遲發(fā)性運動障礙臨床進展第一頁，共50頁。優(yōu)選遲發(fā)性運動障礙臨床進展第二頁，共50頁。定義：遲發(fā)性運動障礙(TD)遲發(fā)性運動障礙是一種嚴重的，致殘的和永久性的，多動性運動障礙，常常發(fā)生在服用抗精神病藥物數(shù)月或數(shù)年后?！皁rphandisease”第三頁，共50頁。表現(xiàn)：以不自主舞蹈樣或徐動樣運動為特征，典型表現(xiàn)為“口-舌-頰三聯(lián)征”(OBL)，即重復刻板地轉舌、伸舌、咂嘴、撅嘴和咀嚼等動作，累及身體其他部位時可表現(xiàn)為手腳的舞蹈樣動作、手足徐動樣表現(xiàn)、頸部和軀干異常姿勢等，嚴重時可引起構音障礙和吞咽障礙，甚至可累及膈肌影響通氣，危及生命。第四頁，共50頁。流行病學TD患病率和發(fā)病率根據(jù)患者人數(shù)，研究設計，持續(xù)時間和抗精神病藥物暴露類型而有很大變化。然而，迄今為止最大的文獻綜述涉及34,555名患有抗精神病藥物的患者，其中56項研究顯示TD患病率平均為20％[

1982年

]。本研究沒有直接比較FGAs和SGAs的患病率，但2008年更新本研究（2014年）涉及2088例患者，發(fā)現(xiàn)SGA的TD患病率為13.1％，F(xiàn)GAs為32.4％。第五頁，共50頁。TD的年發(fā)病率估計為5%。研究人員指出，TD的累積發(fā)病率線性隨著暴露時間的增加而增加。他們發(fā)現(xiàn)TD的長期風險5年后增加到25%的，10年后49%，和25年后68%。第六頁，共50頁。既往的觀點得到了修正：（1）部分既往被認為是遲發(fā)性運動障礙的情況，可能并非由抗精神病藥物藥物引起。TD的第一次報道在1957，抗精神病藥物進入精神科臨床后的5年?！斑t發(fā)性運動障礙”是指精神科藥物治療后的遲發(fā)。但是應該指出的是，精神分裂癥患者自發(fā)的，非自愿的病理性動作，如咀嚼、舌突起，和四肢的舞蹈手足徐動癥描述已經(jīng)在140多年前出現(xiàn)，既出現(xiàn)在抗精神病藥問世之前。二十世紀初的調查顯示，這種情況出現(xiàn)在5-10%的精神分裂癥患者中，但是1-8%的普通未服用抗精神病藥的老年人也會自發(fā)口面部運動障礙，也就是所謂的“老年運動障礙”。第七頁，共50頁。（2）既往認為遲發(fā)性運動障礙包括“OBL”、遲發(fā)性肌張力障礙、遲發(fā)性靜坐不能、遲發(fā)性肌陣攣和遲發(fā)性抽動障礙等亞型。但這些不同的臨床變異目前研究認為有著不同的病理機制，并需要區(qū)別對待給以不同的治療干預措施。有的學者認為稱它們?yōu)檫t發(fā)性綜合征（TS）是這一現(xiàn)象的更準確的描述術語。第八頁，共50頁。遲發(fā)性肌張力障礙遲發(fā)性肌張力障礙（TardiveDystonia，以下簡稱TDt），以前由于TDt的報道較少，沒有引起人們的重視，往往把它看作遲發(fā)性運動障礙的一個亞型；目前流行的TDt的診斷標準是：(l)存在慢性肌張力障礙（持久的不自主的肌肉收縮、以致出現(xiàn)反復扭轉動作或姿勢異常）；(2)肌張力障礙發(fā)生于應用抗精神病藥物之時、或停藥2月之內；(3)應排除其他繼發(fā)性肌張力障礙（例如環(huán)境或外傷）的可能；(4)無肌張力障礙家族史第九頁，共50頁。表現(xiàn)TDt較少，大約1~5%。TDt可以獨立存在，或與TDk并存。TDt可以是局部的，也可涉及全身（殃及臉面、頸部、軀干、和一側上肢或下肢）．三分之二的病例表現(xiàn)為斜頸或頸部后仰；涉及軀干時表現(xiàn)為角弓反張或扭轉痙攣。有些病例的癥狀在主動動作時減輕。但往往有些病例卻在主動動作時出現(xiàn)(actiondystonia)；有的則持續(xù)出現(xiàn)，靜息時也不減輕(persistentdystonia)。但不論哪一種類型，睡眠時必然消失。第十頁，共50頁。

TDtTDk患病率較低(1—20/0)較高(10~30c/o)年齡較年輕較年老主觀體驗明顯少或無痛苦或不便明顯少或無影響步態(tài)50%病例很少抗膽堿能藥物大劑量可能有效無效，或更惡化預后差早期病例較好TDt與TDk的差別第十一頁，共50頁。黛力新所含抗精神病藥的劑量并不大，但如長期服用，有可能引起TDt或TDk，就是這個道理。Fritze曾以長期服用小劑量三氟噻噸（即黛力新所含量）者106例與37例不服藥者作對照，發(fā)現(xiàn)前者有6.7%出現(xiàn)TD，而后者為0%TDt的發(fā)病，與所用抗精神病藥的劑量大小無明顯關系，而與用藥時間的長短顯著有關。第十二頁，共50頁。美國FDA沒有批準黛力新在美上市。以前，我國精神科醫(yī)生一般也都遵循這個原則：嚴格掌握適應證，不隨便亂用抗精神病藥，不將小劑量抗精神病藥當作解焦慮藥或安眠藥來應用。然而，近年來黛力新在我國內外科的廣泛應用，打破了這個原則，產生了不良影響，已經(jīng)出現(xiàn)了好幾例TD。第十三頁，共50頁。情感障礙治療中的抗精神病藥在研究中證明了利培酮輔助性利培酮在情感性疾病方面的短期益處后，在美國和其他地方，第二代抗精神病藥（SGAs）已被越來越多地用于短期和長期使用。此后，F(xiàn)DA對不斷擴大的各種情緒相關適應癥的批準，不僅作為其他藥物的輔助，而且最近也作為一線單藥治療。FDA批準的SGA處方已延伸到兒童和青少年（10-17歲的兒童）。

SGAs正在獲得FDA批準作為長期維護治療。他們越來越多地為焦慮和睡眠，老年人和小孩盡管某些少數(shù)族裔，婦女，幼兒和老年人以及情感疾病患者可能遭受相對較大的發(fā)展風險遲發(fā)性綜合征和神經(jīng)毒性。目前的SGA批準試驗太短，無法實際監(jiān)測逐漸發(fā)展的神經(jīng)毒性第十四頁，共50頁。已經(jīng)確定了TD的多重危險因素，包括老年，女性，非裔美國人和情感障礙。在情感障礙患者中使用了更多的SGA，并且在更長的時間內使用了SGAs以幫助保持緩解和情感穩(wěn)定性。值得注意的是，老年人一直被認為是TD最強的風險因素。第十五頁，共50頁。由Correll和Shenk綜述了包括2004年到2008年的12個研究的30129例?患者。這項研究表明，TD發(fā)病率之間的差異在（典型）抗精神病藥物（FGA）和非典型抗精神病藥（SGA）沒有證明像以前想象的那么顯著，分別為5.5%和3.9%。DeLeon在2007年一項自然狀態(tài)下的研究，超過500名患者，服用SGA和FGA少于5年的患者之間在TD患病率無顯著差異。2010年進行了一項前瞻性隊列研究，其中352例患者參加了。FGA和SGA有TD相似的發(fā)病率。目前仍存在著對非典型抗精神病藥發(fā)生遲發(fā)性運動障礙風險的低估第十六頁，共50頁。早期的研究表明SGA的TD的發(fā)病率和患病率顯著降低的原因，可以用研究使用了相對較短的平均持續(xù)時間和使用非標準TD的定義可以解釋。雖然SGA的使用有略低的發(fā)病率和患病率，TS并沒有消失，仍然是一個問題。第十七頁，共50頁。SGAs是用于治療各種精神病癥的強大的藥理學工具。使用不僅限于精神病，而且還可能延伸到躁狂癥，抑郁癥，焦慮甚至自閉癥譜系障礙。為了治療這些病癥，大多數(shù)的SGA每天給藥，并且長期使用。迄今為止的證據(jù)表明，與FGAs相比，TD的風險可能會較低，但TD仍然會發(fā)生與上述情況一樣。僅需暴露于抗精神病藥的患者進行前瞻性大規(guī)模研究，以確認SGA引起的TD的真實風險和發(fā)生率。需要警惕的監(jiān)察。第十八頁，共50頁。第十九頁，共50頁。第二十頁，共50頁。在一些患者中，不自主運動可能會出現(xiàn)停用抗精神病藥后，或改變或減少劑量后，在這種情況下，這種情況稱為抗精神病藥停藥出現(xiàn)的運動障礙。因為停藥突發(fā)運動障礙通常是有時間限制的，不超過4-8周，運動障礙持續(xù)超過這個窗口期也就被認為是遲發(fā)性運動障礙。（3）近年的研究提示需要從TD中識別出抗精神病藥停藥出現(xiàn)的運動障礙第二十一頁，共50頁。藥物引起的遲發(fā)性運動障礙，直到最近還被認為只有抗精神病藥特別是經(jīng)典抗精神病藥引起TD。然而現(xiàn)在已知，多種其它藥物都證實可能引起，其中也包括曾被認為不引起TD的非典型抗精神病藥氯氮平，另外還有抗抑郁藥、鈣離子通道阻滯劑、止吐藥、抗癲癇藥、抗帕金森藥，抗膽堿能藥物、心境穩(wěn)定劑和其他許多藥物。（4）藥物都證實可能引起TD第二十二頁，共50頁。（5）TD的多巴胺受體超敏性的理論。但是它不能完全解釋的臨床結果。第二十三頁，共50頁。多種神經(jīng)生化假說已經(jīng)提出。這些理論包括：（a）多巴胺和膽堿能系統(tǒng)之間平衡紊亂；第二十四頁，共50頁。（b）去甲腎上腺素功能障礙第二十五頁，共50頁。（c）黑質紋狀體γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元功能障礙第二十六頁，共50頁。（d）興奮性毒性第二十七頁，共50頁。（e）氧化應激和結構異常精神病藥物導致的氧化應激和自由基的誘導合成的結構異?？赡苁荰D發(fā)病的關鍵因素。第二十八頁，共50頁。（f）腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)系統(tǒng)對精神分裂癥患者的TD似乎發(fā)揮保護作用第二十九頁，共50頁。（g）有TD的遺傳易感性的確鑿證據(jù)。現(xiàn)有研究表明GSK-3β基因多態(tài)性可能在TD的發(fā)生中揮作用第三十頁，共50頁。(7)目前仍沒有批準的TD的醫(yī)學治療方案，其治療指南也是有限的。中止用藥是治療TD的方法的一個重要措施，然而對慢性疾病如精神分裂癥是不可能的。多種干預措施不斷被嘗試使用，如：多種藥物、手術、經(jīng)顱磁刺激，但目前仍缺乏有效安全的方法。第三十一頁，共50頁。美國神經(jīng)病學學會（AAN）到目前為止，還沒有明確或明確的對TD的處理。在抗精神病藥治療開始前應獲取知情同意，TD的早期發(fā)現(xiàn)和合理停用FGA或SGA，同時等待D2受體正?；突謴秃谫|紋狀體多巴胺途徑功能是標準的治療?？梢試L試一些對癥治療作為次要選擇。特別地，氯硝西泮和銀杏葉提取物可能應該最初嘗試（B級建議），其次是金剛烷胺和丁苯那腈（C級推薦）。銀杏葉數(shù)據(jù)有限，但157名中國精神分裂癥患者的銀杏葉提取物（EGb-761）隨機對照試驗（RCT）顯示，TD癥狀明顯改善（51.3％，未處理組5.1％）。重要的是，臨床醫(yī)生可以考慮將難治性病例轉交給運動障礙?？漆t(yī)生。第三十二頁，共50頁。維生素E是一種抗氧化劑，被認為是抵消慢性抗精神病藥物使用產生的自由基。小規(guī)模試驗報道維生素E抗TD益處。然而，2001年，涉及256名患者的系統(tǒng)評估報告說沒有使用維生素E的臨床益處。第三十三頁，共50頁。銀杏葉數(shù)據(jù)有限，但157名中國精神分裂癥患者的銀杏葉提取物（EGb-761）近期隨機對照試驗（RCT）顯示，TD癥狀明顯改善（51.3％，未處理組5.1％）。由于上述發(fā)現(xiàn)，AAN建議EGb-761的試驗可能有助于治療TD（B類推薦）第三十四頁，共50頁。以前的研究也研究了非競爭性NMDA受體阻斷劑金剛烷胺，因為NMDA受體介導的興奮性毒性是TD提出的病理機制之一。金剛烷胺已建議從底丘腦核抑制興奮性谷氨酸能信號傳導到內部蒼白球，如在多個受控和非受控的研究[證明這可以解釋其抗運動障礙性質。在一項RCT中，金剛烷胺在與神經(jīng)安定藥聯(lián)合使用的頭7周內減少了TD。金剛烷胺與精神安定藥物一起被AAN推薦用于TD的短期治療第三十五頁，共50頁。各種GABA激動劑-巴氯芬，γ-乙烯基-GABA，γ-炔基-GABA，麝香草酚，四氫異惡唑并吡啶醇（THIP）和丙戊酸鈉已經(jīng)顯示出很少的臨床益處。苯二氮卓類藥物，如氯硝西泮，由于其GABA激動劑的特性也已被嘗試。在涉及19例患者的RCT中，氯硝西泮顯示出運動障礙和肌張力障礙的顯著減少。然而，其抗運動作用在5-8個月的連續(xù)治療后消失。根據(jù)這項研究，氯硝西泮推薦由AAN短期（約3個月）治療TD（B級推薦）。最后，還出版了與非苯二氮卓GABA受體激動劑唑吡達的TD改善的病例報告[

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]。然而，由于數(shù)據(jù)有限和成癮的可能性，因此在臨床醫(yī)生的判斷下，應謹慎使用苯二氮卓類藥物，因為患有TD的患者通常存在并發(fā)癥成癮和精神運動障礙問題。第三十六頁，共50頁。膽堿能藥物包括膽堿，卵磷脂，毒扁豆堿，他克林，利凡斯的明，脫甲霜靈，甲氯芬酸和加蘭他敏已經(jīng)嘗試成功。特別是加蘭他敏與帕金森綜合征增加有關。多奈哌齊是在初步公開標記的試驗[一些臨床療效對TD的報告僅膽堿能藥劑。使用抗膽堿能藥物的證據(jù)，如苯妥英，雙倍哌啶，氯普立塞和三己烯基不僅有限，而且與TD的加重有關。第三十七頁，共50頁。多巴胺激動劑（如溴隱亭）和多巴胺擊穿抑制劑（例如司來吉蘭）顯示出具有小臨床益處。在多巴胺消耗劑中，丁苯那嗪通過兩項RCT研究持續(xù)減少TD，一項比較氟哌啶醇用量與四苯并嗪用量（每天100mg，連續(xù)14天），另一項是非隨機單盲研究和丁苯那嗪是遲發(fā)性肌張力障礙[特別有效的。丁苯那嗪是由AAN推薦用于治療TD（C級推薦）。對利血平和α-甲基多巴的功效報告也可從小型RCT獲得，但這些藥物不容易獲得，并且與許多不良反應相關，并且通常不被利用。值得注意的是，丁螺環(huán)酮5-羥色胺受體激動劑與一項研究中改善的TD有關，并建議通過繼發(fā)于5HT-1A受體激動作用的多巴胺能作用

起作用第三十八頁，共50頁。左乙拉西坦已經(jīng)顯示出在其兩個開放標記試驗和病例報告。一項RCT報告顯著TD改善，12周治療劑量高達每天3000毫克，但脫落率大于20％。總體而言，支持左乙拉西坦用于TD的數(shù)據(jù)可能不足，而該領域仍然是臨床調查的活躍領域。第三十九頁，共50頁。支鏈氨基酸（BCAAs）在成年男性和少數(shù)兒童和青少年中改善了RCT中的TD

。TDA與BCAAs的改善與大腦中多巴胺前體苯丙氨酸的降低有關。這個觀察是用來表明，支鏈氨基酸可以與單胺神經(jīng)遞質合成的干擾，從而降低了可驅動TD發(fā)病兒茶酚胺和吲哚胺的水平第四十頁，共50頁。肉毒桿菌毒素注射的使用主要局限于TD的局部形式，特別是與肌張力障礙特征如眼瞼痙攣。然而，支持使用肉毒桿菌毒素的證據(jù)目前僅限于開放追溯病例和病例報告第四十一頁，共50頁。外科手術仍然是TD藥物治療難治性的選擇。深部腦刺激的蒼白球內膜和病變手術如蒼白球切開術已經(jīng)與各種水平的臨床TD改善相關。A