2024晚期肝細胞癌的精準治療

過去十年，晚期肝細胞癌（HCC）的全身治療取得了重大進展。然

而，新開發(fā)的治療差略并未取得普遍成功，肝細胞癌患者經常對這些

療法表現(xiàn)出治療耐藥性。精準治療代表了近年來癌癥治療的范式轉變。

這種方法利用個體患者獨特的分子特征來個性化治療方式，旨在最大

限度地提高治療效其，同時最大限度地減少副作用。盡管精準治療已

在多種癌癥類型中顯示出顯著成功，但其在HCC中的應用仍處于起

步階段。復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和高強教授團隊聯(lián)合上海交

通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院覃文新研究員和王存研究員團隊在

CancerCell上發(fā)表了長篇綜述，討論了HCC精準治療的關鍵方面，

包括治療性生物標志物、分子分類和腫瘤微環(huán)境的異質性，還提出了

未來的發(fā)展方向，從徹底改變當前的治療方法到通過功能分析實現(xiàn)個

性化治療，這將加速該領域下一階段的進步。

系統(tǒng)治療是晚期肝細胞癌（HCC）的主要治療方法。十多年來，受體

酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，包括索拉非尼和侖替尼，一直是唯一的

一線治療選擇。2020年IMbrave150HI期試驗的成功標志著免疫檢

查點抑制劑（ICI）治療HCC的新時代的開始。在這項具有里程碑意

義的臨床試驗中,抗PD-L1單克隆抗體（mAb）atezolizumab和抗

血管內皮生長因子（VEGF）mAb貝伐珠單抗的組合（T+A）在多個

臨床終點方面優(yōu)于索拉非尼，包括中位總生存期（OS）、無進展生存

期（PFS而客觀有效率ORR）。這導致美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）

和70多個國家的衛(wèi)生當局迅速批準了這種療法。同樣，與索拉非尼相

比,抗PD-1mAb信迪利單抗和貝伐珠單抗生物類似物IBI305的聯(lián)

合治療也為乙型肝炎病毒（HBV）相關的晚期HCC患者帶來了顯著的

生存益處。2022年11月，F(xiàn)DA宣布批準了一種新的抗PD-L1單克

隆抗體-度伐利尤單抗和抗CTLA-4單克隆抗體-曲美木單抗的組合。

這種雙重免疫檢查點抑制療法在HIMALAYAIII期試驗中表現(xiàn)出了令

人印象深刻的治療效果為晚期HCC患者提供了25.2%的4年OS率。

盡管取得了顯著的治療進展，但大多數晚期HCC患者仍存在治療耐藥

性和疾病進展。因此，篩選最有可能從特定療法中受益的患者是極為

重要的，可以最大限度地提高潛在益處，減少可避免的毒性，并節(jié)省

醫(yī)療資源。盡管已經確定了許多預測HCC治療反應的潛在生物標志物，

但幾乎沒有一種在臨床實踐中被采用。此外，隨著免疫療法成為一種

治療標準，更深入地了解腫瘤微環(huán)境（TME）與治療結果之間的復雜

關系變得越來越重要。在這篇綜述中，我們概述并討論了實現(xiàn)HCC精

確治療的主要方法。這些包括確定現(xiàn)有HCC治療的生物標志物，確定

分子分類以定制治療，以及解剖腫瘤微環(huán)境以優(yōu)化免疫治療。這些領

域的研究目前處于早期階段，但在可預見的未來對臨床翻譯具有重要

的潛力。

已批準療法的生物標志物

分子靶向治療

分子靶向藥物，包括索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、瑞戈非尼、卡

博替尼、雷莫西尤單抗和阿帕替尼，已成為晚期HCC系統(tǒng)治療的支柱。

索拉非尼是首個獲批的多靶點RTK抑制劑，自2007年以來一直被用

作HCC的一線治療。然而，只有大約5%的患者對索拉非尼有部分反

應。鑒于索拉非尼的作用主要是對增殖和新生血管生成的影響，許多

先前的研究已經研究了MAPK和VEGF信號通路的預測價值。在這種

情況下,磷酸ERK（p-ERK）,一種MAPK途徑激活的替代標記物，

已成為索拉非尼敏感性的候選生物標記物。在BIOSTORM研究中，

與安慰劑組相比，索拉非尼治療的p-ERK免疫組織化學（IHC）染色

阻性的HCC患者的無復發(fā)生存率增加。Dickkopf-1（DKK1）是一

種可抑制WNT信號通路的分泌蛋白。邱等人通過評估HCC患者來源

的異種移植物（PDX）,發(fā)現(xiàn)了DKK1表達與索拉非尼敏感性之間的

強相關性。在同一項研究中，對接受索拉非尼治療的HCC患者的血清

DKK1水平進行了測量，結果表明，高DKK1表達與較長的PFS和

OS相關。與甲胎蛋白（AFP）一樣，血清DKK1也可用于HCC的診

斷，表明其作為多方面生物標志物的潛力。

侖伐替尼是另一種多靶點RTK抑制劑，與索拉非尼有某些共同靶點，

同時獨特地抑制成纖維細胞生長因子受體（FGFR）。在III期REFLECT

研究中，侖伐替尼在OS中表現(xiàn)出非劣效性（13.6個月對12.3個月），

并且RECIST評估出的ORR更高18.8%對6.5%）。血清生物標志物，

包括VEGF,ANG2和FGF19,已證明與侖伐替尼的療效密切相關。

FGF19作為一種癌基因，通過其受體FGFR4參與旁分泌和自分泌信號

傳導。

二線藥物的生物標志物，如瑞戈非尼的白蛋白?膽紅素評分和卡博替尼

的基線AFP水平,也已被鑒定（表1）。值得注意的是，血清AFP水

平在多種藥物中具有預測作用，包括卡博替尼、雷莫西尤單抗以及阿

替利珠單抗和貝伐珠單抗組合,這表明AFP有可能成為HCC的常見

治療生物標志物。

表1.已獲批療法潛力治療生物標志物匯總

Table1.SummaryofpotentialtherapeuticMomarliertforapprovedtheraptet

AgontTagBocnarkcrCEHbenefitsfrombkxnarkorSouroeSamplesiioR?iCFCOCC

SoralenOVEGFR1-3.P-ERKpERK-epERK.:Notreachedvs.TIMTKM188parentsPlnyolXM”

POGFR.~20.0months(mRFS)

RAF.KIT

DKK1DKK1Lowvs.DKK1Mgh:Scrum54patxxrtsQiu5alJ

**15.0YS.10.0months(mOS)

VEGFVEOFdecreasev?,VEGFno<S?<um49panentsTsuchiytMM1"

docroasc:

30.9vs.14.4.months(mOS)

LonvatmibVEGFR1-3.FGF194ANG2FGF19-ncroaseandANG2*Serum74pat>onts6un』ot*/0

PDGFR.decreasevs.NeitherFGF19-

FGFR1-4.FeTincreasenotANG2-decreas?:

12.0vs.-*40months(mPFS)

BasdineFGF*Highgntermeciate:Serum279patentsAnoetal?1

VCOrlev-￡0.2e0.4.nxxMha

CRPCRPlevel>1.0mg<dLvs.Serum53patientsHayashiW'11

<I.OmydU

Notreachedg?67months

(mOS)

RogerafentbVEGFR1-3.ALBIwore/Secum138Yi4omotoetal/

POGFR,

RAF.FGFR1-2

LAPTGF-M/Sofum499pabentsTouMot

Cdbozantint)VEGFR1-3.AFPresponseatWithvs.WithootAFPmpome:Senjm236patientsKeiley&?嚴

MET.RET8weeksafter16.1vs,9.1months(hX>8)

troatmont

AFPNeOW/Serum260parentsTgnet-嚴

atbasobne

RamucrumabVEGFR2AFPa400pmL±400ngfmLm<400ng/mL:S?fum292patientsZhuetaF

att>aM?no8.5c.？3monthsOmOS)

Atezoizumab.POLI.VEGFAAFPresponseStWithvs.WithoutAFProsponse:Serum75pabentsCampanieK30

MvacuufmoNWVMan，132e3.71non?n?

treatment

AFPresponseatWithvs.WithoutAFPresponse:Sonjm150patientsZhuetal.1"

6weeksafterNotreachedvs.14.2months

treetmont?nOS)

CRAFTTYscore0pointvs.1pointvt.2poims:Serum204patientsSchekW.

27Avs.11.3vs.6.4months

(mOS)

CRAFTTYscore0pomvs,1pointe2potms：Serum297patientsHatanMetM-

notroac/xidvs.14.3vs.

11.6months^rnOSj

Proyxtstmg/Tixnor358patentsZhuetal.40

immunitjf

vKicjrtofs

(XrvalLmab.POLI.mAEsWithvs.WithoutimAEs/388pot>ontslau53ao

TrefneWrxjfYut)CTIA-423.2vs.14.1monms(mOS)

Cwnrelizumab4PO-1.RCC€PWtthv>WthoutRCCEP/217patentsWangetM1*

apatimbVEGFR217.0v?.5.Smonths(mOS)

AFP.alpha-Woprotein;ALBI?cre.albumri-eiirubinscore;CRAFTTY.CRPandAFPcimmunomerapy;CRP.c-reactiveprotein;imAEs.immune-

nwOated?v?nts;LAP.theUtency-wooetedpeptKJe;mOS.meOanoverallsunwtf;nPFS.medianprogresstoofifMsunff^mRFS,me-

danrecurrence-freesurvivalPDX.patient-derfvedxenografts;RCCEP.reacttvecutaneouscac4laryhyperplasia.

與肺癌和乳腺癌靶向治療是基于基因組測序的個性化不同的是，HCC

的治療方法仍然無法做到〃。ne-size-fits?all〃模式。這主要是因為HCC,

如TP53和CTNNB1,在很大程度上是不可靶向的。止匕外，由于索拉

非尼和侖伐替尼等多靶點藥物的作用機制復雜，因此識別其生物標志

物比單靶點藥物更具挑戰(zhàn)性。然而，最近的一項概念驗證研究為生物

標志物引導的HCC靶向治療的可行性提供了初步證據。在這項研究中，

靶向治療以基因組和轉錄組測序為指導，使患者能夠接受針對其特定

基因改變的治療。例如，對TSC2失活的患者使用依維莫司，對CDK4

擴增的患者使用帕博西尼。已證實有臨床獲益，表明這一策略是有希

望的。然而，重要的是要承認，這些藥物仍然只適用于少數HCC患者。

此外，這一策略的驗證需要更大規(guī)模的前瞻性研究。

免疫檢查點阻滯療法

免疫療法，尤其是ICI療法，從根本上重塑了HCC的治療格局。美國

食品藥品監(jiān)督管理局批準了atezolizumab-bevacizumab(T+A)和

durvalumab-tremli-mumab(D+T)組合,這標志著一個重要的里

程碑，將免疫療法確立為HCC的新一線治療選擇。此外，新興療法，

如信迪利單抗加IBI3055和卡瑞利珠單抗(PD-1抑制劑)加阿帕替尼

(VEGFR2抑制劑)，在III期臨床試驗中也顯示出顯著的療效?？傮w

而言JCI單藥治療的ORR通常徘徊在20%左右。雖然ICI組合顯示

出改善臨床反應的潛力，但其ORR僅提高到約30%。這清楚地強調

了識別生物標志物對預選從ICI治療中獲益最多的HCC患者的重要性。

在各種癌癥類型中，已經建立了PD-L1表達與免疫治療反應之間的聯(lián)

系；其在HCC中的意義尚不清楚。已經提出了提高PD-L1預測準確

性的策略，例如檢套其在腫瘤和免疫細胞上的表達，改進評估其動態(tài)

表達的方法，以及將PD-L1表達嵌入其他預測模型中。免疫細胞特異

性標記物也可以作為潛在的免疫治療生物標志物。較高的CD8IHC評

分與HCC中對ICIs的更有利反應相關。值得注意的是，CD8+T細胞

由不同的亞群組成，其中一些可能增強抗腫瘤免疫，另一些則對抗這

種作用。因此，僅僅依靠整體CD8+T細胞浸潤可能缺乏可靠性。單

細胞測序技術的進步為這一挑戰(zhàn)提供了一個潛在的解決方案。HCC患

者腫瘤內CD45+細胞的單細胞圖譜顯示，CXCL13+TH和PD-1hi

CD8+效應T細胞的擴增與對抗PD1治療的有利反應相關，并且還確

定了PD-1hiCD4+終末耗竭T細胞在無反應者中的顯著優(yōu)勢。

腫瘤突變負荷（TMB）是最廣泛接受的IQ生物標志物。然而,既往

的一項研究表明，TMB的預測能力僅限于顯示CD8+T細胞豐度與新

抗原呈正相關的腫瘤，這在HCC中沒有觀察到。與此一致的是，許多

HCC的臨床研究沒有發(fā)現(xiàn)TMB與ICIs反應之間的顯著關聯(lián),無論是

作為單一療法還是與其他療法聯(lián)合使用。因此，TMB單獨作為HCC

的獨立生物標志物可能不夠可靠。據報道,CTNNB1突變會導致腫瘤

免疫排斥，具有CTNNB1基因突變的患者通常被認為對免疫療法具有

耐藥性。然而，一組具有CTNNB1突變的HCC患者表現(xiàn)出具有炎癥

的TME,這與之前的研究結果相矛盾。支持這一點的是，最近對83

名接受抗PD-1治療的HCC患者進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，治療反應與

CTNNB1突變之間沒有顯著相關性。在這項研究中，CTNNB1突變應

答者顯示出更高的炎癥信號活性，表明該亞群的抗腫瘤免疫反應增強。

新出現(xiàn)的證據表明f外周血生物標志物可以反映腫瘤內免疫狀態(tài),并

為預測免疫治療反應提供一種侵入性較小的替代方案。外周中性粒細

胞與淋巴細胞比率（NLR）是全身炎癥和免疫之間平衡的指標（基于

中性粒細胞與淋巴細胞比值的肝細胞癌免疫治療療效預測指標一文中

曾經對此進行過詳細解讀）。

免疫治療通常會導致一系列副作用，稱為免疫相關不良事件（irAE）。

58有趣的是，發(fā)生irAE的患者可能會從免疫治療中受益更多。

HIMALAYAIII期試驗顯示，有irAE的患者的中位OS顯著增加，為

23.2個月,而沒有irAE的則為14.1個月。

腸道微生物群是預測ICIs療效的另一個潛在的非侵入性生物標志物。

據報道，腸道微生物利用膽汁酸和其他代謝產物來調節(jié)趨化因子驅動

的天然殺傷性T細胞的募集，從而影響肝臟的抗腫瘤免疫。這一發(fā)現(xiàn)

為將腸道微生物群與肝臟免疫微環(huán)境聯(lián)系起來提供了理論依據。事實

上，接受抗PD-1治療的HCC患者糞便樣本的宏基因組測序顯示,應

答者和非應答者的腸道微生物組成存在顯著差異。此外，臨床前證據

表明，操縱腸道微生物群可以影響肝臟免疫微環(huán)境。因此，腸道微生

物群不僅可以作為一種生物標志物，而且可以作為一個有前途的靶點

來提高ICIs在HCC中的有效性。盡管如此，必須承認腸道微生物組

易受環(huán)境因素的影響，如抗生素的使用和飲食變化，這可能會限制其

預測和治療潛力。

病因對治療結果的影響

HCC的病因表現(xiàn)出顯著的地理差異。在亞洲，病毒感染,特別是HBV

和主要導致相反,非酒精性脂肪肝(或代謝功

HCVHCCONAFLD)

能障礙相關的脂肪肝和酒精性肝病是歐洲和北美的重要病因。隨著

HBV疫苗接種計劃的逐步生效，肥胖和糖尿病等疾病變得更加普遍，

NAFLD預計將成為全球HCC增長最快的病因?，F(xiàn)有證據表明，由不

同病因引起的HCC可能具有顯著的臨床病理和治療差異。自靶向治療

時代以來，HCC病因與治療反應之間的相關性就已被報道。大量研究

表明,索拉非尼治療對HCV相關HCC患者更有效。然而，在NAFLD

和非NAFLDHCC病例中,索拉非尼的療效沒有顯著差異。一項回顧

性研究發(fā)現(xiàn)，接受侖伐替尼治療的病毒感染HCC患者的生存結果較差。

與病毒或酒精相關HCC患者相比，侖伐替尼在NAFLD相關HCC中

的療效有提高的趨勢。止匕外，三期REFLECT試驗報告,與HCV相關

HCC患者相比，侖伐替尼可將HBV相關HCC的OS和PFS分別延

長2個月和1.6個月。

免疫療法的出現(xiàn)促使人們對HCC病因和腫瘤免疫微環(huán)境之間的相關

性進行了研究。據報道，在小鼠模型中透導非酒精性脂肪性肝炎

(NASH)導致CD8+PD1+T細胞顯著增加，從而形成促腫瘤的炎癥

微環(huán)境。在這些與NASH相關的小鼠腫瘤模型中，10治療在達到抗

腫瘤效果方面被證明是無效的。對臨床數據的分析也表明，免疫治療

后非病毒性HCC患者的預后較差。然而，其他研究中也報道了相互矛

盾的發(fā)現(xiàn)。例如，接受nivolumab或pembrolizumab治療的非病毒

性相關患者表現(xiàn)出與病毒相關相似的此外，臨床數

HCCHCCORRe

據的亞組分析表明,免疫治療后,非病毒性和病毒性HCC患者的PFS

有類似的改善趨勢,這也得到了最近一項研究的支持。肥