07級(jí)臨床一教班、二教班毒理學(xué)重點(diǎn)

第一章緒論0

1經(jīng)典毒理學(xué)和現(xiàn)代毒理學(xué)的研究對(duì)象

經(jīng)典毒理學(xué)(傳統(tǒng)毒理學(xué))的研究對(duì)象：研究外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用。

現(xiàn)代毒理學(xué)：所有外源因素(物理、化學(xué)、生物因素)對(duì)生物系統(tǒng)的損害作用、

生物學(xué)機(jī)制、平安性評(píng)價(jià)與危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的學(xué)科。

2毒理學(xué)研究的三個(gè)領(lǐng)域：

(但是考試的時(shí)候不會(huì)直接問(wèn)毒理學(xué)研究的是哪三個(gè)領(lǐng)域？問(wèn)法例如：?jiǎn)枺汗?/p>

業(yè)和環(huán)境毒物除考慮對(duì)人的影響外，還要研究其對(duì)魚(yú)類、鳥(niǎo)類、陸棲動(dòng)物及植

物等的影響這屬于哪類毒理學(xué)范疇？正選：描述毒理學(xué)。)再三追問(wèn)出題老師

后：題目輪廓為一根據(jù)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行某些外源化學(xué)物的劑量設(shè)定?…正選：

屬于管理毒理學(xué)的范疇。

(1)描述毒理學(xué)一用以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為受試對(duì)象的毒性實(shí)驗(yàn)，獲得與各種染毒

途徑相聯(lián)系的受試物毒性大小、受損系統(tǒng)和器官以及病癥發(fā)生順序和恢復(fù)過(guò)程

等資料，可以為平安性評(píng)價(jià)提供依據(jù)，并且為毒作用機(jī)制提供線索。

(2)機(jī)制毒理學(xué)一研究外源因素對(duì)生物系統(tǒng)損害作用的細(xì)胞、生化及分子

機(jī)制。

(3)管理毒理學(xué)一根據(jù)描述毒理學(xué)和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策,

以確?；瘜W(xué)物、藥品及食品進(jìn)入市場(chǎng)足夠平安。

3理論、建設(shè)、推測(cè)、觀點(diǎn)，猜想的肯定性的大小

(同老師交流后，沒(méi)有這道題)

4毒理學(xué)科未來(lái)的開(kāi)展趨勢(shì)：

(1)從高度綜合到高度分化

(2)從整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到替代試驗(yàn)一3R原則：優(yōu)化(refinement)實(shí)驗(yàn)

方法和技術(shù)，減少(reduction)受試動(dòng)物的數(shù)量和痛苦，代替

(replacement)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法

(3)從閾劑量到基準(zhǔn)劑量一閾劑量沒(méi)有準(zhǔn)確值,只可由LOAEL或

NOAEL得到近似最大無(wú)作用劑量值；且這些測(cè)定值受樣本含量和

組距大小的影響很大。幾個(gè)參數(shù)：LOAEL(觀察到有害作用的最小

劑量)；NOAEL(未觀察到有害作用劑量)BMD1基準(zhǔn)計(jì)量法)應(yīng)

用于制定非致癌物的可接受水平時(shí)比傳統(tǒng)方法更準(zhǔn)確，推薦替代

LOAEL和NOAELo現(xiàn)用于包括生殖與發(fā)育毒性在內(nèi)的各種危險(xiǎn)度

評(píng)定。

(4)從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)：QSAR是根據(jù)藥效基因圖譜

和3D搜索與分子設(shè)計(jì)，確立了QSARo這種QSAR研究，包括多

個(gè)毒性終點(diǎn)以及致突變、致畸和致癌的QSAR研究，為開(kāi)展環(huán)境中

大量存在的混合化合物(復(fù)合暴露)的危險(xiǎn)評(píng)定創(chuàng)造條件。

(5)從危險(xiǎn)度評(píng)定到危險(xiǎn)度管理：據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料(危

險(xiǎn)度評(píng)定的依據(jù)〕進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門(mén)制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、制

訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食

品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠平安，到達(dá)保護(hù)人民群眾身心健康的目的。

3R法，QSAR法已在4中說(shuō)明。

毒性、毒效應(yīng)將在第二章中解析。

第二章毒理學(xué)根本概念

1毒性：毒性是化學(xué)物引起有害作用的固有能力。毒性是物質(zhì)一種內(nèi)在的、

不變的性質(zhì)。指化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力。劑量相同口寸，對(duì)機(jī)體損害

能力越強(qiáng)的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)

物質(zhì)，其毒性越大。（必考）

2.毒效應(yīng)：化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康引起的有害作用稱為毒效應(yīng)。

通過(guò)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)觀察毒物的毒效應(yīng)來(lái)「解認(rèn)識(shí)毒物的毒性。（必考）

3.外源化學(xué)物：是在人類生活和生產(chǎn)環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)

入機(jī)體，并呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)。

4.損害作用：指影響機(jī)體行為的生化改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或降低對(duì)

外界環(huán)境應(yīng)激的反響能力。

非損害作用：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機(jī)體

對(duì)其他不利因素的易感性也不增高。

便于理解的例子IfroPTT）：損害作用與非損害作用二者間無(wú)嚴(yán)格的界限。比

方乙醇誘導(dǎo)肝臟CYP2el,因后者是多種亞硝胺類致癌物的活化酶，當(dāng)同時(shí)接

觸亞硝胺時(shí)，前者為損害作用（增加機(jī)體對(duì)亞哨胺致癌作用的易感性），否那

么為非損害作用。

5.毒效應(yīng)譜

毒物接觸劑量/時(shí)間

非損害作用----------------------?損害作用

機(jī)體的化學(xué)物負(fù)荷t亞臨床改變基因突變

無(wú)病理意義的生理、生化改變中毒細(xì)胞增殖t

死亡致癌、致畸f

6.毒作用的分類：

（一）速發(fā)性或遲發(fā)型作用：前者：KCN,H2S,等。后者：典型者如致癌

物：B（a）P,石棉，等；潛伏期可長(zhǎng)達(dá)10-20年。與毒物吸收、分布及排

泄速率不同及是否需要生物活化有關(guān)。也與所觀察的反響有關(guān)，如矽

塵引起呼吸道刺激病癥為速發(fā)型作用，而肺纖維化那么為遲發(fā)型作用。

（二）局部作用和全身作用--局部作用：對(duì)暴露部位直接的損害作用；全身作

用--吸收和分布至靶器官或全身所產(chǎn)生的毒作用。

（三）可逆或不可逆作用---例子ppt脂肪肝（可逆）肝硬化（不可逆）作用是

否可逆，主要取決于受損組織的修復(fù)和再生能力

（四）超敏反響---機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的病理性免疫反響。外源性化學(xué)物可作為

半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)分子結(jié)合形成完全抗原，刺激免疫反響

（五〕特異質(zhì)反響—由于機(jī)體遺傳物質(zhì)異常（基因多態(tài)性）而發(fā)生的對(duì)外來(lái)

化學(xué)物的反響；如肌松藥琥珀酰膽堿的降解酶是血清膽堿酯酶（ChE）,

人群中有極少數(shù)人缺乏此酶活性。又如：亞硝酸鹽一一高鐵血紅蛋白

——NADH高鐵血紅蛋白復(fù)原酶（多態(tài)性）

7選擇性毒性的原因：

①該器官的血液供給：②存在特殊的酶或生化途徑：③器官的功能和在體內(nèi)

的解剖位置；④對(duì)特異性損傷的易感性；⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力；⑥具有特

殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊

的生物大分子結(jié)合等。

8生物學(xué)標(biāo)志及其分類外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液后對(duì)其外

源化學(xué)物及其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。分為：暴露標(biāo)志一體內(nèi)或排泄物中,原

型/代謝物/反響產(chǎn)物（如CO：碳氧血紅蛋白；婚中毒：DeltaALA）效應(yīng)標(biāo)志

-生化，生理，行為等方面。易感性標(biāo)志一如暴露的化學(xué)物有關(guān)的代謝酶的多

態(tài)性（亞硝胺類,CYP2El;B（a）P,CYPlAl）o目的是發(fā)現(xiàn)和保護(hù)易感人群。。

9靶器官一是外源化學(xué)物發(fā)揮主耍毒性效應(yīng)的器官。如甲基汞一腦，鎘一腎，

CCI4一肝。毒效應(yīng)的強(qiáng)弱取決于毒物在靶器官的濃度，但毒物蓄積的器官未

必是靶器官。如鉛蓄積于骨，但骨并非靶器官；DDT蓄積于脂肪組織，但不

對(duì)脂肪組織產(chǎn)生毒作用。多種因素決定一個(gè)毒物的靶器官。

10量反響、質(zhì)反響、毒物劑量效應(yīng)關(guān)系（詳見(jiàn)課件、課本22）（必考）知識(shí)

點(diǎn)：質(zhì)反響表達(dá)的是有或無(wú)的關(guān)系；劑量效應(yīng)關(guān)系反響的是各個(gè)機(jī)體的差異

性。如果曲線為水平走勢(shì)，說(shuō)明群體差異性很大，如果曲線波動(dòng)趨勢(shì)明顯，

說(shuō)明群體差異性小。

量反響：暴露一定劑量外源化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物個(gè)體、器官或組織的

生物學(xué)改變。（效應(yīng)）

質(zhì)反響：指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比

率，一般用百分率或比值表示。如死亡率，腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果以“有”

或“無(wú)”“異常”或“正?！眮?lái)表示。（反響）

劑效反響關(guān)系：反映化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)；比擬不同化學(xué)物毒性大小；反映

各個(gè)體的機(jī)體易感性變異度：判斷因果關(guān)系：平安性評(píng)價(jià)或危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的依據(jù)。

量反響與劑量效應(yīng)關(guān)系、質(zhì)反響與劑量效應(yīng)關(guān)系

二者的量一效曲線都可以為S型半對(duì)數(shù)圖，但前者提示毒物的最大效能，后

者反映群體對(duì)毒物反響的差異。（必考）11毒理學(xué)研究方法:體外實(shí)驗(yàn)；體

內(nèi)實(shí)驗(yàn)；人體觀察；流行病學(xué)研究。

12毒性參數(shù)：LDI00--絕對(duì)致死劑量，受個(gè)體間耐受性差異影響太大。

LD50--半數(shù)致死劑量。LD01-—最小致死齊IJ量。LOAEL觀察到有害作用的

最低水平，指引起某種可觀察到的有害改變的最低劑量。NOAEL—未觀察

到有害作用水平，指未觀察到有害作用的最高劑量。ADI--每日容許攝入量。

BMD一根本計(jì)量法（緒論D（3）指EDDED5或EDI0的95%可信限下限

值。）（課本P8〕

13急性毒作用帶、慢性毒作用帶（P31）

毒作用帶是化學(xué)毒作用特點(diǎn)的參數(shù)。

急性毒作用帶:急性毒作用帶（Zac）-LD50/Limaco此值小，說(shuō)明化學(xué)物

質(zhì)從產(chǎn)生輕微損傷到導(dǎo)致急性死亡的劑量效應(yīng)窄；反之說(shuō)明引起的急性毒性

死亡的危險(xiǎn)性小。

慢性毒作用帶（Zch）―Limac/Limcho此值大，說(shuō)明從Lmac到Limch之間的

劑量范圍大，由輕微的慢性毒性實(shí)驗(yàn)到較為明顯的急性毒性重度之間劑量范

圍寬，故發(fā)生慢性毒性的危險(xiǎn)性大。反之，發(fā)生慢性毒性的危險(xiǎn)性小。

第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化

1.ADME…機(jī)體對(duì)于外源化學(xué)物的處置包括吸收（absorption）、分布

（distribution〕、代謝（metabolism）和排泄（excretion）四過(guò)程。又

稱（ADME過(guò)程）每個(gè)過(guò)程都會(huì)受到多種因素影響，進(jìn)而改變外源化

學(xué)物在作用部位的存在數(shù)量、時(shí)間和繼發(fā)的反響。其中吸收、分布、

排泄具有共性，均為外源化學(xué)物穿越生物膜的過(guò)程，其程身結(jié)構(gòu)性質(zhì)

不發(fā)生改變，故稱生物轉(zhuǎn)運(yùn)。而代謝那么是外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的化

學(xué)物的過(guò)程，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)形式發(fā)生改變，為生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。

2.外源化學(xué)物質(zhì)通過(guò)通過(guò)生物膜的方式及其特點(diǎn)，簡(jiǎn)單擴(kuò)散影響因素

I被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：（1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（2）濾過(guò)

II特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：（1）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（2）易化擴(kuò)散3）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一（a）吞噬作用（b）

胞飲作用（c）胞吐作用。轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)詳見(jiàn)（課本P39-40）

簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響因素：1）經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的外源化學(xué)物必須有脂溶性。脂水分

配系數(shù)越大，越易溶解丁脂肪，經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的速度就越快。不過(guò)生物膜

包含脂相和水相，因此脂溶性極高，全部溶于脂肪的物質(zhì)，也難以通過(guò)

簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

（2）外源化學(xué)物質(zhì)的解離狀態(tài)對(duì)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。解離程度越高,

極性越大，越難通過(guò)生物膜脂相進(jìn)行擴(kuò)散。所以，非解離態(tài)的外源化學(xué)

物易于轉(zhuǎn)運(yùn)。如弱有機(jī)酸、弱有機(jī)堿。

3.經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚吸收的主要部位，方式，影響因素

（一）胃腸道吸收主要部位及方式：以小腸為主，其次是胃。多數(shù)是簡(jiǎn)單擴(kuò)

散，局部物質(zhì)是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（如左旋多巴、Pt、天冬酰苯丙氨酸甲酯），少數(shù)

是胞飲、濾過(guò)（銘、鎘、鎰、鉛）、吞噬作用吸收。

胃腸道吸收影響因素：弱有機(jī)酸和弱有機(jī)堿，只有分子態(tài)才可吸收。所以胃

腸道pH起決定作用。胃和十二指腸腔內(nèi)為酸性環(huán)境，利于弱酸如苯甲酸吸

收。小腸腔內(nèi)pH達(dá)6以上，利于弱堿性物質(zhì)（如苯胺）的吸收。胃腸蠕動(dòng)、

排空速度和腸道菌從也對(duì)外來(lái)化合物的吸收有影響。

（二）呼吸道吸收的主要部位：（1）直徑25微米：沉積于鼻咽部（2）直徑

在2?5微米：沉降于氣管、支氣管區(qū)域。被咳出或吞咽進(jìn)胃腸道⑶直徑在

1微米以下：可達(dá)肺泡并被吸收入血.

呼吸道吸收的影響因素：氣體和蒸氣的吸收主要取決于（1）脂溶性和濃度

（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）。（2）血/氣分配系數(shù)（mg/L:mg/L）乙烯：0.14,乙醇：1300,苯:

6.85（3）肺通氣量（4）氣溶膠：霧經(jīng)肺的吸收與氣體和蒸氣相似⑸煙和粉塵的

顆粒直徑大小與其到達(dá)呼吸道的部位有密切關(guān)系。

（三）皮膚吸收的方式：（1）穿透一角質(zhì)層一被動(dòng)擴(kuò)散

（2）吸收一表皮深部和真皮層一靜脈和淋巴

皮膚吸收的影響因素：脂溶性較好的物質(zhì)易吸收，而高脂溶性或高水溶性物質(zhì),

經(jīng)皮吸收困難。增加皮膚通透性的因素一酸堿、二甲基亞碉，芥子氣等。潮濕

反膚使角質(zhì)層結(jié)合水的能力增加3?5倍，通透性增加2.3倍。皮膚炎性反響也

可增加外源化學(xué)物的吸收。

4.貯存庫(kù)有哪些？

答：血漿蛋白、肝臟、腎臟、脂肪組織、骨髓。

5.生物轉(zhuǎn)化主要反響類型和六大結(jié)合反響

答：（1）一相反響:包括氧化，復(fù)原和水解反響。

重點(diǎn)：細(xì)胞色素P450酶系，在一相反響中居于首位，分布廣泛，以肝細(xì)胞內(nèi)

質(zhì)網(wǎng)微粒體中含量最高。由3種成分構(gòu)成，即血紅蛋白類（細(xì)胞色素P450和

細(xì)胞色素b5）和黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素P450復(fù)原醐）、磷脂。（注：P450

為催化作用的活性中心）.胞液中的醇脫氫酶和醛脫氫酶與甲醇和乙醇的代謝

有關(guān),乙醛脫氫酶具遺傳多態(tài)性。亞洲人中有大約一半的人因點(diǎn)突變而缺乏此

酶活性：紅暈綜合癥。

（2）二相反響：結(jié)合作用，是外源化學(xué)物原有的或經(jīng)過(guò)一相反響后引入或暴

露出的羥基、氨基、竣基、筑基、默基、和環(huán)氧基等與內(nèi)源性輔助因子之間發(fā)

生的生物結(jié)合反響。二相反響主要在肝臟進(jìn)行，其次是腎臟，也可在肺、腸、

脾腦中進(jìn)行。

六大結(jié)合反響：1、葡萄糖醛酸結(jié)合（體內(nèi)最重要的結(jié)合反響）2、硫酸基結(jié)合3、

谷胱甘肽結(jié)合4、甲基化反響5、乙?；错?、氨基酸結(jié)合

生物轉(zhuǎn)化前后毒物水溶性和毒性的變化：多數(shù)外源性化學(xué)物代謝后毒性降低,

少數(shù)毒物如氯乙烯和B（a）P本身不直接發(fā)生毒效應(yīng)，而是依賴代謝過(guò)程使其成

為具有細(xì)胞毒性、遺傳毒性或致癌性的活性形式（自由基或親電子劑）。

要點(diǎn)記憶：1.多數(shù)外源化學(xué)物代謝后毒性降低，但少數(shù)毒性反而增加，稱為代

謝活化。如硫磷、氯乙烯、苯丙花。2.溶解度變化：多數(shù)二相反響使外源化學(xué)

物的水溶性增加，排泄加快，除甲基化或乙?；错懯菇Y(jié)合物水溶性降低。

（必考）

6.代謝活化和代謝滅活此知識(shí)點(diǎn)須知:一相反響一般為代謝活化，將外源

化學(xué)物的毒性集團(tuán)暴露，以便二相反響的進(jìn)行。在二相反響中的六大結(jié)合反響

中：（1）硫酸基結(jié)合反響一-硫酸基轉(zhuǎn)移酶有時(shí)使外源性化學(xué)物毒性增強(qiáng)一活

化為細(xì)胞毒性和致突變物。（必考）（2）乙?；饔?一多為代謝滅活，但有

時(shí)為代謝活化。見(jiàn)課本（P58）。老師說(shuō)此觀點(diǎn)過(guò)時(shí)。其余4種的二相結(jié)合反

響均為代謝滅活。

第四章

L終毒物概念：是指直接與內(nèi)源性靶分子（受體、酶、DNA、脂質(zhì)等）反響或

引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境的改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)毒物毒性的物

質(zhì)。

2.常見(jiàn)的終毒物：親電子劑、自由基、親核物、氧化復(fù)原性反響物

3.親電子劑的概念：指含有一個(gè)缺電子原子的分子，可與親核物中的富電子原

子共享電子對(duì)而發(fā)生反響。

親核劑概念：對(duì)原子核有顯著結(jié)構(gòu)上的親和刀

4.自由基的概念及其特點(diǎn)（講課列舉的重要的自由基），來(lái)源

概念：自由基是在其外層軌道中含有一個(gè)活多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片

段。化學(xué)物通過(guò)接受一個(gè)電子、喪失一個(gè)電子或共價(jià)鍵均裂而形成自由基。

特點(diǎn)：a.具有順磁性b.化學(xué)性質(zhì)十分活潑c.半衰期極短d.作用半徑短

來(lái)源：a.生物系統(tǒng)產(chǎn)生：胞漿小分子的自氧化；某些胞漿蛋白質(zhì)；膜酶；過(guò)氧

化酶體；線粒體電子傳遞；微粒體（P-450）電子傳遞；細(xì)胞呼吸

重要的自由基：超氧陰離子自由基(02-.)

羥基自由基(HO.)：作用極強(qiáng)、壽命極短、作用直徑很小，能與

任何生物分子起反響

5.機(jī)體的解毒作用，自由基的去除，超氧陰離子的去除

a.無(wú)功能基團(tuán)毒物的解毒：兩相反響，I相反響：氧化、復(fù)原、水解；II相反

響：結(jié)合

b.親核物的解毒：親核功能基團(tuán)的結(jié)合反響

c.親電子劑的解毒：與筑基親核物谷胱甘肽結(jié)合

d.自由基的解毒：

超氧陰離子自由基：SOD

羥基自由基：阻止其前體生成

過(guò)氧亞硝基：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶復(fù)原成亞硝酸鹽

6.

毒物的靶分子有哪些：所有內(nèi)源分子都是毒物的潛在靶分子，生物大分子

(如核酸和蛋白質(zhì))，也涉及一些小分子(如膜脂質(zhì))，但輔酶A和毗哆醛等

輔因子則很少被涉及。

、

毒物與靶分子的反響類型：非價(jià)結(jié)合、共價(jià)結(jié)合、去氫反響、電子轉(zhuǎn)移

7醯促.反響

8.三種原發(fā)性代謝紊亂相互關(guān)系

三種原發(fā)性代謝紊亂：ATP耗竭、Ca2+蓄積、ROS/RNS生成情況

相互影響：耗竭使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)膜Ca2+泵的燃料喪失，引起胞漿Ca2+升高

ROS和RNS的形成,而ROS和RNS加劇細(xì)胞內(nèi)高鈣

c.R0S和RNS消耗ATP儲(chǔ)藏

9.線粒體損傷后果及其決定方案：壞死和凋亡

損傷修復(fù)機(jī)制：分子修復(fù)、細(xì)胞修復(fù)、組織修復(fù)

修復(fù)障礙引起的后果：炎癥、壞死、纖維化、致癌

第五章毒作用影響因素

該章節(jié)首先要大線條掌握，還需要理解一些典型例子：比方化學(xué)結(jié)構(gòu)、高溫高

濕、水溶性、年齡等對(duì)毒作用的影響

影響毒作用的四大因素：1.化學(xué)因素2.機(jī)體因素3,環(huán)境因素4.聯(lián)合作用

:化學(xué)結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)，純度和穩(wěn)定性。

化學(xué)結(jié)構(gòu)：

a.取代基的影響

/苯：麻醉作用和抑制造血功能。

甲基取代（甲苯、二甲苯）：麻醉作用3抑制造血功能I；

氨基取代：形成高鐵血紅蛋白；

硝基（硝基苯）或鹵素（鹵代苯）取代：肝毒性；

/烷燒：氫被鹵素取代，肝毒性增加，且取代愈多，毒性愈大。

b.異構(gòu)體和立體異構(gòu)的影響

/六六六：六氯環(huán)己烷，有七種同分異構(gòu)體。

Y一六六六急性毒性強(qiáng)；a?六六六致癌性強(qiáng)；

。、丫?六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用強(qiáng)；

B、5.六六六那么抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

/基團(tuán)的位置：如帶兩個(gè)基團(tuán)苯環(huán)的毒性：對(duì)位〉鄰位〉間位；對(duì)氨基

酚分子對(duì)稱的,不對(duì)稱的；

,反響停：S（-）鏡像物比R（+）鏡像物胚胎毒性更強(qiáng)。

c.同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)

理化性質(zhì)：脂水分配系數(shù)

/脂/水分配系數(shù)

大，脂溶性強(qiáng)，易吸收、蓄積、

小，水溶性強(qiáng)，不易透膜吸收，易排泄

/同系物中，水溶性越大，毒性愈大、

砒霜(As2O3)>雄黃(As2s3)

一氧化鉛〉金屬鉛>硫酸鉛〉碳酸鉛

/氣態(tài)化學(xué)物水溶性影響在呼吸道的吸收部位

NH3易溶于水，損害上呼吸道

N02不易溶解，深入到腦泡，引起肺水腫。

：a.遺傳因素：種間差異、個(gè)體間差異

b.非遺傳因素：健康狀況、營(yíng)養(yǎng)、年齡、性別

年齡：生物轉(zhuǎn)運(yùn)的差異；藥物代謝酶系統(tǒng)；神經(jīng)系統(tǒng)

3.環(huán)境因素：氣象條件、季節(jié)及晝夜節(jié)律、動(dòng)物籠養(yǎng)形式、外源化合物的接觸

特征和賦形劑

氣象條件：

/氣溫高溫：血管擴(kuò)張，血液循環(huán)和呼吸加快，胃酸分泌減少，多汗,

少尿。

/氣濕增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)負(fù)荷

高溫高濕：皮膚吸收增加，黏附時(shí)間延長(zhǎng)

助溶劑：

,溶劑或助劑、生物體、化學(xué)物之間的相互作用，化學(xué)物在溶劑或助劑

中的濃度影響毒效應(yīng)：濃〉稀

/要求所選溶劑或助劑無(wú)毒、不與受試化學(xué)物發(fā)生反響、不影響受試化

學(xué)物的毒性、受試化學(xué)物在溶劑或助劑中穩(wěn)定。

4.聯(lián)合作用：同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的總毒性

效應(yīng)。

五大聯(lián)合作用要理解清楚

/非交互作用：a.相加作用：

令相同的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶標(biāo)；

。簡(jiǎn)單相似作用（劑量相加）

。PCB與二惡英，刺激性氣體

b.獨(dú)立作用

令各化學(xué)物毒性效應(yīng)不同，但互不影響；

令總效應(yīng)是每個(gè)化合物的反響的總和

令簡(jiǎn)單不同作用（反響相加）

/交互作用：a.協(xié)同作用：馬拉硫磷與苯硫磷聯(lián)合染毒，毒性明顯增加。

b.加強(qiáng)作用：促癌物，本身不致癌，但能夠加強(qiáng)致癌物的致

癌效應(yīng)。苯巴比妥，乙烯雌酚。

c.拮抗作用：阿托品、氯磷定對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥

第六章外源化學(xué)物的一般毒性作用

1.一般毒性包括哪些，概念：

一般毒性作用也稱根底毒性，是全身各系統(tǒng)對(duì)外源化學(xué)物的毒作用反響，與特

殊毒性（致畸、致突變、致癌）相對(duì)而言。

包括：急性毒性、重復(fù)劑量毒性、亞慢性毒性、慢性毒性。

急性毒性實(shí)驗(yàn)：一次或24小時(shí)內(nèi)屢次

短期重復(fù)劑量實(shí)驗(yàn)：28d

亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)：90d

慢性毒性：終生

急性：a.測(cè)定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為主，進(jìn)行毒

性分級(jí)。

b.初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量?反響（效應(yīng)）關(guān)

系

c.為試驗(yàn)研究以及其他毒理試驗(yàn)提供接觸劑量設(shè)計(jì)及觀察指標(biāo)選擇依

據(jù)。

d.提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線索。

短期重復(fù)劑量、亞慢性、慢性：

a.觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官。了解

其毒性機(jī)制。

b.觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性。

c.研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量一反響（效應(yīng)）關(guān)系，確定NOAEL

和LOAEL,為制定平安限量提供參考。

d.確定不同動(dòng)物物種對(duì)受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人

提供依據(jù)。

4.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中：動(dòng)物選擇的大原則及其各實(shí)驗(yàn)對(duì)動(dòng)物種屬、年齡、性別的

要求令急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物選擇的原則：a.急性毒性反響與人近似b.易于飼養(yǎng)

、操作方便c.繁殖力較強(qiáng)，數(shù)量較大&價(jià)格較低，易于獲得

<各實(shí)驗(yàn)對(duì)動(dòng)物種屬、年齡、性別的耍求

急性毒性：大鼠；雌雄兼用

亞慢性：一般選擇兩種試驗(yàn)動(dòng)物：嚙齒類、非嚙齒類

最好的選擇：大鼠和犬；經(jīng)皮：兔或豚鼠

雌雄各半，大鼠6-8周齡

5,亞急性、亞慢性慢性實(shí)驗(yàn)中：劑量設(shè)計(jì)及其理想的劑量設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)

3個(gè)劑量組和1個(gè)陰性（溶劑）對(duì)照組

令陰性對(duì)照組

令低劑量組：NOAEL（未觀察到有害劑量）

令中劑量組：LOAEL（觀察到有害作用的最低劑量）

令高劑量組：明顯毒性或少量動(dòng)物死亡（少于10%）

觀察指標(biāo)：（1）一般觀察：

（2）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)工程：

①血液學(xué)指標(biāo)：

②血液生化學(xué)指標(biāo)：

（3）系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查：

（4）可逆性觀察

（5）指標(biāo)觀察時(shí)間

（6）特異性指標(biāo)及其他

毒理學(xué)意義

①LD50標(biāo)準(zhǔn)化毒物毒作用強(qiáng)度，評(píng)價(jià)和比擬毒物對(duì)機(jī)體毒性的大小。

②計(jì)算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離。

③為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考。

④通過(guò)比擬不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息。

⑤試驗(yàn)結(jié)果可用來(lái)推測(cè)人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反響提

供監(jiān)測(cè)參考。LD50的局限性

①評(píng)價(jià)新藥或化學(xué)物時(shí)，LD50值給予有效的信息較少，實(shí)用性有限

②LD50的波動(dòng)性很大，影響因素多

③LD50受物種差異影響大

④消耗動(dòng)物數(shù)量大

7.皮膚刺激和眼刺激（什么情況下不需要做皮膚刺激或眼刺激，皮膚刺激=眼

刺激？）

強(qiáng)酸及強(qiáng)堿性物質(zhì)可免除眼刺激試驗(yàn)

8.重要概念：蓄積毒性、物質(zhì)蓄積、損傷蓄積、食物利用率、臟器系數(shù)

令蓄積作用：外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，而且吸收速度或總量超

過(guò)代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時(shí)，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯

留。

令當(dāng)機(jī)體反復(fù)屢次接觸化學(xué)毒物后，

用分析方法在體內(nèi)測(cè)出物質(zhì)的原型或其代謝產(chǎn)物：物質(zhì)蓄積

機(jī)體內(nèi)不能測(cè)出其原型或代謝產(chǎn)物出現(xiàn)了慢性毒性作用：損傷蓄積

令食物利用率：即動(dòng)物每食入100g飼料所增長(zhǎng)的體重克數(shù)（g體重/100g

飼料）?？梢澡b別動(dòng)物體重降低是由于進(jìn)食減少，還是受試物毒作用。

令臟器系數(shù)：指某個(gè)臟器的濕重與單位體重的比值，通常是每100g體重中

某臟器所占的質(zhì)量，表示為臟器質(zhì)量（g）/體重（100g）o適用于實(shí)質(zhì)性

臟器，增大，病變可能為增生、充血、水腫等；減小，可能發(fā)育不良或萎

縮等變化。

第七章外源化學(xué)物致突變作用

L突變、自發(fā)突變、誘發(fā)突變，致突變作用，基因庫(kù)，遺傳負(fù)荷的概念

突變:遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異稱為突變。突變實(shí)際上是遺傳物質(zhì)

的一種可遺傳的變異。

自發(fā)突變：在普遍存在的未知因素的作用下，自然條件下發(fā)生的改變；發(fā)生過(guò)

程長(zhǎng)，頻率低，與物種進(jìn)化有關(guān)。

誘發(fā)突變：人為地造成地突變；發(fā)生過(guò)程短，頻率高，即可被人類利用，也可

能對(duì)人類產(chǎn)生危害。

致突變作用：外來(lái)因素，特別是化學(xué)因子引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的

能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過(guò)程而傳遞。

基因庫(kù)：某物種在特定時(shí)期的處于生育年齡的群體所含有的基因總和。

遺傳負(fù)荷：一種物種中每一個(gè)攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。

2.突變類型：

令基因突變（種類及其后果）

a.堿基置換后果：同義突變、錯(cuò)義突變、無(wú)義突變

b.移碼突變后果：致死性突變

<染色體畸變（典型類型，與基因突變的區(qū)別，從受損程度和是否觀察到區(qū)

分）

類型：缺失，重復(fù)，倒位，易位

令染色體數(shù)目的變化（種類）：非整倍體和多倍體

3.突變的機(jī)制：以DNA為靶（大線條），以細(xì)胞分裂過(guò)程為靶（紡錘體損

傷可能的機(jī)制）

DNA：堿基損傷，DNA鏈?zhǔn)軗p

細(xì)胞分裂：靶位：有絲分裂或減數(shù)分裂成分。如紡錘體、微管蛋白、極體、著

絲粒等

紡錘體損傷可能的機(jī)制：與微管蛋白二聚體結(jié)合；與微管上的筑基結(jié)合；已組

裝好的微管的破壞；中心粒移動(dòng)受阻

第七章

R.突變的后果；生殖細(xì)胞突變的后果，體細(xì)胞突變的后果

體細(xì)胞：癌變

生殖細(xì)胞：突變可以傳給下一代：顯性突變-純合或雜合表型均異常；

隱性突變一純合表型異常；雜合表型正常，為攜帶者

王.損傷修復(fù):：損傷耐受修復(fù)（哪幾種）

DKA損傷修復(fù)：損傷耐受機(jī)制和修復(fù)機(jī)制。

損傷耐受機(jī)制…局部修復(fù)DNA損傷。

修復(fù)機(jī)制…?完全修復(fù)，可分為直接修復(fù)和切除修復(fù)。直接修復(fù)針對(duì)較小的DNA損傷。切除修復(fù)則針

對(duì)較大范圍的損傷。

DNA損傷的修員分為??直接修復(fù)

切除修復(fù)--核甘酸切除修復(fù);堿基切除修復(fù)

錯(cuò)配修復(fù)；

雙鏈斷裂修復(fù)；

交聯(lián)修復(fù)；

呼救性修復(fù)（SOSrepair）

六.評(píng)價(jià)：遺傳學(xué)終點(diǎn)（哪些），成組配套的原則，Ames求驗(yàn)原理，微核的形成及其微核實(shí)驗(yàn)的遺

傳學(xué)終點(diǎn)

：（書(shū)本）將致突變?cè)囼?yàn)的觀察終點(diǎn)稱為遺傳學(xué)終點(diǎn)

（課件）試驗(yàn)觀察到的工程反映的各種事件的統(tǒng)稱

遺傳學(xué)終點(diǎn)有4點(diǎn)：1）DNA堿基序列改變；（基因突變）

2）染色體完整性改變：（染色體畸變）

3）染色體別離改變（染色體組的畸變）

4）DNA的原始損傷

1）同時(shí)反映基因突變、染色體畸變、染色體別離異常及原發(fā)性DNA損傷等每一類型

的遺傳學(xué)終點(diǎn)

2）物種：動(dòng)物、細(xì)胞；原核生物、真核細(xì)胞；細(xì)菌、動(dòng)物細(xì)胞、人體細(xì)胞

3）體內(nèi)、體外試驗(yàn)配合

4）體細(xì)胞、生殖細(xì)胞

（Ames試驗(yàn)）

鼠傷寒沙門(mén)氏菌原養(yǎng)型正向突變組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株

（his+）回復(fù)突變（his-）

t

受試物

（Micronucleustest,MNT）

目的：是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)。檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。

原理：染色體或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡錘絲受損傷而喪失的整個(gè)染色體,在細(xì)胞分裂后期遺留在

細(xì)胞質(zhì)中，末期之后，單獨(dú)形成一個(gè)或幾個(gè)規(guī)則的次核，比主核小，故稱微核。光學(xué)顯微道下可見(jiàn)。

微核來(lái)源有二：斷片或無(wú)著絲粒染色體在細(xì)胞分裂后期不能定向移動(dòng)，而遺留在細(xì)胞質(zhì)中；有絲分裂毒

物的作用使個(gè)別染色體或帶著絲粒的染色體環(huán)和斷片在細(xì)胞分裂后期被留在細(xì)胞質(zhì)中。

第八章外源化學(xué)物致癌作用

一.化學(xué)致癌中的“癌”，發(fā)生原因中環(huán)境因素和化學(xué)致癌中的“癌”，發(fā)生原因中環(huán)境因素、化學(xué)因

素的重要性

化學(xué)致癌作用（chemicalcarcinogenesis）：指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并開(kāi)展成為腫瘤

的過(guò)程

“癌”包括良性和惡性腫瘤。

在引起腫瘤發(fā)生的原因中有80%來(lái)自環(huán)境因素，人類腫瘤90%與環(huán)境因素有關(guān)，環(huán)境因素包括化學(xué)因素、

物理因素、生物因素（病毒）等，而其中最主要的是化學(xué)因素。

二.化學(xué)致癌三階段，各個(gè)階段的特點(diǎn)

--啟動(dòng)階段，第一步驟，化學(xué)致癌物對(duì)靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷作用經(jīng)細(xì)胞分裂增固定卜.成為突變細(xì)胞

特點(diǎn)：①化學(xué)致癌物不可逆地將正常細(xì)胞一腫瘤細(xì)胞

②起始步驟

③引發(fā)劑或啟動(dòng)劑

④相對(duì)迅速的過(guò)程

2.促長(zhǎng)階段一笫二階段，促進(jìn)引發(fā)形成腫瘤細(xì)胞分裂生長(zhǎng)

特點(diǎn)：①促癌物的作用長(zhǎng)期、慢性

②引發(fā)物和促癌物單獨(dú)作用均不能引起腫瘤

③引發(fā)必須發(fā)生在促長(zhǎng)之前

④引發(fā)作用是不可逆改變，促長(zhǎng)在早期階段

促長(zhǎng)劑：具有促長(zhǎng)作用的化學(xué)物質(zhì)，稱為促長(zhǎng)劑。最經(jīng)典的促癌劑是佛波酯TPA,它通過(guò)激活蛋

白激酶C刺激細(xì)胞增生而起作用。

一在腫瘤形成過(guò)程中，在促進(jìn)之中或之后，細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變標(biāo)志：遺傳不穩(wěn)定性增

加和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤的特征

引發(fā)促長(zhǎng)進(jìn)展

1.不可逆性1.在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性1.不可逆性

“干細(xì)胞”在形態(tài)2.持續(xù)給以促長(zhǎng)劑才可維持促長(zhǎng)細(xì)胞2.核型不穩(wěn)定性導(dǎo)致細(xì)胞基

學(xué)上無(wú)法識(shí)別群因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變

3.對(duì)外源性化學(xué)物及其他化學(xué)3.對(duì)衰老、飲食和激素因子敏感3.在進(jìn)展階段早期，已改變

因子敏感的細(xì)胞對(duì)環(huán)境因子敏感

4.引發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）4.內(nèi)源性促長(zhǎng)劑可起“自發(fā)”促長(zhǎng)作用4.在進(jìn)展階段可以觀察到良

啟動(dòng)性或惡性腫瘤

“固定突變”5.劑量-反響關(guān)系顯示有可測(cè)量閾值和最5.進(jìn)展劑使已促長(zhǎng)的細(xì)胞進(jìn)

大作用入此期

-反響關(guān)系良好，但很難6.已能否有效地?cái)U(kuò)大引發(fā)細(xì)胞群來(lái)確定促

確定閾值長(zhǎng)劑的相對(duì)強(qiáng)度

長(zhǎng)階段后發(fā)生的癌前病變來(lái)

定量

三.化學(xué)致癌機(jī)制：突變學(xué)說(shuō)和非致癌機(jī)制（大線條）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)的證據(jù)

體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)研究證據(jù)（P163）

3.DNA修復(fù)缺陷

/基因組不穩(wěn)定性

，抑癌基因突變或缺失

非突變致癌機(jī)制（P164）

四.化學(xué)致癌的分子事件［大線條）

基因突變

端粒調(diào)控與細(xì)胞永生化一“端粒假說(shuō)”

細(xì)胞周期調(diào)控紊亂…重要因子功能障礙

細(xì)胞凋亡一干擾正常調(diào)亡過(guò)程

五化學(xué)致癌物的分類：依據(jù)動(dòng)物和人群的資料大線條依據(jù)致癌機(jī)制：大線條

依據(jù)對(duì)人類和動(dòng)物致癌作用；

IARC（InternationalAgencyforResearchonCancer國(guó)際癌癥研究所）

組1：對(duì)人類是致癌物時(shí)人類致癌性證據(jù)充分

組2：對(duì)人類是很可能或可能致癌物

2A,對(duì)人類很可能是致腑物，對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分

2B,對(duì)人類是可能致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分或指對(duì)人

類致癌性證據(jù)缺乏，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分

組3：現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類

組4：對(duì)人類可能是非致癌物

美國(guó)EPA的分類方法：A,Bl,B2,C,D,E

依據(jù)致癌機(jī)制：

1.遺傳毒性致癌物：進(jìn)入細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。遺

傳毒理學(xué)試驗(yàn)可檢測(cè)該類致癌物。

1）直接致癌物（Directcarcinogen）本身具有直接致癌作用，在體內(nèi)不需要代謝活化即可致癌：各種烷

化劑（多為親電子反響物），內(nèi)酯類，烯化環(huán)氧化物，活性鹵代煌類等

2）簡(jiǎn)接致癌物（Indirectcarcinogen）本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物

才具致癌作用：多環(huán)芳燃、芳香胺類化合物等

3）無(wú)機(jī)致癌物（Inorganiccarcinogen）可能是親電子劑，或通過(guò)選擇性改變DNA復(fù)制保真性，導(dǎo)致DNA

改變：銀、鋁、鎘、鈦、碑等

2.表觀遺傳毒性致癌物：不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物

1）促長(zhǎng)劑增強(qiáng)致癌物的致痛作用如佛波酯及其衍生物、美巴比妥等

2）內(nèi)分泌調(diào)控劑改變內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細(xì)胞正常分化，起促長(zhǎng)劑作用如乙烯雌酚、雌二醇、硫胭

3）免疫抑制劑對(duì)病毒誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化起增強(qiáng)作用，如口票吟同型物

4）細(xì)胞毒劑引起細(xì)胞死亡，導(dǎo)致細(xì)胞增殖活潑及癌開(kāi)展如次氮基三乙酸及氯仿

5）過(guò)氧化物酶體增殖劑導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過(guò)量生成如氯貝丁酯，鄰苯二甲酸乙基己酯

6）固態(tài)物質(zhì)可能涉及細(xì)胞毒性如塑料、石棉等

3.未分類如二嗯烷、美舍毗倫

助致癌物：不具有引發(fā)作用和促長(zhǎng)作用，但促進(jìn)引發(fā)作用和增強(qiáng)促長(zhǎng)作用如乙醇、二氧化硫

六.化學(xué)致癌的評(píng)價(jià)：確定致癌的根本方法（短期實(shí)驗(yàn)（初篩），哺乳動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)，流行病學(xué)資料），

初篩需要哪些實(shí)驗(yàn)，長(zhǎng)期致癌實(shí)驗(yàn)：動(dòng)物種屬、年齡，竹:.別、數(shù)量、劑量設(shè)計(jì)染毒時(shí)間，觀察指標(biāo)

（一）化學(xué)致癌物篩查的根本方法：人群流行病學(xué)調(diào)查、動(dòng)物武驗(yàn)結(jié)果是評(píng)價(jià)化學(xué)物致癌危險(xiǎn)性的兩類

主要證據(jù)。但是艱巨、耗時(shí)、復(fù)雜。目前通常先進(jìn)行化學(xué)物構(gòu)效分析、致突變組合試驗(yàn)、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化

試驗(yàn)等對(duì)化學(xué)物的致癌性進(jìn)行初步的篩查。

定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）：利用理論計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析工具來(lái)研究化合物結(jié)構(gòu)與其生物學(xué)效應(yīng)之間的定量

關(guān)系，從有害物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)來(lái)評(píng)估化合物潛在的致癌危險(xiǎn)性

（二）哺乳動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)

短期，非終生，靶器官為單個(gè)，開(kāi)展迅速

常用試驗(yàn)：小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)，小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn),雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)和大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钤?/p>

驗(yàn)

方法：給予受試物后，屢次持續(xù)給予促長(zhǎng)劑，在20-30周左右觀察局部（如肺、肝、皮膚和乳腺等）組織

有無(wú)腫瘤

意義：陽(yáng)性結(jié)果意義與長(zhǎng)期動(dòng)物致癌試驗(yàn)相當(dāng)；陰性的意義較差（試驗(yàn)期短，檢杳器官有限）

經(jīng)典方法，哺乳動(dòng)物終生試驗(yàn)

與化學(xué)致癌的長(zhǎng)期性特點(diǎn)一致，易于控制條件

大鼠致癌試驗(yàn)，試驗(yàn)期為2年，相當(dāng)于人類大半生的時(shí)間

局限性：結(jié)果外推至人存在不肯定性

1）動(dòng)物選擇

選擇依據(jù)：對(duì)誘發(fā)腫瘤的易感性

物種：由受試物特定靶器官，自發(fā)腫瘤率

年齡：選擇斷乳后的

性別：雌雄各半

數(shù)量：每組雌雄各50只

2）劑量設(shè)計(jì)

一股設(shè)3個(gè)染毒劑量組和1個(gè)對(duì)照組

染毒劑量組：低中高（MTD）

最高劑鼠應(yīng)盡可能加大，以使染毒組的腫瘤發(fā)生

率顯著地高于對(duì)照組的腫瘤自發(fā)率

3）試驗(yàn)期限和染毒時(shí)間

原則要求長(zhǎng)期或終生

一般情況下小鼠最少年，大鼠2年

4）結(jié)果的觀察、分析和評(píng)定

腫瘤發(fā)生率：最重要，包括腫瘤總發(fā)生率、惡性腫瘤總發(fā)生率、各器官或組織腫瘤發(fā)生率和惡性腫瘤發(fā)

生率，以及各種類型腫瘤發(fā)生率

多發(fā)性：指一個(gè)動(dòng)物出現(xiàn)多個(gè)腫瘤或一個(gè)器官出現(xiàn)多個(gè)腫瘤一般計(jì)算每一組的平均腫瘤數(shù)

潛伏期：逋常用各組第一個(gè)腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間作為該組潛伏期（選用十能在體表觀察的腫瘤〕對(duì)于內(nèi)臟腫

瘤的潛伏期，那么需分枇剖殺，計(jì)算平均潛伏期

陽(yáng)性結(jié)果：存在劑量反響關(guān)系，并與對(duì)照組差異顯著時(shí)；或染毒組發(fā)生對(duì)照組未出現(xiàn)的

腫瘤類型。僅在較高劑量才出現(xiàn)與對(duì)照組顯著性差異，其毒理學(xué)意義較小。

陰性結(jié)果：認(rèn)定應(yīng)非常慎重…陰性結(jié)果判定的最低要求：兩個(gè)種屬的動(dòng)物；兩種性別；包括最大耐受劑

量；每組動(dòng)物數(shù)大于等于50只

［三）人群流行病學(xué)調(diào)查

流行病學(xué)資料具有決定意義，確定人類致癌物唯一手段

方法：①發(fā)現(xiàn)潛在人類致癌物（動(dòng)物致癌試驗(yàn)、描述流行病學(xué)調(diào)查或臨床觀察）②分析性流行病學(xué)調(diào)查

（隊(duì)列調(diào)查、病例對(duì)照調(diào)查）分子流行病學(xué)（生物標(biāo)志物）

七.重要概念的區(qū)分：直接、間接致癌物，前、近，終致癌物

直接、間接致癌物：第五題有

前致癌物：間接致癌物在代謝活化前也稱為前致癌物

近致癌物：活化過(guò)程的中間產(chǎn)物稱為近致癌物

終致癌物：近致癌物進(jìn)一步代謝活化生成的產(chǎn)物稱為終致癌物。通常是帶正電子的親電子物質(zhì)

八.致癌致突變的關(guān)系（書(shū)本和課件都沒(méi)找到，請(qǐng)知道的同學(xué)告訴大家?。。?/p>

第九章發(fā)育毒性與致畸作用

一、發(fā)育毒性，發(fā)育毒理學(xué)發(fā)育毒性的四種主要表現(xiàn)出生缺陷胚體-胎體毒性

1.發(fā)育毒性：出生前后接觸有害因素,子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的各種有害影響。能造成發(fā)育毒性

的物質(zhì)稱為發(fā)育毒物，應(yīng)是在未誘發(fā)母體毒性的劑量卜.產(chǎn)生發(fā)育毒性的物質(zhì)。

2.發(fā)育毒理學(xué)：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病原理、影

響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等。

3.發(fā)育毒性的四種主要表現(xiàn)：

1）發(fā)育生物體死亡：早早孕喪失、自然流產(chǎn)、死胎

2）生長(zhǎng)改變：生長(zhǎng)緩慢

3）結(jié)構(gòu)異常：畸形

4）功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等異常

4.出生缺陷；指嬰兒出生前即已形成的發(fā)育障礙。包括形態(tài)結(jié)構(gòu)異常（畸形）和功能缺陷（如智力低下，代

謝和行為的異常）。

5.胚體?胎體毒性

孕體：從受精卵直到出生的整個(gè)發(fā)育生物體，包括胚胎兒和胎膜。

胚體毒性：對(duì)著床前后直到器官形成期結(jié)束的孕體所產(chǎn)生的毒性

胎體毒性（胎兒毒性）：對(duì)器官形成期結(jié)束后的孕體所產(chǎn)生的毒性表現(xiàn)。

統(tǒng)稱為胚胎毒性。

二、發(fā)育過(guò)程四個(gè)階段的特點(diǎn)及其可能引起的發(fā)育毒性，致畸敏感期，致癌敏感期

1.著床前期：從受精至完成著床之前，期限在人類為第11-12天，嚙齒動(dòng)物為前6天

發(fā)育特點(diǎn)：很少分化

發(fā)育毒性：胚泡死亡，偶有致畸效應(yīng)

2.器官形成期：著床直到硬腭近合，人是3-8周，大鼠、小鼠6-15天、兔6-18天。致畸敏感期或致畸

作用危險(xiǎn)期。

發(fā)育特點(diǎn)：細(xì)胞增殖、移動(dòng)，細(xì)胞間交互作用和形態(tài)發(fā)生的組織改造

形成畸形特點(diǎn)：時(shí)間特異性和致畸物特異性

不同器官發(fā)育頂峰期不同，對(duì)致畸作用的敏感期不同

后果：結(jié)構(gòu)畸形、生長(zhǎng)緩慢、胚胎死亡

3.胎兒期：器官形成結(jié)束直到分娩，人類從第56—58天起

發(fā)育特點(diǎn)：組織分化，生長(zhǎng)和生理學(xué)的成熟

毒性特點(diǎn)：影響組織器官生長(zhǎng)和功能成熟

主要表現(xiàn)：生長(zhǎng)緩慢、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤(pán)致癌和偶見(jiàn)死胎

4.圍生期和出生后的發(fā)育期：自懷孕第28周到出生后一周。圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。

發(fā)育免疫毒性一氯鼠菊酯一誘導(dǎo)兒茶酚胺釋放、介導(dǎo)T細(xì)胞遷移和歸巢，引起胸腺細(xì)胞分化和功能改變。

神經(jīng)行為發(fā)育異常一出生前后接觸鉛一幼兒認(rèn)知功能、發(fā)育和學(xué)習(xí)障礙

兒童期腫瘤一苯一白血病

三、發(fā)育毒性常見(jiàn)的劑量反響關(guān)系（理解那三個(gè)圖）（P187）

1.常見(jiàn)反響模式：較大劑量致全窩胚胎死亡，一般劑量下正常、畸形和生長(zhǎng)緩慢共存，毒性反響隨劑量

增加而增加

2.強(qiáng)致畸劑模式：在遠(yuǎn)低于胚胎致死劑量下即出現(xiàn)致畸，甚至全窩致畸，常伴有生長(zhǎng)緩慢。強(qiáng)致畸劑，

少見(jiàn)。

3.非致畸作用模式：低劑量引起生長(zhǎng)緩慢，高劑量引起胚胎死亡（全或無(wú)）。無(wú)畸形發(fā)生。

四、母體毒性和發(fā)育毒性的關(guān)系父源發(fā)育毒性的原因

母體毒性:化學(xué)毒物對(duì)妊娠母體的有害效應(yīng)，表現(xiàn)為增重減慢、功能異常、臨床病癥甚至死亡。

母體毒性發(fā)育毒性意義

直接作用，最危險(xiǎn)，反響停

+間接作用，乙醉、可卡因

避而遠(yuǎn)之

——平安

父源性發(fā)育毒性：環(huán)境因子通過(guò)父親對(duì)發(fā)育個(gè)體產(chǎn)生不良影響

父源性發(fā)育毒性原因：遺傳缺陷-男性本身有出生缺陷

年齡因素

外界暴露因素-職