Rett綜合征診療指南（2025年版）概述Rett綜合征（Rettsyndrome，RTT，OMIM：312750）是一種罕見的神經系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病，主要是由于X連鎖顯性遺傳的MECP2基因缺陷所導致，該基因編碼甲基化CpG結合蛋白2（Methyl-CpGbindingprotein2，MeCP2）。經典型Rett綜合征患者表現為出生后精神運動發(fā)育倒退、已獲得的語言功能和手部技能喪失、手部刻板動作、步態(tài)異常等癥狀。少數非典型Rett綜合征可由CDKL5或FOXG1致病變異導致，分別呈X連鎖顯性遺傳和常染色體顯性遺傳。病因和流行病學超過95%經典型Rett綜合征患者和75%非典型Rett綜合征患者存在MECP2致病變異。MECP2基因定位于Xq28區(qū)域，含有4個外顯子。這些外顯子編碼序列可以形成兩種不同N-末端的MeCP2蛋白E1和E2。在人腦額葉、海馬、杏仁核和小腦中，MeCP2E1的表達量顯著高于MeCP2E2。MeCP2能夠結合到甲基化的啟動子區(qū)域激活或抑制下游基因的表達，從而參與突觸的重塑、神經發(fā)育、大腦功能維持、電位調節(jié)等功能。MECP2基因功能缺陷導致的Rett綜合征多呈散發(fā)，且主要發(fā)生在女性中，女性活產兒的發(fā)病率大約在1:20000～1:10000之間，無明顯地域差異。少部分非典型Rett綜合征是由于CDKL5或FOXG1致病變異所致，分別呈X連鎖顯性遺傳和常染色體顯性遺傳。CDKL5基因定位于染色體Xp22區(qū)域，其編碼的細胞周期依賴激酶樣蛋白5，可直接與MeCP2相互作用并介導其磷酸化，調節(jié)神經元中MeCP2的功能。FOXG1基因定位于染色體14q12區(qū)域，其編碼的叉頭蛋白G1，是正常大腦發(fā)育所必需一種轉錄抑制因子，參與調控細胞增殖和凋亡、神經元遷移、分化和成熟等多種生物過程。臨床表現典型（經典型）Rett綜合征患者最初發(fā)育正常，但在出生后6～18個月開始表現出精神運動發(fā)育落后及倒退?；颊邥适б呀浾莆盏恼Z言功能和手部技能，并出現社交互動和溝通能力明顯下降、手部刻板動作、步態(tài)異常以及頭圍增長緩慢等癥狀。部分患者還可能伴有無意識的尖叫、驚厥和癲癇等發(fā)作。此外，患者還可能出現心臟異常、自主神經功能障礙、呼吸控制障礙（如過度換氣、換氣不足導致的屏氣、呼吸暫停等）、腹脹和脊柱側凸等癥狀。典型的Rett綜合征通?？梢员环譃橐韵滤膫€階段：期Ⅰ：早期發(fā)育停滯期（early-onsetstagnation），通常出現在出生后6～18個月，可持續(xù)數周至數月，甚至1年以上?；純耗抗饨佑|減少，對玩具失去興趣，有孤獨癥樣表現，學習能力下降，運動里程碑延遲，頭圍增長緩慢。Ⅱ期：快速發(fā)育倒退期（rapiddevelopmentalregression），通常從1～4歲開始，可持續(xù)數周到1年?；純褐饾u喪失已獲得的語言功能和手部技能，出現手部刻板動作，包括絞手、擠壓、拍手、輕輕叩擊、咬手、洗手、搓手等，以及呼吸節(jié)律紊亂，如陣發(fā)性過度通氣、屏氣、呼吸頻率增快等，頭圍的增長更加緩慢。Ⅲ期：假性穩(wěn)定期（pseudostationaryperiod），通常從2～10歲開始，可持續(xù)數年至10年。此階段發(fā)育倒退速度減慢并趨于穩(wěn)定，常出現運動障礙和癲癇發(fā)作。孤獨癥樣行為、情緒異常得到改善，患兒對周圍環(huán)境表現出一定的興趣，反應力、注意力也有一定程度的恢復，出現強烈的眼神交流。Ⅳ期：晚期運動惡化期（latemotordeterioration），通常在10歲后至成年，可持續(xù)數年或數十年。隨年齡增長，患者出現肌張力障礙和手足畸形，導致活動減少、肌肉無力、僵硬或痙攣，還可能出現脊柱側凸、四肢萎縮和畸形、關節(jié)攣縮等，部分患者失去行走能力，認知、交流能力和手部技能不再倒退，手部刻板動作較前減少，眼神交流通常有所改善。輔助檢查1.實驗室檢查血液生化檢查可能會出現血氨偏高、呼吸性堿中毒，以及輕度的乳酸和丙酮酸升高。2.電生理檢查心電圖檢查可能會顯示倒置的T波、QT間期延長。腦電圖主要表現為慢波背景伴有間歇性節(jié)律性活動，60%～90%的患者腦電圖會出現癲癇樣放電，無論是否伴有臨床發(fā)作。腦干聽覺誘發(fā)電位結果通常提示聽力正常，但傳導時間可能會延遲。軀體感覺誘發(fā)電位檢查可能會發(fā)現脊髓和腦干傳導異常。3.影像學檢查常見的表現包括大腦和小腦的普遍腦萎縮，腦重量為正常人的70%~90%。磁共振成像通常呈非特異性表現，這意味著觀察到的腦萎縮等現象并非Rett綜合征獨有。4.神經心理發(fā)育評估神經發(fā)育測試通常提示存在嚴重的發(fā)育落后和智力障礙。孤獨癥譜系障礙相關測試可幫助更詳細地描述孤獨癥樣癥狀。5.基因檢測基因致病變異分析對于明確臨床診斷和家系再生育指導非常重要。Rett綜合征主要由MECP2致病變異引起，少數非典型的患者可能存在CDKL5及FOXG1致病變異。在臨床實踐中，對于嚴重精神運動發(fā)育落后及倒退的患者，建議同時進行基因檢測、生化、影像學及電生理檢查，以便快速明確診斷和進行鑒別診斷。診斷當患者出現上述典型臨床表現，應考慮Rett綜合征的可能性。臨床診斷標準詳見表1。若患者符合表中列出的主要標準和所有排除標準，并且出現了精神運動發(fā)育落后及倒退的癥狀，那么可診斷為經典型Rett綜合征。當患者同時符合2個以上主要標準和5個以上支持標準，并且伴有精神運動發(fā)育落后及倒退，則可診斷為非典型Rett綜合征。需要注意的是，對于5歲以下非典型Rett綜合征患者，應隨著年齡增長重新評估并可能修正診斷。此外，如果患兒出生后出現頭圍增長緩慢的情況，這也可能是Rett綜合征的一個提示。表1Rett綜合征的臨床診斷標準主要標準：技能；（2）部分或完全喪失已獲得的語言功能（語言功能的喪失是基于已獲得的最佳語言功能，并非嚴格局限于清晰字詞或更高級的語言技能，因此，若患兒已經學會了咿呀學語聲，但后來又喪失了這項技能，則認為其喪失了已獲得的語言功能）；（3）步態(tài)異常：功能受損或完全喪失；（4）手部刻板動作，如絞手、擠壓、拍手、輕輕叩擊、咬手、洗手、搓手等無意識行為。支持標準：（1）醒時呼吸節(jié)律紊亂；（2）清醒時磨牙；（3）睡眠節(jié)律紊亂；（4）肌張力異常；（5）周圍血管舒縮障礙；（6）脊柱側凸或脊柱后凸；（7）生長遲緩；（8）手足短小且皮溫低；（9）不適宜的大笑或尖叫；（10）對疼痛反應減弱；（11）強烈的眼神交流——眼“睛對視”。排除標準：（1）繼發(fā)于創(chuàng)傷（圍產期或出生后）的腦損傷、神經代謝疾病或重癥感染引起的神經系統(tǒng)障礙（應有明確的證據表明這些病損直接導致神經功能障礙，包括神經學或眼科檢查以及MRI或CT）；（2）出生后6個月內出現嚴重的精神運動發(fā)育異常（嚴重異常指未達到正常的發(fā)育里程碑，如學會控制頭部、吞咽、發(fā)展出社交性微笑等，輕度肌張力低下或其他輕度發(fā)育異常在Rett綜合征中很常見，并不構成排除標準）。對于3歲以內、基因檢測發(fā)現MECP2致病變異、但尚無臨床癥狀的患兒，應被視為可能的Rett綜合征患者。這類患兒應每6～12個月重新評估一次，若在此期間出現精神運動發(fā)育落后及倒退等主要臨床癥狀，則可以確診為Rett綜合征。若患兒滿5歲后仍未出現精神發(fā)育落后及倒退等這些主要臨床癥狀，則可基本排除Rett綜合征的可能性。當臨床診斷與基因檢測結果存在不一致，例如基因檢測結果為陰性或不支持Rett綜合征的診斷時，應慎重重新評估臨床診斷的準確性。鑒別診斷Rett綜合征臨床以精神運動發(fā)育倒退、部分或完全喪失已獲得的有目的的手部技能和已習得的語言、步態(tài)異常、手部刻板動作為主要表現。在診斷Rett綜合征時，需要考慮和排除以下幾種具有相似癥狀的疾病。1.獲得性癲癇性失語癥臨床表現為獲得性語言功能衰退、失語，并以聽覺失認為特征。發(fā)作間期清醒腦電圖背景活動多正常，異常腦電活動可見于單側或雙側顳區(qū)單個或成簇的棘波、尖波，或1.5～2.5Hz的棘慢波復合波。睡眠中持續(xù)性棘慢波為其特征性改變。2.孤獨癥譜系障礙其特征是社會互動能力障礙，溝通技巧的缺乏，以及表現出重復和刻板的行為模式?；颊叩捏w格發(fā)育通常正常，智力水平不一，但一般不會出現已獲得技能的喪失。3.腦性癱瘓（簡稱腦癱）這是一組因發(fā)育中胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷導致的疾病，患兒會持續(xù)存在中樞性運動障礙和活動受限，可表現為認知障礙、癲癇和感覺障礙等癥狀，86%的患兒存在顱腦MRI異常。4.異染性腦白質營養(yǎng)不良這是一種遺傳性神經退行性疾病，由常染色體隱性基因致病突變引起，屬于溶酶體貯積病的一種。該疾病的主要特征是中樞和周圍神經系統(tǒng)大部分神經纖維的髓鞘損傷，這會導致進行性的運動和認知障礙。治療目前國內尚無能夠有效治愈Rett綜合征的藥物和方法，因此治療主要集中在癥狀管理和提高患者的生活質量。該病的多系統(tǒng)并發(fā)癥在其整個生命周期中不斷變化，因此需要全面治療與終身管理。在不同的臨床階段，針對相應癥狀進行干預治療，旨在改善患者的生存質量和延長壽命。1.對癥治療（1）使用抗癲癇藥物、生酮飲食、刺激迷走神經等手段控制癲癇發(fā)作，以減少患者神經系統(tǒng)的損傷風險和提升生活質量。（2）針對睡眠障礙，可使用褪黑素進行治療，以改善患者的睡眠質量，進而提高其整體健康狀態(tài)。（3）對于胃食管反流患者，臨床上可應用促胃腸動力藥（如甲氧氯普胺）進行治療。同時，通過喂養(yǎng)增稠的液體食物或者采取睡前半直立位體位進行預防。若上述方法無效，可考慮外科干預，如胃底折疊術，以改善患者的反流癥狀。（4）對于不能經口進食的患者，可以放置胃造口管，以降低誤吸和復發(fā)性肺炎的風險，確?；颊叩臓I養(yǎng)攝入和安全。（5）骨質疏松患者應常規(guī)補充維生素D、鈣劑和雙膦酸鹽等進行治療，以增強骨骼強度和預防骨折等并發(fā)癥。（6）對于嚴重的脊柱側凸患者，應考慮手術治療以糾正脊柱畸形，減輕患者的疼痛和恢復身體功能。2.康復治療物理治療、作業(yè)療法、言語療法等康復治療手段應盡早介入，以增強患者的運動能力和交流能力。音樂治療也被證實對患者的情緒和行為有積極影響。尋求家庭和教育機構的支持對于改善患者生活質量至關重要。3.新治療方法近年來隨著對Rett綜合征病理機制的深入研究，新的治療方法不斷涌現。2023年美國食品藥品監(jiān)