進(jìn)階臨床試驗(yàn)Meta-analysis統(tǒng)合分析實(shí)務(wù)百年前的「臨床試驗(yàn)」?

詹姆斯·林德（James

Lind，

1716年

-

1794年6月13日）–英國皇家海軍外科醫(yī)生（1739年

-

1748年），英格蘭衛(wèi)生學(xué)的創(chuàng)始人–發(fā)起利用柑桔類水果和新鮮蔬菜治療和預(yù)防壞血病–

Atreatise

ofthe

scurvy

壞血病論2百年前的「臨床試驗(yàn)」?

百年前的歐洲，長期在海上航行的水手經(jīng)常遭受壞血病的折磨，患者常常牙齦出血，甚至皮膚淤血和滲血，最后痛苦地死去，人們一直查不出病因。奇怪的是，只要船只靠岸，這種疾病很快就不治而愈了。?問題：水手們?yōu)槭裁磿?huì)得壞血病呢？?

書中提到他在1747年在船上做了一個(gè)臨床試驗(yàn)：–出現(xiàn)壞血病的船員，大家都吃完全相同的食物–唯一不同的是有些病人每天吃兩個(gè)橘子和一個(gè)檸檬，其他的人喝蘋果

酒、稀硫酸、醋、海水。?

實(shí)驗(yàn)的結(jié)論：

吃柑橘水果的兩人好轉(zhuǎn)，其它人病情依然。3偏差??

從現(xiàn)代的觀點(diǎn)看，林德的臨床試驗(yàn)不夠嚴(yán)謹(jǐn)：–病人的分派Allocation–每一組的病人數(shù)

Sample

size–臨床指標(biāo)Clinical

indication/

Outcome–統(tǒng)計(jì)分析

Statistical

analysis4–Deviationofstudy

resultfrom

the

truth，

不能靠統(tǒng)計(jì)處理–測量時(shí)即發(fā)生錯(cuò)誤

(內(nèi)因)：

Information

bias,

recall

bias,

report

bias–外因：Confounding

bias

~Confoundingfactors?Risk

of

Bias–

Infact,we

never

knowthetruth–The

resultsfromastudy

might

be

unbiaseddespite

methodologicalflaws

E.g.,

poor

randomizationor

losttofollow

up,

but

unbiased

results抽樣所造成測量值與真

實(shí)值之間的差異，統(tǒng)計(jì)

可處理：通過多次測量或增加樣“Bias”v.s.“Riskof

Bias”本數(shù)，獲得的均值盡量

逼近?Error一

Systematicerrorv.s.?Bias一

SystematicerrorRandomerror5?

文獻(xiàn)的證據(jù)等級(jí)與研究設(shè)計(jì)相關(guān)證據(jù)金字塔

→

隨機(jī)對照試驗(yàn)

(RCT)：

Level

1(GoldStandard)實(shí)證醫(yī)學(xué)的證據(jù)等級(jí)6實(shí)證醫(yī)學(xué)的證據(jù)等級(jí)?

文獻(xiàn)的證據(jù)等級(jí)與研究設(shè)計(jì)相關(guān)?

證據(jù)的等級(jí)：良好研究設(shè)計(jì)可以減少偏差的程度

→

隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)7為什么要進(jìn)行Meta-analysis?統(tǒng)合多個(gè)臨床研究的樣本數(shù)和結(jié)果，證據(jù)力高花費(fèi)研究經(jīng)費(fèi)和人力相對低8Meta-analysisMeta-analysisStata

統(tǒng)計(jì)軟件教育訓(xùn)練課程Meta-analysisQuickTutorialtoStataTo

Installandupdatethe

metanmodule

in

Stata

9.0

↑

(因?yàn)榕f版每次都要更新)若

metan

不是最新版本，輸入指令：which

metansscinstallmetaaggr’

all

replaceUnderSTB-44’clickon

sbe24UnderSTB-45’clickon

sbe24.1(按—more—或空白鍵，可以到下一頁)若需要指令的協(xié)助：

help

(metan)search

(metan)--Twovariables:

metan

logesselogesmetan

logRRselogRR(log,effectsizes)(standarderror,

log,effectsizes)insheet

using"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\nodm.csv",clear--Threevariables:

metan

loges

logll

logulmetan

rr

ll

ul(log,effectsizes)(log,lower

and

upper

limits)metantcasestnoncasesccasescnoncases兩組數(shù)字：logRR,selogRRgen

logRR=

ln(

(tcases/ttotal)

/

(ccases/ctotal)

)genselogRR=sqrt(

1/tcases+1/ccases

-1/ttotal

-1/ctotal

)三組數(shù)字:

RR,UL,

LL3組數(shù)字轉(zhuǎn)2組數(shù)字gen

logrr=ln(rr)genselogrr=(ln(ul)-ln(ll))/3.92Introductiontothe“metan”Moduleinsheet

using"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearForbinary

(count)

data:4variables(2*2

data)四組數(shù)字：

tcasestnoncasesccasescnoncasesIntroduction

to

the

“metan”ModuleForbinary

(count)

data:4variables(2*2

data)insheetusing"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearIntroduction

to

the

“metan”Moduleinsheet

using"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearmetantcasestnoncasesccasescnoncasesForbinary

(count)

data:4variables(2*2

data)Introduction

to

the

“metan”Moduleinsheet

using"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearmetantcasestnoncasesccasescnoncases若需要指令的協(xié)助：

help

(metan)Forbinary

(count)

data:4variables(2*2

data).0688114.5%Weight0.19

(0.08,0.46)0.39

(0.12,

1.26)0.25

(0.14,0.42)1.56

(0.37,6.55)0.71

(0.57,0.89)0.98

(0.58,

1.66)0.80

(0.51,

1.26)0.23

(0.18,0.31)0.62

(0.39,

1.00)0.20

(0.08,0.50)1.01

(0.89,

1.15)0.25

(0.07,0.91)0.38

(0.32,0.47)0.62

(0.57,0.68)insheet

using"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季

\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearmetantcasestnoncasesccasescnoncases,orrandomForbinary

(count)

data:4variables(2*2

data)RandomeffectIntroductiontothe“metan”Module1.880.664.290.2011.991.852.8616.672.991.0532.600.73Overall(I-squared

=

92.7%,

p

=0.000)22.24100.00StudyID101112OR

(95%

CI)34513268971insheet

using"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季

\20221228-初探Meta-analysis\nodm.csv",clearmetan

rr

ll

ulIntroductiontothe“metan”ModuleForbinary

(count)

data:3variablesinsheet

using"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\nodm.csv",clearmetan

logrrselogrrForbinary

(count)

data:3組數(shù)字轉(zhuǎn)2組數(shù)字gen

logrr=ln(rr)genselogrr=(ln(ul)-ln(ll))/3.92Introductiontothe“metan”ModuleI2

≤50%:

Homogeneous(fixed

effect)I2

>50%:

Heterogeneity(randomeffect

mode)研究出現(xiàn)高異質(zhì)性怎么辦?20研究出現(xiàn)高異質(zhì)性怎么辦?l

不要先急著作統(tǒng)合分析

統(tǒng)合性回歸分析（meta-regression）

次群組分析（subgroup-analysis）：找出具有明顯的

category差別的變項(xiàng)

總論文數(shù)小于10篇以下，盡量不要作統(tǒng)合性回歸分析→Egger’s

test

敏感度分析（sensitivity

analysis）：

將某些不合適的論文（例如板報(bào)或質(zhì)量差的論文）刪除

使用Random

effect

model21「出版性偏差」

（publication

bias）：研究的質(zhì)素相若，但報(bào)告較大效應(yīng)值的大型研

究，相比于報(bào)告較小、或沒有效應(yīng)的小型研究更常被發(fā)表出版的情況?！赋霭嫘云睢沟娘L(fēng)險(xiǎn)：會(huì)令綜合性的研究并不能準(zhǔn)確地代表某主題的所有研究，而只偏

重于較極端的結(jié)果。圖像化評(píng)估

Publication

Bias:Funnel

Plot漏斗圖：

(A)有出版性偏差、(B)無出版性偏差22Funnel

plot

with

pseudo95%confidence

limits-2-1.5

-1

-.50logORFunnelplotwith

pseudo95%

confidence

limits-1

-.5

0.5logRRinsheetusing"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季

\20221228-初探Meta-analysis\afreg.csv“,clearmetafunnel

logrrselogrrmetafunnel

logorselogorIntroductiontothe“metafunnel”Module圖像化評(píng)估PublicationBias:Funnel

Plotsearch(metafunnel)

search(metabias)5

4

3

2

.143.2.100Funnel

plot

with

pseudo95%

confidence

limits-1.5

-1

-.50

logORinsheetusing"D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\111年第4季

\20221228-初探Meta-analysis\afreg.csv“,clearmetafunnel

logor

selogor,

egger

metabias

logor

selogor,

eggerIntroductiontothe“metafunnel”Module圖像化評(píng)估PublicationBias:Funnel

Plot

→

Smallsizeeffect:

Egger’stestsearch(metafunnel)

search(metabias)5

432.1-20Stata

統(tǒng)計(jì)軟件教育訓(xùn)練課程N(yùn)etworkMeta-analysis*從以下開始安裝*

MA/NMAnet

from

"http://www.homepages.ucl.ac.uk/~rmjwiww/stata/meta/"

net

install

network.pkg,

replacenet

install

mvmeta.pkg,

replace*Networkplotssc

install

netplotnet

from

"https://clinicalepidemio.fr/Stata"

net

install

network_graphs.pkg,

replacenet

install

metamiss2.pkg,

replace*SE

codenet

from

"/software/sj10-4/"

net

install

st0043_2.pkg,

replace安裝Network

Meta-analysis相關(guān)套件help

network

graph2627PreparingforAnalysis:先設(shè)定長檔案use“D:\助理研究員\中榮醫(yī)研部-生統(tǒng)小組\全院教育課程規(guī)劃-2022oct\112年d:

numberof

eventsn:total

sample

sizestudyvar→study:variable

of

study

titletrtvar→trt:variable

oftreatmentref:A

or

Placebo生統(tǒng)課程規(guī)劃\護(hù)理部-Stata\Stata-Network

meta_new\long_data.dta

clearnetworksetupd

n,studyvarFor

binary

(count)data:(study)trtvar(trt)ref(A)“,_single

useIV_double

useTopical_useCombination_IV_and_topical先設(shè)定檔案for

Network

Meta-analysis28network

setup

d

n,

studyvar

(study)

trtvar(trt)

ref(A)BCD

EAPlaceboIVStep1:Generating

Network

Geometry-Network

plot:

輸入指令network

map●

所包含研究的數(shù)量—所使用相關(guān)數(shù)據(jù)的數(shù)量2930Step2:TestingforInconsistency-

Global

inconsistency

Test

輸入指令network

meta

inconsistency無法拒絕虛無假說一致性

consistency的水平可接受Step2:TestingforInconsistency-

LocalinconsistencyTest輸入指令networksidesplitall無法拒絕虛無假說一致性

consistency

的水平可Because

inconsistencywas

found

to

be

absent

in

both

global

and

local

tests,

the

consistency

assumptionwas

accepted31Step3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-先設(shè)定

network

meta

consistencyFornetworkforest32Step3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-

Networkforestplot(NFP)

輸入：networkforest33\

Globaltestoninconsistency<diamond>uses

adiamondshape

to

show

summary

effect

sizes<eform>generatestransformed

indices

tomake

it

easy

to

interpret

the

forest

plotStep3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-

Networkforestplot(NFP)輸入：eform

xlabel(0.1

1

10

100)network

forest,msize(*0.15)diamondcolors(blackblue

red)

list34ES:

effect

sizeStep3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-

Networkforestplot(NFP)

輸入：intervalplot35Step3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-Networkforest

plot(NFP)

andinterval

plot

輸入：intervalplot,eformES:

effect

size<eform>generatestransformed

indices

tomake

it

easy

to

interpret

the

forest

plot36intervalplot,eformnull(1)labels(Placebo

IV_singleIV_doubleTopicalCombination)

separatemargin(1085

10)textsize(2)xlabel

(0.01

0.1

1

10)<eform>generates

transformed

indices

to

make

it

easy

tointerpret

the

forest

plot<separate>and<margin>set

the

ranges

to

generate

easy-

to-read

plots,

the

values

ofwhich

should

be

appropriately

determined

by

the

userStep3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-Network

forest

plot(NFP)and

interval

plot

輸入：intervalplot,eformnull(1)labels(Placebo

IV_singleIV_doubleTopical

Combination)margin

(108510)textsize(2)xlabel

(0.01

0.1

1

10)37Step4:DeterminingRelative

RankingsofTreatments-

Identify

superiority

輸入：networkrankmin38networkrankmaxD:

最早達(dá)到最佳Step4:

Determining

Relative

RankingsofTreatments-

Identifysuperiority

輸入：network

ran