RA達(dá)標(biāo)治療--LongwaytogoOverthepast50years,thetherapeuticstrategyforsomeofthemostcommonchronicdiseaseshasevolvedfromasymptom-basedtoatarget-basedapproach.undertheinfluenceofevidencethatsuchapproachesyieldsuperioroutcomes.活動性RA緩解持續(xù)緩解持續(xù)低活動度疾病低活動度如病情加重則調(diào)整治療根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療主要目標(biāo)每3～6個(gè)月評估病情活動度每1～3個(gè)月應(yīng)用疾病活動度評估方法評估病情根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療如病情加重則調(diào)整治療替代目標(biāo)RA達(dá)標(biāo)治療的流程目前關(guān)節(jié)炎治療的現(xiàn)狀及困境？RARA緩解的途徑是什么？早期診斷早期強(qiáng)化治療達(dá)標(biāo)控制(Treat-to-target)生物制劑應(yīng)用解讀文獻(xiàn)：RA

-早期RA；EstablishedRA所得出的數(shù)據(jù)是有差異的不同的評價(jià)體系-帶來的差異不同的研究報(bào)告-不同的研究人群RCT研究-標(biāo)準(zhǔn)化的病人，不是Realworld。生物制劑三種TNF-α抑制劑獲準(zhǔn)用于RA：英夫利西，依那西普和阿達(dá)木單抗，三種抗TNF-α制劑與MTX聯(lián)用時(shí)，能改善RA患者的癥狀和體征，阻止影像學(xué)破壞顯著TEMPO研究(第1年)ACR20ACR50ACR70DAS緩解HAQ6843221933724624213785674056490102030405060708090患者百分比MTX依那西普聯(lián)合治療積極“上臺階”治療一年的緩解率：52%累積緩解率(%)療程(周)MTXMTX+SSZMTX+阿達(dá)木MTX+依那西普MTX+英夫利昔

第一次達(dá)到緩解的時(shí)間25周（中位數(shù)，范圍：21.7~28.3周）第一次達(dá)到低活動度的時(shí)間20周（中位數(shù)，范圍：16.2~23.8周）KuperI(Netherlands),etal.EULAR2008.PresentNo:OP-0003ReABLE試驗(yàn):24周臨床緩解率高于12周患者百分比國內(nèi)資料-ReABLEDAS28<3.2-低活動度DAS28<2.6-臨床緩解如CR是我們治療RA的目標(biāo)，臨床上還有很多路要走！達(dá)到RA治療目標(biāo)工具/藥物NSAIDs激素傳統(tǒng)DMARDs生物DMARDs（各種細(xì)胞和細(xì)胞因子和免疫相關(guān)分子）新的靶向藥物（信號通路酶和蛋白）雅美羅通過抑制IL-6信號傳導(dǎo)改善RA患者臨床癥狀1.HashizumeM,etal.RheumatolInt.2010;30:917-923.2.EmeryP,etal.AnnRheumDIs.2008;67:1516-1523.3.GameroP,etal.ArthritisRheum.2010;62:33-43.4.FujimotoM,etal.ArthritisRheum.2008;58:3710-3719.ESR:紅細(xì)胞沉降率；gp130:糖蛋白130；Hb：血紅蛋白；mlL-6R：細(xì)胞膜IL-6受體；RF：風(fēng)濕因子；sIL-6R:可溶性IL-6受體；CRP:C反應(yīng)蛋白；Th17：輔助性T細(xì)胞17P=0.007TCZ+DMARD（N=32）安慰劑+DMARD（N=20）DAS28自基線改變均值TCZ：托珠單抗DMARD：抗風(fēng)濕藥雅美羅?治療1周快速改善疾病活動度YaziciY,etal.AnnRheumDis2012;71:198–205.Rose研究(TheRapidOnsetandSystemicEfficacy,ROSE)是一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、平行分組、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗(yàn)。納入614例患者，按2:1隨機(jī)分配至托珠單抗組(托珠單抗+DMARD，N=409)或安慰劑組(安慰劑+DMARD，N=205)。評估托珠單抗治療改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARD)療效不佳的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者的療效早期治療應(yīng)答的亞組患者：定義為基線CRP水平≥95.24nmol/L、并接受了≥1次研究藥物治療的患者，在第3天和第7天評價(jià)其疾病活動控制的早期治療反應(yīng)患者疼痛整體評價(jià)患者疾病活動性整體評價(jià)自基線改變均值(VAS0-100mm)P=0.01TCZ+DMARDs(n=35)安慰劑+DMARD(n=20)P=0.005雅美羅?治療1周快速降低VAS評分、改善疾病活動性整體評價(jià)雅美羅?治療1周快速降低DAS28評分TCZ：托珠單抗，DMARD：緩解病情抗風(fēng)濕藥物雅美羅?治療1周快速降低ESR水平雅美羅?治療1周快速降低CRP水平CRP自基線改變均值(mg/dL)TCZ+DMARDs(n=40)安慰劑+DMARD(n=22)P<0.001ESR自基線改變均值(mm/h)TCZ+DMARDs(n=40)安慰劑+DMARD(n=22)P<0.001雅美羅治療1周快速降低炎癥時(shí)相反應(yīng)物水平Y(jié)aziciY,etal.AnnRheumDis2012;71:198–205.Rose研究(TheRapidOnsetandSystemicEfficacy,ROSE)是一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、平行分組、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗(yàn)。納入614例患者，按2:1隨機(jī)分配至托珠單抗組(托珠單抗+DMARD，N=409)或安慰劑組(安慰劑+DMARD，N=205)。評估托珠單抗治療改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARD)療效不佳的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者的療效早期治療應(yīng)答的亞組患者：定義為基線CRP水平≥95.24nmol/L、并接受了≥1次研究藥物治療的患者，在第3天和第7天評價(jià)其疾病活動控制的早期治療反應(yīng)CRP:C反應(yīng)蛋白；ESR:紅細(xì)胞沉降率ROSE(RapidOnsetandSystemicEfficacy)研究顯示：

雅美羅?治療臨床緩解比例隨療程持續(xù)增加，24周時(shí)高達(dá)38.4%治療第4周開始，托珠單抗組達(dá)到臨床緩解的患者比例顯著高于安慰劑組，至24周時(shí)此比例高達(dá)38.4%(與安慰劑組相比，P<0.0001)Rose研究(TheRapidOnsetandSystemicEfficacy,ROSE)是一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、平行分組、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗(yàn)。納入614例患者，按2:1隨機(jī)分配至托珠單抗組(托珠單抗+DMARD，N=409)或安慰劑組(安慰劑+DMARD，N=205)。評估托珠單抗治療改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARD)療效不佳的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者的療效YaziciY,etal.AnnRheumDis2012;71:198–205.TCZ8mg/kg+DMARDs(N=409)安慰劑+DMARDs(N=205)*P<0.01vs安慰劑+DMARDsDAS28緩解率(%)(DAS28<2.6)時(shí)間(周)38.4%中國上市注冊TRACE臨床研究顯示：

雅美羅治療臨床緩解比例隨療程持續(xù)增加，48周時(shí)高達(dá)50.5%

托珠單抗組患者治療后DAS28明顯下降，并隨治療時(shí)間的延長而持續(xù)下降，48周后50.5%的患者達(dá)到DAS28<2.6TRACE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗(yàn)。DMARDs療效不佳的中重度活動性RA患者按2:1的比例隨機(jī)分為托珠單抗組(托珠單抗+DMARDs,N=139)或安慰劑組(安慰劑組+DMARDs,N=69)。每4周靜脈滴注1次托珠單抗8mg/kg，同時(shí)繼續(xù)應(yīng)用穩(wěn)定劑量的DMARDs。0-24周為雙盲期，完成雙盲期的患者可以選擇進(jìn)入為期24周的開放期，所有患者接受每4周靜脈滴注1次托珠單抗8mg/kg。48周期間共202例患者接受了托珠單抗治療，139例始于雙盲期，63例始于開放期。該研究旨在評價(jià)托珠單抗聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療DMARDs療效不佳的活動性中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者的有效性史群等.中華內(nèi)科雜志.2013;52(4):323-329.雅美羅?臨床緩解比例(%)(DAS28<2.6)時(shí)間(周)N=20219719410299LITHE研究顯示：

雅美羅?治療臨床緩解比例隨療程持續(xù)增加，104周時(shí)高達(dá)64.7%托珠單抗治療104周持續(xù)改善疾病活動度，剔除挽救治療與撤出患者數(shù)據(jù)，初始8mg/kg托珠單抗組DAS28<2.6患者比例高達(dá)64.7%LITHE研究是一項(xiàng)為期2年的III期隨機(jī)、安慰劑-對照、平行組、多中心試驗(yàn)。病程≥6個(gè)月、對MTX治療反應(yīng)較差的、中度至重度活動性RA患者入選，試驗(yàn)前停用其他DMARD和生物制劑第1年連續(xù)兩次隨訪觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)與基線相比改善≥70%的患者，在治療第2年可繼續(xù)雙盲治療，其余所有患者均開放標(biāo)簽每4周使用一次托珠單抗8mg/kg2年后是為期3年的開放標(biāo)簽試驗(yàn)，隨訪時(shí)間持續(xù)至5年。評估托珠單抗聯(lián)合MTX和MTX單藥治療的RA患者放射學(xué)進(jìn)展情況FleischmannRM,etal.JRheumatol.2013;40(2):113-26.TCZ8mg/kg+MTX(N=398)安慰劑+MTX(N=393)臨床緩解比例(%)(DAS28<2.6)隨訪時(shí)間(周)LITHE研究顯示：

雅美羅?治療持續(xù)抑制RA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞ΔGmTSS1.KremerJM,etal.ArthritisRheum2011;63(3):609-621.2.FleischmannRM,etal.JRheumatol.2013;40(2):113-26.3.KremerJM,etal.AnnRheumDis2011;70(Suppl3):467.4.KremerJM,etal.EuropeanLeagueAgainstRheumatism;June12-15,2013;Madrid,Spain與安慰劑組相比，托珠單抗8mg/kg+甲氨蝶呤組在研究第1、2、3、5年抑制影像學(xué)進(jìn)展分別達(dá)74%、81%、60%和56%74%81%60%56%N=393N=398N=287N=311N=219N=244N=258N=545LITHE研究是一項(xiàng)為期2年的III期隨機(jī)、安慰劑-對照、平行組、多中心試驗(yàn)。病程≥6個(gè)月、對MTX治療反應(yīng)較差的、中度至重度活動性RA患者入選，試驗(yàn)前停用其他DMARD和生物制劑第1年連續(xù)兩次隨訪觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)與基線相比改善≥70%的患者，在治療第2年可繼續(xù)雙盲治療，其余所有患者均開放標(biāo)簽每4周使用一次托珠單抗8mg/kg2年后是為期3年的開放標(biāo)簽試驗(yàn)，隨訪時(shí)間持續(xù)至5年。評估托珠單抗聯(lián)合MTX和MTX單藥治療的RA患者放射學(xué)進(jìn)展情況LITHE研究顯示：

雅美羅?治療保持一半以上RA患者持續(xù)無關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞無影像學(xué)進(jìn)展患者比例(%)托珠單抗8mg/kg+甲氨蝶呤組在研究第1、2、3、5年分別有84%、93.4%、69%和53%的患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞無進(jìn)展1.KremerJM,etal.ArthritisRheum2011;63(3):609-621.2.FleischmannRM,etal.JRheumatol.2013;40(2):113-26.3.KremerJM,etal.AnnRheumDis2011;70(Suppl3):467.4.KremerJM,etal.EuropeanLeagueAgainstRheumatism;June12-15,2013;Madrid,SpainN=393N=398N=287N=311N=219N=244N=258N=545LITHE研究是一項(xiàng)為期2年的III期隨機(jī)、安慰劑-對照、平行組、多中心試驗(yàn)。病程≥6個(gè)月、對MTX治療反應(yīng)較差的、中度至重度活動性RA患者入選，試驗(yàn)前停用其他DMARD和生物制劑第1年連續(xù)兩次隨訪觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)與基線相比改善≥70%的患者，在治療第2年可繼續(xù)雙盲治療，其余所有患者均開放標(biāo)簽每4周使用一次托珠單抗8mg/kg2年后是為期3年的開放標(biāo)簽試驗(yàn)，隨訪時(shí)間持續(xù)至5年。評估托珠單抗聯(lián)合MTX和MTX單藥治療的RA患者放射學(xué)進(jìn)展情況RapidsuppressionofsynovitisandosteitiswithreductioninstructuraljointdamageprogressionoccurredwithTCZ,asmonotherapyorincombinationwithMTX,throughweek52.中國上市注冊TRACE臨床研究顯示：

雅美羅?安全性良好28AE/SAE#發(fā)生率(%)常見AE*發(fā)生率(%)史群等.中華內(nèi)科雜志.2013;52(4):323-329.*AE發(fā)生率≥5%#AE，不良事件；SAE，嚴(yán)重不良事件TRACE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗(yàn)。DMARDs療效不佳的中重度活動性RA患者按2:1的比例隨機(jī)分為托珠單抗組(托珠單抗+DMARDs,N=139)或安慰劑組(安慰劑組+DMARDs,N=69)，同時(shí)繼續(xù)應(yīng)用穩(wěn)定劑量的DMARDs。旨在評價(jià)托珠單抗聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療DMARDs療效不佳的活動性中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者的安全性（N=139）（N=69）（N=139）（N=69）匯總分析顯示：雅美羅?的長期安全性良好對5項(xiàng)重要臨床試驗(yàn)和臨床藥理學(xué)研究，2項(xiàng)長期延展性研究以及6個(gè)月的單藥頭對頭IV期臨床研究進(jìn)行匯總分析匯總分析從最初暴露于托珠單抗直至2012年5月2日，共納入4171例患者，平均持續(xù)時(shí)間為3.9年，總觀察時(shí)間為16204.8患者年1.GenoveseMC,etal.EULAR2013.Madrid,Spain.Abstract#FRI0256.2.Dataonfile.嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重感染心肌梗塞安慰劑2安慰劑2雅美羅?1雅美羅?1發(fā)生率/100患者年(95%CI)發(fā)生率/100患者年(95%CI)卒中肝臟相關(guān)嚴(yán)重不良事件胃腸道穿孔14.4（13.9-15.0）3.13(1.83-5.02)4.4(4.1-4.8)0.37(0.04-1.33)0.27(0.20-0.36)0.18(0.00-1.03)0.32(0.24-0.42)00.04(0.02-0.09)00.20(0.14-0.29)不良事件發(fā)生率(/100患者年)不良事件發(fā)生率(/100患者年)不良事件發(fā)生率(/100患者年)不良事件發(fā)生率(/100患者年)不良事件發(fā)生率(/100患者年)不良事件發(fā)生率(/100患者年)NA總結(jié)

雅美羅有助于RA患者達(dá)到治療目標(biāo)雅美羅1周快速起效雅美羅持續(xù)增效雅美羅治療持續(xù)抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞雅美羅安全性良好對于特殊類型的關(guān)節(jié)炎疾病AOSD？Clinicalfeaturesandprognosisofadult-onsetStill’sdisease:61casesfromChina

TingZeng,Yu-QiongZou,Mei-FangWu,Cheng-DeYangTable1.ComparisonoftheclinicalfeaturesofAOSDpatientsbetweenourseriesandpreviousseriesOurseries(n=61)Fautrel[5](n=72)Pouchot[12](n=62)Yamaguchi[7,21](n=90)Pay[16](n=95)RaceChineseFrenchCanadianJapaneseTurkishFemale45(73.8)NA28(45.9)60(66.7)50(52.6)Onsetbetweenage17and35years29(47.5)NA50(80.6)48/78(61.5)NAFever≥39°C61(100.0)61(84.7)62(100.0)63/83(75.9)94(98.9)Rash54(88.5)51(70.8)54(87.1)72/83(86.7)78(82.1)Arthritis50(82.0)64(88.8)58(93.5)62/86(72.1)81(85.3)Sorethroat44(72.1)38(52.7)57(91.9)58/83(69.9)63(66.3)Lymphadenopathy32(52.5)32(44.4)46(74.2)59/86(68.6)35(36.8)Hepatomegaly8(13.1)NA27(43.5)42/87(48.3)43(45.3)Splenomegaly23(37.7)32(44.4)34(54.8)56/86(65.1)40(42.1)Pericardis15(24.6)15(20.8)23(37.1)9/87(10.3)8(8.4)Pleuritis11(18.0)NA33(53.2)11/89(12.4)21(22.1)Myalgia17(27.9)NA52(83.9)50/89(56.2)66(69.5)Weightloss（≥10%）7(11.5)NA41(66.1)40/72(55.6)17(17.9)JRheumatol2009;36:1026–31;Table2.ComparisonofthelaboratoryresultsofAOSDpatientsbetweenourseriesandpreviousseriesOurseries(n=61)Fautrel[5](n=72)Pouchot[12](n=62)Yamaguchi[7,21](n=90)Pay[16](n=