教學(xué)目標(biāo)1.掌握缺血-再灌注損傷、自由基、活性氧、鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象和呼吸爆發(fā)的概念；缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制。2.熟悉心肌頓抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注損傷的特點(diǎn)，預(yù)適應(yīng)的特點(diǎn)和發(fā)生機(jī)制。3.了解缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件；防治缺血-再灌注損傷的病理生理第一頁，共五十八頁。講授提綱

第一節(jié)概述第二節(jié)原因和條件第三節(jié)發(fā)病機(jī)制（重點(diǎn)）第四節(jié)心臟缺血—-再灌注損傷第五節(jié)防治原則第二頁，共五十八頁。臨床：

休克微循環(huán)再通

冠脈解痙、各種動脈搭橋術(shù)

心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)-PTCA)

心肺手術(shù)體外循環(huán)后心肺復(fù)蘇

斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等第三頁，共五十八頁。第四頁，共五十八頁。

患者男，54歲，因胸悶、大汗1小時入急診病房。患者于當(dāng)日上午7時30分突然心慌、胸悶伴大汗，含服硝酸甘油不緩解，上午9時來診。體檢：血壓65/40mmHg，意識淡漠，雙肺無異常，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，診斷：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。給予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治療。上午10時用尿激酶靜脈溶栓。10時40分出現(xiàn)陣性心室纖顫，立即除顫，至11時20分反復(fù)發(fā)生室性心動過速、室顫及阿-斯綜合征，共除顫7次，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。11時30分癥狀消失，病人住院治療22天康復(fù)出院。第五頁，共五十八頁。

請分析：本例病人入院后為什么在溶栓后出現(xiàn)了嚴(yán)重的心律失常？其發(fā)病機(jī)制可能有哪些？第六頁，共五十八頁。第一節(jié)概述第七頁，共五十八頁。簡史認(rèn)識就從這簡單現(xiàn)象開始

1９５５年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動物室顫而死亡.第八頁，共五十八頁。

在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重

１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念第九頁，共五十八頁。

１９6７年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死

１９８１年，Greenberg等證實(shí)貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴(yán)重第十頁，共五十八頁。

缺血-再灌注損傷概念：缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury).從實(shí)踐到理論地總結(jié)第十一頁，共五十八頁。第二節(jié)原因和條件1、原因先缺血，后再灌2、影響因素

(1)缺血、缺氧時間

(2)需氧程度

(3)側(cè)支循環(huán)

(4)再灌注條件(低溫、低壓、低PH、低鈉、低鈣）第十二頁，共五十八頁。0102030405060708090100發(fā)生率（%）5min10min30min缺血時間（min)室性心律失常室性心動過速心室纖顫缺血時間對大鼠再灌注心律失常的影響第十三頁，共五十八頁?；钚匝醯淖饔免}超載白細(xì)胞的作用第三節(jié)發(fā)病機(jī)制第十四頁，共五十八頁。（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基

單線態(tài)氧(1O2)

過氧化氫(H2O2)

1、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產(chǎn)物一、活性氧的作用第十五頁，共五十八頁。2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)半衰期短第十六頁，共五十八頁。2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。種類：①氧自由基

②脂性自由基

③氮中心自由基第十七頁，共五十八頁。

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧為中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)O2第十八頁，共五十八頁。SLOW

O2

+H2O2O2+OH

+OH

Haber-Weiss反應(yīng)(withoutFe3

)第十九頁，共五十八頁。FASTFe3

O2

+H2O2O2+OH

+OH

Fenton型Haber-Weiss反應(yīng)第二十頁，共五十八頁。②脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷過氧自由基（LOO·）等。第二十一頁，共五十八頁。

③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、過氧亞硝基陰離子（ONOO-）第二十二頁，共五十八頁。一氧化氮的淵源這位偉大的科學(xué)家就是阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾。諾貝爾出生于瑞典斯德哥爾摩。1864年，諾貝爾以硝酸甘油為主要原料發(fā)明了安全炸藥，被稱為最偉大的科學(xué)家。他一生共獲得技術(shù)發(fā)明專利355項(xiàng)，并在全世界20多個國家開設(shè)了約100家公司和工廠，積累了巨額財富。第二十三頁，共五十八頁。

1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

弗奇戈特、伊格納羅、穆拉德第二十四頁，共五十八頁。3、單線態(tài)氧(singleoxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個電子自旋方向相反，氧分子的反應(yīng)能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。第二十五頁，共五十八頁。第二十六頁，共五十八頁。第二十七頁，共五十八頁?；艚鹋cCuZn-SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥第二十八頁，共五十八頁。《時間簡史》霍金預(yù)言時間表2050年人類移民火星。2100年人類進(jìn)入外太空，新人種出現(xiàn)。2215年地球?qū)⒚媾R毀滅。2600年地球變成熾熱的“火球”。第二十九頁，共五十八頁。第三十頁，共五十八頁。第三十一頁，共五十八頁。1.線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加

2.血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

3.白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧

4.兒茶酚胺的自身氧化5.體內(nèi)清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注時活性氧增多的機(jī)制第三十二頁，共五十八頁。1、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加第三十三頁，共五十八頁。

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%Ca+2依賴性蛋白酶

2．血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

第三十四頁，共五十八頁。第三十五頁，共五十八頁。O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophil

OH

NOO2

-OONO-

OH白細(xì)胞吞噬時伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱呼吸爆發(fā)(RespiratoryBurst)。

3、白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧第三十六頁，共五十八頁。缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化第三十七頁，共五十八頁。第三十八頁，共五十八頁。（四）活性氧的損傷作用第三十九頁，共五十八頁。1.膜脂質(zhì)過氧化（lipidperoxidation）

第四十頁，共五十八頁。-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA①細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞

第四十一頁，共五十八頁。②細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)破壞

溶酶體破裂釋放溶酶體酶，破壞細(xì)胞

線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少

肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性降低使攝取的

Ca2+

減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷

第四十二頁，共五十八頁。③脂質(zhì)信號分子生成異常第四十三頁，共五十八頁。蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白質(zhì)失活

第四十四頁，共五十八頁。3.DNA損傷第四十五頁，共五十八頁?；钚匝醯淖饔免}超載白細(xì)胞的作用第四十六頁，共五十八頁。(一)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、鈣超載(calciumoverload)第四十七頁，共五十八頁。（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機(jī)制

各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calciumoverload）第四十八頁，共五十八頁。缺血再灌注引起鈣超載的機(jī)制第四十九頁，共五十八頁。

（三）鈣超載引起缺血／再灌注損傷的機(jī)制1.線粒體功能障礙2.激活鈣依賴性降解酶

3.促進(jìn)活性氧生成

4.破壞細(xì)胞骨架

第五十頁，共五十八頁?；钚匝醯淖饔免}超載白細(xì)胞的作用第五十一頁，共五十八頁。（一）白細(xì)胞聚集的機(jī)制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趨化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白細(xì)胞的作用第五十二頁，共五十八頁。

粘附分子（adhesionmolecule)指細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五十三頁，共五十八頁。無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon

)

恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象

.

（二）白細(xì)胞聚