芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第六章第1頁，共63頁。優(yōu)選芳酸類非甾體抗炎藥物的分析第六章第2頁，共63頁。(一)水楊酸類的典型藥物第3頁，共63頁。第4頁，共63頁。第5頁，共63頁。第6頁，共63頁。貝諾酯第7頁，共63頁。(二)主要理化性質(zhì)固體，一定的熔點(diǎn)，具苯環(huán)，有紫，紅外吸收，只有水楊酸鈉溶于水。第8頁，共63頁。

芳酸具游離羧基，呈酸性，其pKa在3～6之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸?！猉、—NO2、—OH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng)。第9頁，共63頁。

—CH3、—NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱。鄰位取代>間位、對(duì)位取代，尤其是鄰位取代了酚羥基，由于形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強(qiáng)。

第10頁，共63頁。

芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量；芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。

第11頁，共63頁。二苯甲酸類-無其他取代基或關(guān)系不密切第12頁，共63頁。第13頁，共63頁。氨甲苯酸羥苯乙酯第14頁，共63頁。丙磺舒（pKa3.4）第15頁，共63頁。布美他尼(Bumetanide）利尿藥第16頁，共63頁。(二)主要理化性質(zhì)固體，一定的熔點(diǎn)，具苯環(huán)，有紫紅外吸收，只有苯甲酸鈉溶于水。第17頁，共63頁。三其他芳酸類藥物

氯貝丁酯第18頁，共63頁。·酚磺乙胺第19頁，共63頁。(二)、性質(zhì)氯貝丁酯為無色或黃色澄清油狀液，有特臭，味初辣后變甜。不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，比水重，易水解。布洛芬為固體，具有一定熔點(diǎn)。不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑.第20頁，共63頁。

取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別；具芳伯氨基的藥物（芳香第一胺）可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別。亞硝酸鈉滴定法測定含量。

第21頁，共63頁。第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、與鐵鹽的反應(yīng)（FeCl3反應(yīng)）具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物第22頁，共63頁。1水楊酸及其鹽在中性與弱堿條件下，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。反應(yīng)極為靈敏。對(duì)氨基水楊酸鈉加稀鹽酸、雙水楊酯的稀溶液、貝諾酯加氫氧化鈉煮沸水解，調(diào)微酸性。第23頁，共63頁。

水楊酸ChP（2010）[鑒別]（1）取本品的水溶液，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。第24頁，共63頁。2苯甲酸堿性水溶液或酸性水溶液，與三氯化鐵生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀。第25頁，共63頁。3丙磺舒加少量氫氧化鈉成鈉鹽后在pH5-6的水溶液中反應(yīng)：第26頁，共63頁。

間接：阿司匹林、貝諾酯阿司匹林ChP（2010）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。第27頁，共63頁。二、重氮化—偶合反應(yīng)1芳香第一胺類鑒別反應(yīng)具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，如貝諾酯

第28頁，共63頁。P203：生成的重氮鹽與堿性β-萘酚偶合生成橙紅色沉淀。第29頁，共63頁。2甲酚那酸的甲醇溶液與對(duì)-硝基苯重氮鹽試劑在堿性條件下偶合，產(chǎn)生橙紅色。第30頁，共63頁。

三氧化反應(yīng)甲芬那酸加硫酸溶解，與重鉻酸鉀成深藍(lán)，隨即變棕綠。甲芬那酸加硫酸，加熱，溶液成黃色，并產(chǎn)生綠色熒光（JP）。第31頁，共63頁。

四、水解反應(yīng)1阿司匹林與碳酸鈉加熱水解，得水楊酸鈉與醋酸鈉，加過量稀硫酸酸化，生成白色水楊酸沉淀，發(fā)生醋酸臭氣，沉淀物于105℃干燥后，熔點(diǎn)156-161℃。第32頁，共63頁。2雙水楊酯熔點(diǎn)158℃。第33頁，共63頁。3氯貝丁酯的分子中具有酯的結(jié)構(gòu)，堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在弱酸性條件下加三氯化鐵成紫色的異羥肟酸鐵。第34頁，共63頁。4羥苯乙酯羥苯乙酯的乙醇溶液，煮沸后，加硝酸汞試液，放置后逐漸生成沉淀，上清液成紅色。第35頁，共63頁。

1.苯甲酸鹽，加硫酸加熱不炭化，析出苯甲酸，在試管壁凝成白色升華物。五、分解產(chǎn)物的反應(yīng)第36頁，共63頁。

另，丙磺舒加熱時(shí)可產(chǎn)生二氧化硫特臭。2.含硫的藥物的氧化反應(yīng)如丙磺舒與氫氧化鈉熔融，分解生成亞硫酸鈉，經(jīng)硝酸氧化成硫酸鹽，可顯硫酸鹽的反應(yīng)。第37頁，共63頁。UV（一）利用特征吸收1貝諾酯240nm2氯貝丁酯226nm3羥苯乙酯259nm4丙磺舒249nm5布洛芬6甲芬鈉酸第38頁，共63頁。（二）吸光度雙波長比法1對(duì)氨基水楊酸鈉2甲芬那酸

7mg用鹽酸-甲醇溶解，稀釋到500ml，于270和348nm處測二者吸光度之比，應(yīng)在1.15和1.30之間。第39頁，共63頁。IR水楊酸對(duì)氨基水楊酸鈉第40頁，共63頁。IR水楊酸第41頁，共63頁。八色譜法薄層色譜法高效液相色譜法第42頁，共63頁。第三節(jié)特殊雜質(zhì)及其檢查法

一、阿司匹林中水楊酸的檢查

（一）合成工藝第43頁，共63頁。

乙酰水楊酸是水楊酸（鄰羥基苯甲酸）和乙酰酐，在少量濃硫酸（或干燥的氯化氫，有機(jī)強(qiáng)酸等）催化下，脫水而制得的。基本原理：第44頁，共63頁。

雜質(zhì)來源原料殘存（生產(chǎn)過程中乙?；煌耆⑺猱a(chǎn)生（貯存過程中水解產(chǎn)生）第45頁，共63頁。副反應(yīng)：

在生成乙酰水楊酸的同時(shí)，水楊酸分子間可發(fā)生縮合反應(yīng)，生成少量的聚合物。

乙酰水楊酸能與碳酸氫鈉反應(yīng)生成水溶性鈉鹽，而其副產(chǎn)物聚合物不能溶于碳酸氫鈉溶液。利用這種性質(zhì)上的差別，可純化阿司匹林。

第46頁，共63頁。（二）檢查方法1溶液的澄清度檢查碳酸鈉溶液中的不溶物。檢查苯酚和三種酯：醋酸苯酯，水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯。第47頁，共63頁。2水楊酸乙酰化不完全或貯藏過程中的水解。產(chǎn)生水楊酸，游離出酚羥基，成為其他一系列有色物質(zhì)的根源。反應(yīng)原理三氯化鐵反應(yīng)。方法十分有效。第48頁，共63頁。檢查方法：取本品0.1g，加乙醇1ml溶解，冷水適量成50ml，加新配置的硫酸鐵胺，1ml，與對(duì)照液比較，不得更深。原料藥限量：0.1%。阿司匹林片：0.3%。阿司匹林片：1.5%。阿司匹林栓劑中的游離水楊酸用HPLC：限量1.0%。第49頁，共63頁。其他雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐（ASAN）、乙酰水楊酰水楊酸（ASSA）、水楊酰水楊酸（SSA）

第50頁，共63頁。二、對(duì)氨基水楊酸鈉（抗結(jié)核藥）中特殊雜質(zhì)的檢查（一）合成工藝與間氨基酚雜質(zhì)的產(chǎn)生以間氨基酚為原料的合成工藝較為普遍。雜質(zhì)來源間氨基酚為原料殘存、對(duì)氨基水楊酸鈉脫羧亦可產(chǎn)生。以間氨基酚為起點(diǎn)亦可生成有色醌類。間氨基酚有毒。第51頁，共63頁。（二）雙相滴定法ChP（2010）含量測定法利用對(duì)氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚（當(dāng)然也溶于水）的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。

第52頁，共63頁。

方法取本品研細(xì)，取3.0g，置50ml燒杯，加熔融氯化鈣脫水的乙醚25ml，攪拌，分兩次提取。加水10ml，甲基橙1滴。0.02mol/L鹽酸滴定。消耗鹽酸量不得超過0.3ml。在被滴定液中存在兩相，由此得名。第53頁，共63頁。（三）USP（24）離子對(duì)HPLC法（內(nèi)標(biāo)法）雜質(zhì)含量不得超過0.25%。反相離子對(duì)色譜是分離有機(jī)離子的有效手段，離子對(duì)試劑的選擇原則：1含有羧基與磺酸基選含正離子的有機(jī)銨鹽。增加陰離子在反相色譜中的保留值。2加磷酸鹽控制酸度，使酸性官能團(tuán)獲解離。第54頁，共63頁。3樣品中含氨基，亞氨基陽離子時(shí)，選烷基磺酸鹽或硫酸鹽。4同時(shí)含有羧基與磺酸基氨基，亞氨基陰陽離子時(shí)，上述原則都合理。第55頁，共63頁。

三羥苯乙酯中有關(guān)物質(zhì)的檢查供試品自身對(duì)照法BP（1998）反相TLC高低濃度對(duì)比法取羥苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm查熒光，前一個(gè)任何第二個(gè)斑點(diǎn)的大小和強(qiáng)度不應(yīng)超過后一個(gè)。第56頁，共63頁。1.雜質(zhì)對(duì)照品法

方法：供試品→供試品溶液雜質(zhì)對(duì)照品→對(duì)照品溶液

第57頁，共63頁。供試品對(duì)照品第58頁，共63頁。

判斷：供試品中所含雜質(zhì)斑點(diǎn)不得超過相應(yīng)的雜質(zhì)對(duì)照斑點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)：同一物質(zhì)，同一Rf值比較，準(zhǔn)確度高、直觀性