醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

第一章緒論

(Introduction)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）：是應(yīng)用遺傳學(xué)的理論和方法研究人類遺傳性疾病和人類疾病發(fā)生的遺傳學(xué)問題的一門綜合性學(xué)科。它研究遺傳性疾病的發(fā)生機(jī)制、傳遞方式、流行病學(xué)、診斷、治療、預(yù)后和預(yù)防等問題，為控制遺傳病的發(fā)生和其在群體中的流行提供理論依據(jù)，并提供遺傳病診斷、治療與預(yù)防的方法和措施，為改善人類健康，提高人口素質(zhì)作出貢獻(xiàn)。第一節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及其在醫(yī)學(xué)教育中的地位醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的研究領(lǐng)域涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的各學(xué)科。所以，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)既是一門重要的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)課程，也是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁課程。

近年來,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)取得了巨大的成就。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分科及發(fā)展簡史

1865年孟德爾（MendelG）發(fā)表了“植物雜交試驗”論文，揭示了生物遺傳性狀的分離和自由組合規(guī)律。奠定了現(xiàn)代遺傳學(xué)的基礎(chǔ)。

1900年瑞典學(xué)者LandsteinerK發(fā)現(xiàn)了ABO血型系統(tǒng)并認(rèn)為是遺傳決定的。以后BernsteinF闡明ABO血型是受一組復(fù)等位基因控制。

MendelG.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

1902年德國醫(yī)生GarrodA研究黑尿病、白化癥等病，首次提出先天性代謝病概念，并認(rèn)為這些病按孟德爾定律隱性方式遺傳。

1908年HardyGH和WeinbergW研究人群中基因頻率的變化，提出遺傳平衡定律，奠定了群體遺傳學(xué)研究的基礎(chǔ)。

1909年Nilsson-EhleH研究數(shù)量性狀的遺傳，提出多基因遺傳理論，為研究常見的多基因遺傳病奠定了基礎(chǔ)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論1910年摩爾根（MorganTH）及其學(xué)生發(fā)現(xiàn)果蠅的連鎖遺傳，將遺傳學(xué)研究與細(xì)胞學(xué)研究相結(jié)合，創(chuàng)立了“染色體遺傳學(xué)說”。MorganTH.

以后，由于新技術(shù)的不斷發(fā)展和研究方法的改進(jìn)，對遺傳現(xiàn)象研究逐漸深入，在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中形成了各分支學(xué)科。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論㈠人類細(xì)胞遺傳學(xué)

研究人類染色體的正常形態(tài)結(jié)構(gòu)以及染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)異常與染色體病關(guān)系的學(xué)科。

1923年P(guān)ainterTS用組織連續(xù)切片分析法研究人類細(xì)胞染色體，首次提出人類體細(xì)胞中染色體為48條，性染色體為XX，或XY。

1952年徐道覺用低滲處理法制備染色體標(biāo)本，使染色體制備方法得到重大改進(jìn)。

1956年蔣有興和LevanA發(fā)現(xiàn)，人類體細(xì)胞染色體數(shù)目為46。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

1959年LejuneJ發(fā)現(xiàn)Down綜合征是由于細(xì)胞中多了一條21號染色體--21三體。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論FordCF發(fā)現(xiàn)Turner綜合征的核型為45，X；

JacobPA則發(fā)現(xiàn)Klinefelter綜合征的核型為47，XXY。隨后又迅速發(fā)現(xiàn)了其它染色體異常:Patau綜合征（13三體）、Edward綜合征（18三體）等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

1959年NowellP在美國費城研究慢性粒細(xì)胞白血病(CML)時發(fā)現(xiàn)了Ph染色體。這是染色體異常與腫瘤關(guān)系的第一個例證。

1961年LyonM在研究小鼠斑色遺傳的，提出了“Lyon（賴昂）假說”。

1969年，CasperssonT用喹吖因處理細(xì)胞染色體后，在熒光顯微鏡下在染色體縱軸上出現(xiàn)一條條熒光強弱不同的帶紋，稱為Q顯帶。以后相繼出現(xiàn)C顯帶和G顯帶技術(shù)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

上個世紀(jì)80年代出現(xiàn)熒光原位雜交（FISH）技術(shù)，用特異的DNA片段作為探針與中期染色體上的DNA進(jìn)行原位分子雜交，可準(zhǔn)確檢測染色體微小片段改變和基因定位。

染色體涂染醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論㈡生化遺傳學(xué)

研究人類遺傳物質(zhì)的性質(zhì)，以及遺傳物質(zhì)對蛋白質(zhì)合成和對機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)控制。

1902年Garrod提出了“先天性代謝缺陷”的概念，但直到1941年BeadleGW和TatumEL研究鏈孢霉的營養(yǎng)缺陷型突變種，提出了“一個基因一種酶”學(xué)說以后，對基因通過控制酶的合成影響代謝過程才有了深入理解。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

1952年CoriGT首先發(fā)現(xiàn)糖原貯積病I型是由于缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。

1953年JervisGA發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥患者缺乏苯丙氨酸羥化酶。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種代謝病缺乏的酶。

1963年GuthrieR提出了遺傳性代謝病的新生兒篩查法，為控制某些遺傳性代謝病的發(fā)生提供了有效手段。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

PaulingL于1949年發(fā)現(xiàn)，鐮狀細(xì)胞貧血癥患者的血紅蛋白在電泳時，與正常血紅蛋白遷移率不同，他認(rèn)為這是由于兩種血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)不同所致。首次提出“分子病”的概念。

血紅蛋白病、各種血漿蛋白異常、免疫球蛋白異常和受體異常等均為分子病。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論㈢分子遺傳學(xué)

是生化遺傳學(xué)的新發(fā)展，從基因水平探討遺傳病的本質(zhì)，開辟了遺傳病基因診斷、基因治療的新途徑。

1953年，WatsonJD和CrickFHC研究DNA分子結(jié)構(gòu)，提出了雙螺旋結(jié)構(gòu)模型。

1957年JacobF和MonadJ研究大腸桿菌的乳糖代謝，提出了“操縱子模型”，建立了基因調(diào)控的概念。

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1967年，KhoranaHG等破譯了全部遺傳密碼。

1968年ArberW和NathansD發(fā)現(xiàn)了限制性核酸內(nèi)切酶。

1970年BaltimoreD和TeminHM發(fā)現(xiàn)了反轉(zhuǎn)錄酶。

1975年KhoranaHG首先人工合成了酵母丙氨酸t(yī)RNA基因。

1977年SangerF提出了DNA序列分析方法。

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1978年簡悅威(KanYW)用限制性片段長度態(tài)性（RFLP）連鎖分析法首先對鐮狀細(xì)胞貧血癥進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。1983年Adrian首先用反轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)法對腺苷脫氨酶（ADA）缺乏癥患兒進(jìn)行了基因治療。

1985年Saiki創(chuàng)建了聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法。

90年代，國際協(xié)作研究“人類基因組計劃”。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論疾病基因組學(xué)生物信息學(xué)表觀遺傳學(xué)優(yōu)生科學(xué)遺傳倫理學(xué)體細(xì)胞遺傳學(xué)

生態(tài)遺傳學(xué)

從不同角度研究人類遺傳與疾病的關(guān)系。

群體遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)發(fā)育遺傳學(xué)行為遺傳學(xué)臨床遺傳學(xué)㈣醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)其他分科醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的地位

近三、四十年，遺傳性疾病和出生缺陷等發(fā)生率相對升高，遺傳病對人類健康的危害日益嚴(yán)重。據(jù)調(diào)查目前已發(fā)現(xiàn)人類遺傳病1萬多種。美國新生兒染色體異常發(fā)生率為0.51%，單基因病發(fā)病率0.99%，多基因病發(fā)病率為7%?？傆嫲l(fā)病率約為8.5%。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

我國遺傳病發(fā)病情況也類似。

1.我國城市中兒童死亡原因中，遺傳病和先天畸形占首位,占全部死亡的30％。

2.自然流產(chǎn)約占全部妊娠的7%，其中約50%為染色體異常所引起。

3.2.2%的兒童智力發(fā)育不全，其中1/3以上是遺傳因素造成的。

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4.根據(jù)1989年的普查，我國新生兒中，約1.3％有嚴(yán)重的出生缺陷，估計其中70％～80％涉及遺傳因素。

5.從人群中的患病率估計，約有3％～5％的人患某種單基因病，15％～20％的人患某種多基因病，約1％的人患染色體病?？偟墓烙嫞巳褐屑s有20％～25％的人患某種遺傳病。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

據(jù)專家介紹，20世紀(jì)60年代起源于美國的新生兒疾病篩查，至今己在世界普遍應(yīng)用。例如，澳大利亞引入B超進(jìn)行產(chǎn)前檢查，短短3年時間就使出生缺陷率下降了81％；古巴對神經(jīng)管畸形的產(chǎn)前篩查率達(dá)到95％，使患這種先天缺陷的活產(chǎn)兒出生率大大降低；英國通過對“唐氏綜合征”的大規(guī)模產(chǎn)前篩查，使嚴(yán)重智力低下的活產(chǎn)兒出生率下降了60％。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

我國由于受多種因素制約，全國的出生缺陷總發(fā)生率仍居高不下。據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有30萬至40萬憑肉眼就能看出的先天性殘疾兒，加上出生數(shù)月及數(shù)年才能暴露的殘疾，每年新增先天性殘疾兒高達(dá)60萬，占每年出生入口總數(shù)的4％至6％。因此，加強對出生缺陷干預(yù)是當(dāng)務(wù)之急。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

過去有人認(rèn)為遺傳病是罕見的、不治之癥，實際上遺傳病不僅不是罕見的疾病，許多常見病，如動脈硬化、高血壓、冠心病、糖尿病、精神分裂癥，甚至惡性腫瘤等已證明都是遺傳病或與遺傳因素有關(guān)的疾病。多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)生是由環(huán)境因素引起的，但是發(fā)病機(jī)理都是在遺傳物質(zhì)改變的基礎(chǔ)上發(fā)生的。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)已成為醫(yī)學(xué)中發(fā)展最迅速、最活躍的學(xué)科，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)進(jìn)展對推動醫(yī)學(xué)的發(fā)展必將起到越來越重要的作用。諾貝爾獎金獲得者保羅·伯克說“幾乎所有的疾病都與遺傳有關(guān)，遺傳學(xué)的研究是治療所有疾病的關(guān)鍵?！?/p>

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論第二節(jié)遺傳與疾病一、遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用人類一切性狀總的來說都是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。人類的健康決定于遺傳結(jié)構(gòu)與其周圍生活環(huán)境相互作用的平衡。遺傳物質(zhì)的改變或環(huán)境因素的改變均可導(dǎo)致這種平衡的破壞而產(chǎn)生疾病。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

把人類所有疾病可以排列成一個連續(xù)的序列圖醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

如果從遺傳因素與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中所起作用的大小考慮，可以把疾病分為以下幾類：⑴完全由遺傳因素決定發(fā)病

只要具有特定遺傳型的人就會患這類疾病，不需特定環(huán)境因素的作用。如成骨不全癥、白化癥和一些染色體?。ㄏ忍煊扌偷龋ａt(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

⑵基本上由遺傳因素決定發(fā)病，但是需要環(huán)境中存在一定的誘因才能發(fā)病。例如苯丙酮尿癥患兒具有純合的致病基因（pp），在吃高苯丙氨酸食物時才誘發(fā)疾病。蠶豆?。℅6PD缺乏癥）患兒在進(jìn)食某些藥物或蠶豆時才能誘發(fā)溶血反應(yīng)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

⑶遺傳因素和環(huán)境因素對發(fā)病都有作用，在不同疾病中，其遺傳因素與環(huán)境因素對發(fā)病所起的作用大小不同。有的遺傳因素對發(fā)病起的作用大，如唇裂、哮喘等；也有的環(huán)境因素的作用相對較重要，如消化性潰瘍、齲齒等。這類疾病一般屬于多基因病。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

⑷發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，似乎與遺傳因素?zé)o關(guān)，任何遺傳型的人均可發(fā)病，如某些傳染病和維生素C缺乏引起的壞血病等。上述前3類疾病都有一定的遺傳基礎(chǔ)，都屬于遺傳病。但是，隨著研究的日益深入，發(fā)現(xiàn)以前認(rèn)為與遺傳無關(guān)的第4類疾病，在一定程度上也受遺傳因素的影響。例如，最近發(fā)現(xiàn)控制脊髓灰質(zhì)炎病毒敏感性的基因位于19q13；有HLA-B8（位于6p21.3）基因的人易患活動性肝炎等。所以，“所有疾病的發(fā)生都與基因直接或間接相關(guān)?！贬t(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論二、遺傳性疾病的特點

遺傳性疾病(遺傳病)是遺傳物質(zhì)改變(基因突變)所導(dǎo)致的疾病。遺傳病的主要特征：①垂直傳遞：遺傳病是在上、下代之間垂直傳遞。在顯性遺傳病常常可以看到連代遺傳，但在隱性遺傳病基因的垂直傳遞在外部表型不能查覺，因為攜帶者并不發(fā)病；醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

②基因突變或染色體畸變是發(fā)生遺傳病的根本原因，也是遺傳病不同于其他疾病的主要特征；③只有生殖細(xì)胞或受精卵發(fā)生的遺傳物質(zhì)改變才能遺傳，體細(xì)胞中遺傳物的改變，并不能向后代傳遞；

④遺傳病常有家族性聚集現(xiàn)象，遺傳病患者家系中，親緣關(guān)系越近，發(fā)病機(jī)率越高，隨著親緣關(guān)系疏遠(yuǎn)，發(fā)病率降低。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

遺傳病應(yīng)與下列疾病相區(qū)別：

1。遺傳病與先天性疾病遺傳病不應(yīng)與先天性疾病等同看待。先天性疾病是指個體出生后即表現(xiàn)出來的疾病。據(jù)估計，在先天性疾病中，肯定是遺傳因素引起的約占10%，肯定是在胎兒發(fā)育過程中環(huán)境因素引起的約占10%，原因不明約占80%。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

有許多先天性疾病是在胎兒發(fā)育過程中受某種環(huán)境因素的作用而形成的。如某些藥物(孕婦服用反應(yīng)停）引起的畸形、孕婦在孕早期感染風(fēng)疹病毒引起的胎兒出生缺陷等。這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型或表現(xiàn)型模擬。相反有些遺傳病在出生時并未表現(xiàn)出來，發(fā)育到一定年齡才會發(fā)病，如DMD在5、6歲以后才逐漸發(fā)病，Huntington遺傳性舞蹈癥在30～40歲以后才會發(fā)病。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

2.遺傳病與家族性疾病家族性疾病:指某些表現(xiàn)出家族性聚集現(xiàn)象的疾病，即在一個家族中有多人患同一種疾病。許多遺傳病，特別是AD遺傳病，?？吹竭B續(xù)傳遞的家族性聚集。但是也有不少遺傳病，特別是AR遺傳病，常常為散發(fā)的，無家族發(fā)病史。相反，一些傳染?。ㄈ绺窝?、結(jié)核病等）和某些維生素缺乏癥（如夜盲）可有家族性聚集現(xiàn)象，但這類疾病可能不是遺傳病。所以遺傳病也不等于家族性疾病。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論三、遺傳病的類型

根據(jù)遺傳物質(zhì)改變的不同和遺傳的特點不同，遺傳病分為：㈠單基因?、娑嗷虿、缛旧w?、梵w細(xì)胞遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論㈠單基因病

由于染色體上某一等位基因發(fā)生突變所導(dǎo)致的疾病，稱為單基因病。單基因病的發(fā)病率較低，發(fā)生率的上限為2／1000。但發(fā)生的病種越來越多，2004年3月的統(tǒng)計如下表。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論NumberofEntries（Mar.,2007)常染色體X連鎖Y連鎖線粒體合計已鑒定基因或表型位點11082530483711697表型描述32893056263626其他位點或表型2011144202157合計16382979566317480醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

根據(jù)致病基因所在染色體及其遺傳方式的不同可分為：

1．常染色體顯性（AD)遺傳病：致病基因位于1～22號常染色體上，此基因為顯性，故雜合體即可發(fā)病，如軟骨發(fā)育不全、Marfan綜合征等。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論2．常染色體隱性(AR)遺傳病

致病基因位于1～22號常染色體上，此基因為隱性，具有純合隱性基因的個體才會發(fā)病，如白化癥、苯丙酮尿癥等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第01章緒論

3．X連鎖隱性(XR)遺傳病