第六章精神神經(jīng)疾病治療藥1958年發(fā)表丙咪嗪得抗抑郁作用;1968年Carlsson得研究成果,5-羥色胺再攝取抑制劑,2000年Nobel獎(jiǎng)。1987年氟西汀上市,94年全球最暢銷藥品第二名;1954年FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市;1954年“神奇得藥物”眠爾通,第一棵“搖錢樹”;1961年利眠寧上市,前所未有得成功;1963年地西泮上市,迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛得處方藥！身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對(duì)于鎮(zhèn)靜藥得需求就是永無止境得。第一節(jié)抗精神病藥Antipsychoticdrugs

(抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs)

吩噻嗪類Phenothiazines

噻噸類Thioxanthenes

丁酰苯類Butyrophenones

二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines

苯酰胺類Benzamides

二苯并氮雜卓類與二苯并氧氮卓類DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines吩噻嗪類藥物得結(jié)構(gòu)及作用

由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥1吩噻嗪類(Phenothiazines)抗精神病藥失之東隅,收之桑榆。藥名R1R2作用強(qiáng)度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF350藥名R1R2作用強(qiáng)度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪(吐立抗)ThiethylperazineSC2H5－甲硫達(dá)嗪ThioridazineSCH3?-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達(dá)嗪MesoridazineSOCH3①與多巴胺受體之間以A、B、C三點(diǎn)相互適應(yīng);②立體專屬性:B區(qū)>C區(qū)>A區(qū);③B區(qū)碳鏈得自由旋轉(zhuǎn)就是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體,一般左旋體作用>右旋體;吩噻嗪類藥物與多巴胺受體結(jié)合:吩噻嗪類藥物得構(gòu)效關(guān)系④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊,兩個(gè)苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán),活性下降;2位取代基通過誘導(dǎo)效應(yīng)影響環(huán)系得電子密度;2位取代基引起分子不對(duì)稱性,側(cè)鏈傾斜于帶取代基得苯核方向就是此類藥物得重要結(jié)構(gòu)特征,因?yàn)榇藰?gòu)象可與多巴胺部分重疊(固定藥物構(gòu)象,產(chǎn)生優(yōu)勢構(gòu)象);⑤A區(qū)側(cè)鏈堿性基團(tuán)與受體一窄槽相適應(yīng)。①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強(qiáng)活性,1,3,4位取代活性降低;2位取代基得作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比,順序CF3>Cl>COCH3>H>OH;2位含硫取代基主要用于止吐。構(gòu)效關(guān)系②烷基側(cè)鏈得改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個(gè)碳原子就是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈得延長或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失;側(cè)鏈末端得堿性基團(tuán)常為叔胺,可為直鏈得二甲胺基,也可為環(huán)狀得哌嗪基或哌啶基,其中含哌嗪側(cè)鏈得作用較強(qiáng)。③吩噻嗪母核得改變,產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型:母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代;母核氮原子可用-C=取代,衍生出噻噸類。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)吩噻嗪類藥物得體內(nèi)代謝(紅色為活性代謝物)吩噻嗪類藥物得穩(wěn)定性

吩噻嗪核易被氧化變質(zhì),日光及重金屬離子有催化作用;如鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì)?？芍虏∪斯饣痉磻?yīng)。代表藥物用途:抗精神病藥。用于治療精神分裂癥、躁狂癥等,也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等。性質(zhì):氯丙嗪結(jié)構(gòu)中含二甲氨基具堿性,可與酸成鹽。其鹽酸鹽水溶液顯酸性。本品易在空氣中氧化,加入對(duì)氫醌等防治氧化。驗(yàn)證試驗(yàn):與氧化劑例如硝酸或三氯化鐵試液反應(yīng),即顯紅色。鹽酸氯丙嗪(ChlorpromazineHydrochloride)N,N-dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10－propanamineHydrochlorideN,N－二甲基－2－氯－10H－吩噻嗪－10－丙胺鹽酸鹽奮乃靜(Perphenazine)

性質(zhì):

分子結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán),易被氧化。加稀鹽酸溶解后加熱至80°C,加入過氧化氫溶液,即顯深紅色。如加硫酸溶解,顯櫻桃紅色。藥效:

抗精神病比氯丙嗪強(qiáng)6～10倍,有鎮(zhèn)吐作用,錐體外副作用。4-[3-(2-chloro-10H-phenothazine-10-ly)-proply]-1-phperazineethanol4-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-丙基]-1-哌嗪乙醇鹽酸氟奮乃靜(FluphenazineHdrochliride)及其酯衍生物性質(zhì):(1)分子結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán),易被氧化。加硫酸溶解,顯淡紅色,溫?zé)岷笞兂杉t褐色。(2)氟奮乃靜作用時(shí)間短,需6～8小時(shí)給藥一次,制成其庚酸酯(庚氟奮乃靜,FluphenazineEnanthate)或癸酸酯(癸氟奮乃靜,FluphenazineDecanoate),為其前體藥物,可2～4周給藥一次,作用時(shí)間延長。化學(xué)名:4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基]丙基]-1-哌嗪乙醇二鹽酸鹽2、噻噸類Thioxanthenes抗精神病藥藥名RX氯普噻噸ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型(cis-isomer),反之為E型(trans-isomer)活性一般cis>trans幾何異構(gòu)體:代表藥物:氯普噻噸Chlorprothixene(泰爾登Tardan)(Z)N,N－二甲基－3－(2－氯－9H－亞噻噸基)－1－丙胺3－(2－chloro-9H-thioxanthen-9-yleden)-N,N-dimethyl-1-propanamine

加硝酸后顯亮紅色,在紫外燈下溶液顯綠色。在光照與堿性條件下,雙鍵分解。得到2－氯噻噸與2－氯噻噸酮。

藥效:對(duì)精神分裂癥與神經(jīng)官能癥效果良好,作用比氯丙嗪強(qiáng),毒性小。3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH丁酰苯類藥物得構(gòu)效關(guān)系藥名R1R2苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2結(jié)構(gòu)改造:

二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines

長效抗精神病藥二苯丁基哌啶類(Diphenylbutylpiperidines)

長效抗精神病藥4、苯酰胺類Benzamides抗精神病藥

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑

通過局麻藥物結(jié)構(gòu)改造得到。對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)有明顯抑制作用;抗精神病與抗抑郁,作用強(qiáng),副作用小。代表藥物5、二苯并氮雜卓類與二苯并氧氮卓類

DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines藥名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHH代表藥物:氯氮平(Clozapine)8－氯－11－(4－甲基－1－哌嗪基)－5H－二苯并[b,e][1,4]-二氮雜卓;8-chloro-11-(4-methy-1-piperazinyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine

廣譜抗精神病藥物,適應(yīng)難治療精神分裂癥;有嚴(yán)重副作用(粒細(xì)胞減少),錐體外系副作用低,有成癮性。代謝反應(yīng):N－去甲基化、苯環(huán)氧化、N－氧化與脫氯反應(yīng)。7、氫化吲哚酮類(Hydroindolones)抗精神病藥抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)8、抗精神病藥新進(jìn)展－降低毒副作用第二節(jié)抗抑郁藥Antidepressantdrugs5－羥基色胺與去甲腎上腺素含量失衡,導(dǎo)致精神失常。(課本P111)5-HydroxytryptamineHydrochloride去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

Norepinephrine-reuptakeinhibitors5－羥色胺重?cái)z取抑制劑

Serotonin-reuptakeinhibitors單胺氧化酶抑制劑Monoamineoxidaseinhibitors非典型得抗抑郁藥

Atypicalantidepressants抗抑郁藥分類1、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

(三環(huán)類抗抑郁藥)藥名R1R2丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2生物電子等排原理吩噻嗪類二苯并氮雜卓進(jìn)一步利用電子等排原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造:氧氮卓結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步利用電子等排原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造:苯并氮卓結(jié)構(gòu)。代表藥物:阿米替林鹽酸鹽(AmitriptylineHydrochloride)N,N-二甲基－3－(10,11-二氫－5H－二苯并[a,d]環(huán)庚三烯