能問題，但經治療可好轉。多次短時間多量地大量服藥，可引起肌酐、血清尿酸、血清非蛋白肌酐清除率也相應降低，甚至死亡或者讓病人丟掉生命。腎小管損傷時，其血液內鎂離子含量會明顯減低。另外，還有低鉀和低鈣等電解質障礙。除此之外，順鉑胃腸道反應發(fā)生率幾乎達到100%,骨髓抑制則表現(xiàn)為白細胞及血小板減少，神經毒性隨藥物使用劑量增加而明顯增高291。治療的主要重點是在早期出現(xiàn)腎毒性和耳朵損害時馬上不用該藥。如果發(fā)生腎功能衰竭，它應該根據(jù)腎功能障礙進行治療，需要進行血液透析。目前，使用大量的甲氧普胺(1～2mg/kg)以及氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明治療胃腸反應，可以達到更好腺腎上腺素或者抗組胺藥.使得各項癥狀得以被消除。藥物對耳朵的損害是可以在抑制、肌痛/關節(jié)痛、胃腸道反應、周圍神經毒性、過敏反應等。紫杉醇致過敏反應但是經過15~20天往往就能完全康復，且白細胞下降屬非累積性下降，可知，紫杉醇骨髓抑制可以完全恢復。予粒細胞集落刺激因子治療，將輸注時間縮短至3小時，能心電監(jiān)護工作。更多的病人在應用紫杉醇進行化療時，可發(fā)生關節(jié)/肌肉疼痛，多為性肝損傷的發(fā)生。此外還需要注意到紫杉類藥物可能存在胃腸道反應，如惡心嘔吐、其處理措施為一旦發(fā)生超敏反應則立即停用本品，并給予地塞米松10mg或甲強龍40mg等腎上腺皮質激素靜脈推注治療，還可用異丙嗪25mg肌肉注射，嚴重時選擇腎上腺素1mg靜脈緩慢推注，也可靜滴，如有需要，可以反復使用，直到癥狀減立即停止使用本品，選擇利多卡因1~1.5mg/kg(通常50~100mg)靜脈注射為負荷量，再按1~4mg/min靜脈滴注，或靜脈注射胺碘酮150mg,然后900mg維持24小時。有心搏驟停者應緊急搶救，并迅速給予心肺復蘇處理。重度房室傳導阻滯可用1~2mg分之一左右，即停藥數(shù)月可使本身好轉。癲癇大發(fā)作出現(xiàn)后應立即停藥，用地西泮乙酰氨基酚或者(和)非甾體類抗炎藥，嚴重的需要麻醉藥物。柔紅霉素、阿霉素等蒽環(huán)類藥物對心臟的毒心臟并發(fā)癥。有關文獻報道用蒽環(huán)類藥物進行化療的病人中50%發(fā)生心功能不全，嚴物在人體代謝過程中產生活性氧，而氧化應激會引起心臟毒性，并且，線粒體DNA治療化療藥物心臟毒性的作用。亦可試用輔酶a、硫唑嘌呤與糖皮質激素治療。心力物泄漏區(qū)面積。無明顯不適的靜脈炎不能治療，疼痛的可以局部用硫酸鎂，或1%一3%普魯卡因的500ml,可作為患部靜脈滴注。如果有局部潰瘍，局部淬火軟膏需要按照常規(guī)外科敷料每天更改12次。如果有嚴重的組織損傷或潰瘍，可以考慮外科干氟嘧啶藥物可以單獨使用或與其他抗腫瘤藥物組合使他們是目前治療固體腫瘤的首選藥物。但其最大的缺點可能會導致消化道反應，骨以后研究新的治療方及提高療效.降低用藥劑量并減少不良反應提供一些依據(jù)。臨床的是5-HT3受體拮抗劑必須靜脈推注后30分鐘，才可以起到止吐作用。所以應在化瓊是一種新型長效止吐藥物，具有很強的胃蛋白酶抑制劑作用。格拉斯瓊8小時可以消除半衰期，托烷司瓊的半衰期大約在20小時左右才被消除，因此，在化療開始前的30分鐘，注射格拉斯瓊，后半小時給予托烷司瓊灌胃，能較好地保持化療前，化適量。第五章總結隨著生命科學和現(xiàn)代生物醫(yī)學的快速發(fā)展，人類已經對腫瘤有了更深入的認識，并且積極主動的去尋找治療腫瘤的高效方法，這一持續(xù)開發(fā)出高效作用治療方法，將是一個重大發(fā)展方向。但大量不良反應事件的發(fā)生卻對抗腫瘤藥物的發(fā)展造成了嚴重的阻礙，也會降低患者對抗腫瘤藥物的接受程度?；诖耍t(yī)療工作者在臨床上應當做好抗腫瘤藥物的預防處理，將不良反應的發(fā)生幾率降到最低，發(fā)揮藥物的最大價值作用，改善患者的疾病癥狀，使抗腫瘤藥物得到長足的發(fā)展，從而在臨床疾病治療上造福更多人。JapanStratifiedbySystemOrganCApprovalDate[J].TherapeuticInnovationandRegulatoryScience,2020,[2]胡偉新，任貴生.2019年新型抗腫瘤藥物相關腎臟損傷研究進展[J].中華醫(yī)學信息[3]YadavA,ReneE2020,263(2).[5]田云，尤海生，曹舫.兩家住院患者抗腫瘤藥物超說明書使用分析[J].中國藥師，[6]SriramakrishnanGV,KumarAS.FindingAdverseReactionofLorcaserinDrugUsingEffectiveDataMiningAlgorithm[J].JournalofAdvancedResearchinDynamicalandControlSystems,2018,1[7]石朋先，任貴生，胡偉新.抗腫瘤藥物相關腎損傷的研究進展[J].醫(yī)學研究生學報，2019,32(6):652-656.[8]蔡丹青，王佳坤，林冠，等.醫(yī)院抗腫瘤藥物超說明書使用調查分析[J].中國藥業(yè)，2019,028(011):90-93..[9]周棟，劉賽男，孫爭光，等.殼聚糖/銀復合納米凝膠的制備及其抗腫瘤藥物遞送研[10]楊莉莉，海博寧，邵吉民.斑馬魚移植瘤模型在抗腫瘤藥物研發(fā)和臨床治療研究[11]袁漪，何華，柳曉泉.抗腫瘤藥物心臟安全性評價的藥動學-藥效學模型[J].藥學[12]白順民，范哲.某院靜脈藥物調配中心抗腫瘤藥物不合理用藥分析[J].中國藥物[13]崔立慧，馬靜，袁麗華，等.常用抗腫瘤藥物說明書中兒童用藥信息的調查分析[J].[14]徐偉佳，高勇，葉美玲，等.某三甲綜合醫(yī)院346例抗腫瘤藥物致不良反應報告分析[15]姜帥，蔡皓東，董梅.應重視對新型抗腫瘤藥物不良反應的監(jiān)測[J].藥物不良反應[16]陳祺，王旭，余優(yōu)成，等.沉默LASP1對口腔鱗癌細胞生物學行為及3種抗腫瘤藥[17]朱坤、楊中瀾、張曉青、寧雙成、周莉莉、鄒蔓姝、夏新華.核酸適配體介導脂質體靶向遞送抗腫瘤藥物的研究現(xiàn)狀[J].中國實驗方劑學雜志，2020,v.26(20):213-219.[18]JustKS,DormannH,BhmeM,etmulti-centreprospectiveDepartments(ADRED)[J].EuropeanJournalofClinicalPharmacology,2019,76(6).[19]JingguoLi,HuayangFeng.Research