第三節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Leadoptimization先導(dǎo)化合物的優(yōu)化在新藥研究過程中發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物也許存在某些缺陷活性不夠高、化學(xué)構(gòu)造不穩(wěn)定、毒性較大、選擇性不高、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理等需對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行構(gòu)造改造或修飾，使之成為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物優(yōu)化措施老式的藥物化學(xué)措施采用生物電子等排體進(jìn)行替代前藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)現(xiàn)代的措施計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系研究一、生物電子等排體替代由化學(xué)電子等排體（chemicalisostere）演化而來(lái)化學(xué)電子等排體（Langmuir，19）具有相似電子數(shù)和電子分布的原子、基團(tuán)或分子元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的物理性質(zhì)亦相似擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子1925年Crimm提出氫化物置換規(guī)則即將氫原子加到某個(gè)原子上形成的基團(tuán)具有高一種原子序數(shù)的原子的性質(zhì)如元素周期表中C、N、O等原子每結(jié)合一種氫原子，即與下一列原子或基團(tuán)互為電子等排體-O-、-NH-和-CH2-互為電子等排體-F、-OH、-NH2和-CH3互為電子等排體它們價(jià)電子數(shù)相似而原子序數(shù)不一樣“生物電子等排體”（Firedman，1925）用來(lái)描述具有相似類型生物活性的電子等排體，并且將具有相反生物活性的電子等排體（如拮抗劑）也定義為生物電子等排體生物電子等排體定義：指那些具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，并能產(chǎn)生相似或拮抗的的生物活性的分子或基團(tuán)有時(shí)這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體生物電子等排體（AlfredBurger）AlfredBurger（1905－）是藥物化學(xué)領(lǐng)域的著名專家擴(kuò)大生物電子等排體定義生物電子等排體是具有相似的分子形狀和體積、相似的電荷分布，并由此體現(xiàn)出相似的物理性質(zhì)（如疏水性），對(duì)同一靶標(biāo)產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性的分子或基團(tuán)生物電子等排體經(jīng)典生物電子等排體包括外層價(jià)電子相似的原子或基團(tuán)、元素周期表中同一主族的元素及環(huán)等價(jià)非經(jīng)典生物電子等排體具有相似的空間排列、電性或其他性質(zhì)的分子或基團(tuán)，互相替代會(huì)產(chǎn)生相似或相反的生物活性經(jīng)典的電子等排體

一價(jià)電子等排體鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、O、S二價(jià)電子等排體R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’三價(jià)電子等排體-N=、-CH=四價(jià)電子等排體=C=、=N=、=P=非經(jīng)典的電子等排體雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁和法莫替丁它們的H2受體拮抗作用均比西米替丁強(qiáng)成功的例子在半合成抗生素中，環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排體（噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、四氮唑環(huán)）也應(yīng)用較多局部麻醉藥巴比妥類藥物抗代謝類抗腫瘤藥物精神病治療藥物一般措施運(yùn)用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一種基團(tuán)逐一進(jìn)行替代得到一系列的新化合物對(duì)得到的化合物進(jìn)行藥理篩選得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物抗代謝抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)二、前藥設(shè)計(jì)（Prodrugdesign）前藥（prodrug）概念最初由Albert提出用來(lái)描述通過生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的任何化合物基于該觀點(diǎn)，Harper提出了藥物潛伏化的概念來(lái)體現(xiàn)前藥設(shè)計(jì)的意圖藥物潛伏化（druglatentiation）是通過對(duì)生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，該新化合物在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體藥物（parentdrug）而發(fā)揮作用前藥分類載體前藥（carrierprodrug）生物前體（bioprecursors）或生物前體前藥（bioprecursorprodrug）構(gòu)造修飾保持藥物的基本構(gòu)造，僅在某些官能團(tuán)上作特定的化學(xué)構(gòu)造變化的措施，稱為化學(xué)構(gòu)造修飾載體前藥（carrierProdrug）是活性藥物與載體部分連接構(gòu)成的在體外無(wú)活性或活性較小，在生物體或人體內(nèi)通過酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物修飾前的藥物為母體藥物（ParentDrug）修飾后得到的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥生物前體（biosprecursors）是通過對(duì)有活性化合物進(jìn)行分子修飾得到的新化合物，該化合物是代謝酶的底物，通過酶的代謝產(chǎn)生的活性代謝物是預(yù)期的活性分子如舒林酸為生物前體氯沙坦是生物前體載體前藥的構(gòu)造修飾和體內(nèi)活化過程前藥的修飾一般是將藥物（原藥）與某種無(wú)毒性化合物（或稱臨時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）用共價(jià)鍵相連接，生成新的化合物，即前藥抵達(dá)體內(nèi)作用部位后，其中的臨時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)在生物體酶或化學(xué)原因的作用下，可逆地釋放出原藥而發(fā)揮藥理作用前藥設(shè)計(jì)的措施一般運(yùn)用原藥分子中存在的極性官能團(tuán)，如羥基、羧基、氨基、羰基等，與臨時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)形成酯、酰胺、亞胺等易裂解的共價(jià)鍵前藥設(shè)計(jì)措施形成酯基的前藥修飾形成酰胺的前藥修飾形成亞胺或其他活性基團(tuán)的前藥修飾形成酯基的前藥修飾具有醇羥基、酚羥基或羧酸基團(tuán)的藥物可將這些官能團(tuán)與臨時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)通過形成酯基而合成得到前藥酯進(jìn)入體內(nèi)后，碰到體內(nèi)多種酯酶的作用，使前藥的酯鍵水解釋放出原藥此措施增長(zhǎng)了脂溶性，有助于腸道的吸取，提高生物運(yùn)用度形成酰胺的前藥修飾一般不使用一般的羧酸進(jìn)行胺的?；苽漉０酚捎诤?jiǎn)樸的酰胺在體內(nèi)酶轉(zhuǎn)化時(shí)，速度比較慢而是選擇某些活性的羧酸來(lái)制備酰胺如制成苯甲酰胺或新戊酰胺也可將胺與氨基酸形成肽鍵，由體內(nèi)的肽酶進(jìn)行水解形成亞胺或其他活性基團(tuán)的前藥修飾構(gòu)造中具有胺基或羰基的藥物可以通過形成亞胺的修飾來(lái)制備前藥亞胺在酸性條件下輕易解離這種前藥進(jìn)入人體后很輕易裂解而釋放出原藥含羰基藥物還可以運(yùn)用自身化學(xué)反應(yīng)性較高的特點(diǎn)與二醇等雙官能團(tuán)化合物反應(yīng)形成縮合產(chǎn)物這些縮合產(chǎn)物易被酸催化裂解前藥研究的目的運(yùn)用前藥原理，可使藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增長(zhǎng)其活性提高生物運(yùn)用度和生物膜通透性提高藥物的靶向性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間減少藥物的副作用或消除毒性以及不適氣味變化溶解度以適應(yīng)劑型的需要1、提高生物運(yùn)用度和生物膜通透性藥物的生物膜通透性重要取決于其理化性質(zhì)尤其是脂水分派系數(shù)措施將藥物與親脂性載體連接可改善其生物運(yùn)用度，使其更輕易通過被動(dòng)擴(kuò)散跨過細(xì)胞膜口服吸取、直腸給藥、眼部給藥和皮膚給藥幾種給藥方式都依賴于被動(dòng)擴(kuò)散氨芐西林前藥化設(shè)計(jì)氨芐西林口服吸取差（約為40%）將構(gòu)造中的羧基成酯，形成酯型前藥如匹氨西林（pivampicillin）和巴氨西林（bacampicillin），口服時(shí)幾乎定量吸取，兩種前藥的給藥劑量較氨芐西林低，安全有效地皮福林的設(shè)計(jì)為腎上腺素的前藥比腎上腺素更好地透過眼角膜，用于青光眼的治療卡茚西林的設(shè)計(jì)羧芐青霉素對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸取2、提高藥物的靶向性運(yùn)用前藥措施將藥物靶向于人體的特定部位，原則上有兩種措施一是設(shè)計(jì)一種前藥，使原藥選擇性運(yùn)送到作用部位（site-directeddrugdelivery，部位指向性藥物輸送）二是設(shè)計(jì)一種前藥，使其能抵達(dá)人體的各個(gè)部位，不過，只有在靶器官才能進(jìn)行生物活化，顯示生物活性（site-specificdrugrelaese，部位特異性藥物釋放）部位指向性藥物輸送前藥設(shè)計(jì)局部給藥（眼睛、皮膚給藥）通過設(shè)計(jì)親脂性前藥提高藥物通透性實(shí)現(xiàn)全身性部位指向性給藥通過選擇性的轉(zhuǎn)運(yùn)使藥物抵達(dá)體內(nèi)特定的部位或器官非常困難使局部藥物濃度增高或使藥物優(yōu)先進(jìn)入指定器官或中樞神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)有報(bào)道苯丁酸氮芥的肝靶向藥物設(shè)計(jì)苯丁酸氮芥結(jié)合到修飾后的膽汁酸上解釋內(nèi)源性的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可以識(shí)別膽汁酸連接的藥物部位特異性藥物釋放前藥設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)的方略發(fā)現(xiàn)一種在靶器官濃度高、而在其他器官幾乎沒有的酶，根據(jù)酶對(duì)底物特有的選擇性裂解性質(zhì)來(lái)設(shè)計(jì)合適的前藥γ-谷氨酰多巴的設(shè)計(jì)為L(zhǎng)-多巴的前藥，在腎臟蓄積并被選擇性代謝，可選擇性擴(kuò)張腎血管活化機(jī)制腎臟中存在兩種高濃度的酶γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和L-芳香氨基酸脫羧酶持續(xù)代謝下，γ-谷氨酰多巴在腎臟釋放出多巴胺從而產(chǎn)生特異性的腎臟組織血管舒張作用N-乙酰-γ-谷氨?；前芳讎f唑設(shè)計(jì)能使磺胺甲噁唑選擇性蓄積在腎臟N-?；被崦擊让冈谀I臟濃度也很高，在γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和N-?；被崦擊让缸饔孟箩尫懦龌前芳讗哼蚴蛊溥x擇性地作用于腎臟和尿道地塞米松21-β-D-葡萄糖苷設(shè)計(jì)結(jié)腸微生物群落有特有的葡萄糖苷酶已被用于選擇性地裂解甾體類前藥治療腸道炎癥地塞米松21-β-D-葡萄糖苷地塞米松口服后大部分在小腸被吸取，只有不到1%抵達(dá)盲腸前藥地塞米松21-β-D-葡萄糖苷口服后約有60%的地塞米松抵達(dá)盲腸環(huán)磷酰胺己烯雌酚的磷酸酯己烯雌酚是治療前列腺癌的有效藥物，但對(duì)腫瘤患者使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生雌激素副作用前列腺腫瘤組織中磷酸酯酶的含量很高設(shè)計(jì)己烯雌酚的前藥---己烯雌酚的磷酸酯增強(qiáng)了對(duì)前列腺腫瘤組織的選擇性，減少了全身的雌激素副作用和毒性3、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間藥物能在脂肪組織中蓄積，可延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間為延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，可制備親脂性前藥，將其溶解或懸浮在油性介質(zhì)中，深部肌內(nèi)注射氟奮乃靜的長(zhǎng)期有效前藥設(shè)計(jì)氟奮乃靜作用時(shí)間較短（6~8小時(shí)）庚酸酯可保持藥效兩周葵酸酯可保持藥效四面雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫與長(zhǎng)鏈脂肪酸形成酯，不溶于水而貯存于脂肪組織可在體內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長(zhǎng)療效作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周4、（1）消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味受體產(chǎn)生互相作用之故克服苦味的措施制劑：糖衣法，膠囊制成具有生物可逆性的構(gòu)造衍生物藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無(wú)苦味的感覺常用措施——將藥物構(gòu)造中的羥基?；療o(wú)味奎寧運(yùn)用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無(wú)味奎寧適合于小兒應(yīng)用許多抗生素均有強(qiáng)烈的苦味運(yùn)用構(gòu)造中的羥基?；瘉?lái)遮蔽苦味氯霉素棕櫚酸酯、琥珀酸酯氯霉素的前藥化

4、（2）增長(zhǎng)水溶性的前藥在分子中引入某些親水性基團(tuán)，增長(zhǎng)水溶性，以利于注射給藥倍他米松，地塞米松，氫化可的松等通過度子中的羥基與磷酸或有機(jī)二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，可以制成針劑在體內(nèi)通過酶解而重新釋放出母體化合物發(fā)揮作用4、（3）增長(zhǎng)藥物穩(wěn)定性藥物穩(wěn)定性差（發(fā)生氧化、水解等降解）處理的措施制劑過程中的防護(hù)和選擇生產(chǎn)工藝可克服通過化學(xué)修飾來(lái)處理化學(xué)不穩(wěn)定問題前列腺素E2（PGE2）前藥設(shè)計(jì)前列腺素E2結(jié)晶性固體，熔點(diǎn)63℃，室溫下穩(wěn)定期較短，幾種月后迅速液化分解構(gòu)造基礎(chǔ)C11-羥基發(fā)生消除反應(yīng)設(shè)計(jì)成縮酮前藥固態(tài)穩(wěn)定性明顯改善，在胃內(nèi)酸性條件下易水解為PGE2是一種口服有效的前藥設(shè)計(jì)成酯型前藥原藥在室溫下放置12個(gè)月后有44%-59%降解該酯型化合物在室溫貯存22~30個(gè)月幾乎無(wú)降解藥物經(jīng)前藥修飾后到達(dá)下列目的，將目的與對(duì)應(yīng)的修飾對(duì)應(yīng)A、增長(zhǎng)藥物的代謝穩(wěn)定性，使藥物長(zhǎng)期有效化B、提高藥物作用的選擇性C、變化藥物的溶解度以適應(yīng)劑型的需要D、消除藥物的不適味覺E、消除藥物的毒副作用三、軟藥設(shè)計(jì)

“硬藥”（harddrug）在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類在體內(nèi)不受任何酶襲擊的有效藥物，以防止有害代謝物的產(chǎn)生“軟藥”（softdrug）輕易代謝失活的藥物使藥物在完畢治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外軟藥設(shè)計(jì)的措施可減少藥物蓄積的副作用阿曲庫(kù)銨（Atracuriun）在生理pH和體溫下，由于季氮原子的β位上的強(qiáng)吸電子作用，可進(jìn)行Hoffmann消除鏈上的雙酯的可被血漿中的酯酶水解防止肌肉松弛藥的蓄積中毒艾司洛爾、氟司洛爾的設(shè)計(jì)A.地西泮B.青蒿素C.米諾地爾D.磺胺E.法莫替丁從天然藥物中得到的化學(xué)藥物（）通過對(duì)藥物代謝研究得到（）從藥物的副作用發(fā)現(xiàn)（）me-too方略得到的藥物（）A.前藥B.生物電子等排C.me-too方略D.成鹽修飾E.軟藥1、普魯卡因構(gòu)造改造得到普魯卡因胺（）2、貝諾酯的設(shè)計(jì)（）3、賴氨匹林的設(shè)計(jì)（）4、自身具有治療活性，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物是（）第四節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系研究QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)定量構(gòu)效關(guān)系QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)是研究藥物活性與化學(xué)構(gòu)造之間的定量關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系研究是對(duì)藥物分子的化學(xué)構(gòu)造與其生物活性之間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出藥物的化學(xué)構(gòu)造與生物活性之間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程為深入構(gòu)造優(yōu)化提供理論根據(jù)定量構(gòu)效關(guān)系研究歷史19世紀(jì)中葉有學(xué)者就曾提出化合物的生物活性A與化學(xué)構(gòu)造C之間有某種函數(shù)關(guān)系20世紀(jì)60年代，伴隨學(xué)科的發(fā)展，有3個(gè)研究組選擇不一樣的數(shù)學(xué)模式，建立了3種不一樣的二維定量構(gòu)效關(guān)系研究措施用藥物分子的物理化學(xué)參數(shù)表達(dá)分子的構(gòu)造特性Hansch措施用構(gòu)造參數(shù)表達(dá)分子的構(gòu)造特性Free-Wilson措施用拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)表達(dá)分子的構(gòu)造特性分子連接性措施Hansch分析法是1962年美國(guó)的Hansch和日本藤田共同開創(chuàng)Hansch分析法該措施假設(shè)同系列化合物的某種生物活性變化與它們的理化性質(zhì)（疏水性、電性和立體性質(zhì)）變化相聯(lián)絡(luò)，并假定這些因子是彼此孤立的，采用多重自由能有關(guān)法，借助多重線性回歸等記錄學(xué)措施得到定量構(gòu)效關(guān)系模型Free-Wilson措施1964年由Free和Wilson提出，用構(gòu)造參數(shù)體現(xiàn)藥物的構(gòu)造特性，分析其定量構(gòu)效關(guān)系Free-Wilson措施認(rèn)為一組有相似母核的同源化合物生物活性是其母核構(gòu)造活性奉獻(xiàn)與取代基活性奉獻(xiàn)之和應(yīng)用該措施，不需要多種物化參數(shù)，直接把構(gòu)造和多種生物有關(guān)起來(lái)在農(nóng)藥除草劑、殺蟲劑和植物生長(zhǎng)刺激素的構(gòu)效關(guān)系研究中有不少成功例子分子連接性法（molecularconnectivity）1976年Kier和Hall提出分子連接性法該措施使用拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)體現(xiàn)分子的構(gòu)造特性拓?fù)鋮?shù)：分子連接性指數(shù)把有機(jī)化合物構(gòu)造中的分支狀況作為參數(shù)，用多元回歸分析措施把化合物構(gòu)造與生物活性有關(guān)聯(lián)起來(lái)一、Hansch措施（HanschMethod）在二十世紀(jì)六十年代Hansch和藤田確定了定量地研究構(gòu)效關(guān)系的科學(xué)構(gòu)思和措施Hammett在三十年代提出，取代基的電性或立體效應(yīng)對(duì)反應(yīng)中心的影響可以定量地評(píng)價(jià)并可外延的原則用于處理藥物分子與生物系統(tǒng)互相作用和化學(xué)構(gòu)造的關(guān)系Hansch法認(rèn)為藥物通過構(gòu)造改導(dǎo)致為其衍生物，其生物活性的變化重要與構(gòu)造變化后引起的疏水性、電子效應(yīng)和空間效應(yīng)的變化有關(guān)當(dāng)每一原因?qū)ι锘钚跃哂歇?dú)立的、加和性的奉獻(xiàn)時(shí)，可通過記錄學(xué)措施導(dǎo)出這些理化參數(shù)與生物活性的關(guān)系式子，即Hansch方程定量構(gòu)效關(guān)系使用的參數(shù)試圖在化合物的化學(xué)構(gòu)造和生物活性之間，用記錄數(shù)學(xué)的措施建立定量的函數(shù)關(guān)系1）生物活性參數(shù)2）化合物的整體結(jié)合或局部構(gòu)造產(chǎn)生的理化性質(zhì)參數(shù)生物活性參數(shù)由生物效應(yīng)及對(duì)應(yīng)的劑量?jī)烧邅?lái)表達(dá)定性和定量?jī)煞N生物活性數(shù)據(jù)有無(wú)活性的定性數(shù)據(jù)，在定量構(gòu)效關(guān)系中使用很少ED50,TD50,TD50/ED50,LD50+++,++,+,-抗過敏試驗(yàn)，兔Arthus反應(yīng)法化學(xué)構(gòu)造參數(shù)定量表達(dá)化合物的構(gòu)造特性電性參數(shù)立體參數(shù)疏水參數(shù)（脂水分派參數(shù)）構(gòu)造參數(shù)參數(shù)的獲得需用化合物測(cè)定可根據(jù)已經(jīng)有數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算可推算未合成的化合物的數(shù)據(jù)進(jìn)行活性預(yù)測(cè)電性參數(shù)疏水性參數(shù)立體參數(shù)Hansch方程的導(dǎo)出根據(jù)藥物作用的大小的兩個(gè)決定原因1、抵達(dá)受體表面藥物的濃度抵達(dá)受體表面藥物的濃度由脂水分派系數(shù)logP決定2、藥物與受體的親和力及藥物的內(nèi)在活性Hansch導(dǎo)出Hansch方程的推導(dǎo)藥物產(chǎn)生活性的強(qiáng)弱取決于受體表面藥物濃度，藥物與受體的內(nèi)在活性BA生物活性A

幾率Kx

限速的平衡常數(shù)Hansch方程

為logP的拋物線方程當(dāng)logP用π替代時(shí)可得拋物線方程表明藥物有最適的logP（即logPo）或p（即po）在logPo（或po）時(shí)，藥物具有最大的生物活性s、Es或其他電性參數(shù)、立體參數(shù)，來(lái)表達(dá)藥物與受體間互相作用的狀況定量構(gòu)效關(guān)系措施的實(shí)行和應(yīng)用簡(jiǎn)介近三十年來(lái)，刊登的定量關(guān)系式已逾千個(gè)在預(yù)測(cè)等方面均獲得了一定的成績(jī)同源物的生物活性藥物選擇性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究及理解藥物作用機(jī)制西咪替丁鏈端脒基上的取代基研究藥物AM715的發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸具有制菌作用古賀等人運(yùn)用喹啉酮酸為母體考察6，7，8位引入取代基對(duì)抗菌活性的影響6-位取代基