應激安徽醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院鄧松華一、概述二、應激時神經(jīng)內(nèi)分泌反應三、應激時物質(zhì)代謝變化四、應激的細胞體液反應

一、概述（一）概念機體在受到一定強度的因素刺激時（除引起原發(fā)因素的直接效應外）出現(xiàn)的主要以交感—腎上腺髓質(zhì)和下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)分泌增強為特征的一系列（一組）與刺激因素無關的非特異性反應—應激或應激反應，刺激因素為應激原（是機體適應保護機制的重要組成部分）。（二）應激原類型1、外環(huán)境因素生物性應激原—病原生物感染刺激物理、化學應激原—溫度、噪音、強光、射線、機械損傷、燒電傷、缺O(jiān)2、中毒2、內(nèi)環(huán)境因素血液成份、器官功能紊亂、酸堿紊亂、休克3、心理、社會因素緊張、恐嚇、憂慮（工作壓力、上崗競爭）、憤怒等l

應激反應分1、對機體影響程度：生理性應激—應激強度不大作用時間短，機體僅產(chǎn)生防御適應變化對機體有利。（考試、體競等）病理性應激—強度大、時間長、易對機體損傷，表現(xiàn)為應激性疾病—燒傷、休克等2、應激原性質(zhì)

軀體應激－理化、生物因素所致心理應激－心理、社會因素良性－中彩、晉升劣性－失敗、受拙（三）全身適應綜合征

應激原持續(xù)作用于機體，應激表現(xiàn)為一個動態(tài)連續(xù)過程，出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌變化，具一定代償意義。Selye稱之“全身適應綜合征”分三個階段。1、警覺期交感—腎上腺髓質(zhì)興奮為主—“兒”增加BP增加，伴有GC分泌增加

—第一時相：應激—未及時動員適應能力，出現(xiàn)損傷，中樞抑制，BP下降、血糖下降，嚴重者休克死亡，幾分—幾小時?！诙r相：全身動員，血糖升高，最佳動員狀態(tài)，利于機體戰(zhàn)斗或逃避。2、抵抗期：抵抗適應階段，腎上腺髓質(zhì)反應減弱，腎上腺皮質(zhì)激素增加，對同類應激抵抗力增加，呈現(xiàn)應激性特征；免疫反應減弱（胸腺縮小，淋巴細胞減少，酸性粒下降）；貯備消耗，若不能適應—衰竭期3、衰竭期：刺激耗竭機體抵抗能力，皮質(zhì)激素持續(xù)增加（警覺期癥狀）皮質(zhì)漸水腫、充血、細胞變性壞死，糖皮質(zhì)激素受體量，親和力下降，癥狀加重，器官功能下降——死亡。

可見：交感——腎上腺髓質(zhì)垂體——腎上腺皮質(zhì)起關鍵作用亦有另外一些激素及Pr（急性期反應Pr熱休克Pr）參于應激反應

二、應激時神經(jīng)內(nèi)分泌反應（一）交感——腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)

興奮—去甲—腎上腺素對機體呈雙重影響

有利：1、心率加快、心縮力增加（正性肌力作用）心輸量、BP2、血液重分布：皮膚、內(nèi)臟血管收縮、冠狀血管擴張3、支氣管擴張，改善通氣，增加氧含量4、糖元分解——血糖增加、脂肪分解增加、供能增加5、促進多種激素分泌：ACTH、“胰高”、生長素、甲狀腺素、腎素、促紅素分泌增加（除抑制胰島素分泌以外）不利1、血流重分布：內(nèi)臟、外周小血管收縮、循環(huán)灌流，腎缺血、胃腸缺血——應激性潰瘍。2、分解代謝增加，Pr、Vit分解增加，特異、非特異免疫功能下降3、“兒茶”——血小板（受體）聚集——TXA2血粘度增加——血栓4、心肌耗氧量增加，心功能下降者易誘發(fā)心衰冠A收縮—心梗5、BP

（二）糖皮質(zhì)激素反應（下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)HPA）l

糖皮質(zhì)激素均為增高，上升幅度較大，臨床上常以此為應激指標，（正常未應激分泌糖皮質(zhì)激素30mg/日，應激時大大增加，大手術(shù)時100mg/日）l

應激時糖皮質(zhì)激素效應不僅取決于糖皮質(zhì)激素水平，還取決于其受體量和親和力l

應激時激素分泌機制：各種刺激

—邊緣系統(tǒng)（杏仁核）—外周感受器腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下丘腦（皮質(zhì)激素釋放素）垂體前葉（ACTH增加）腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)醇——ACTHCRF（激素釋放素）l

應激時糖皮質(zhì)激素（GC）增多意義：1、血糖（因促進Pr分解、糖異生，抑制外周組織利用糖,GC缺乏可致低血糖昏迷）2、循環(huán)系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性（腎上腺皮質(zhì)——心縮力，心輸——血管擴張，BP循環(huán)衰竭3、穩(wěn)定溶酶體膜，組織自溶4、抑制炎癥介質(zhì)生成釋放:PG、LT、TXA2、激肽、5-HT、纖溶酶原激活物（GC結(jié)合受體后產(chǎn)生分子量40KD的巨皮質(zhì)素，可抑制磷脂酶A2活性，減少AA生成，從而使PG類、LT和TXA2生成下降）GC對機體不利影響：1、抑制免疫反應嚴重應激免疫力下降，易感染2、抑制生長發(fā)育

CRH使生長激素分泌減少，發(fā)育、pr分解傷口不易愈合。3、抑制性腺軸抑制促性腺激素釋放素、黃體生成素、卵泡刺激素分泌功能紊亂4、抑制甲狀腺軸抑制TRH、TSH的分泌、抑制T3

生成5、性格行為異常憂郁、離群、自殺傾向（三）期他激素反應

1、β-內(nèi)啡肽在大手術(shù)、分娩、內(nèi)毒素、放血、脊髓損傷β內(nèi)啡肽（可達正常5-10倍），其前體為前阿片樣肽黑素皮質(zhì)素原（POMC）。265肽，垂體細胞合成。CRHPOMC（下丘腦）（腺垂體）

β-促解脂素

γ-促解脂素（趨脂素）β-內(nèi)啡肽ACTH—GCβ-內(nèi)啡肽ACTHCRH分泌

l

β-內(nèi)啡肽增加和ACTH增加相平行，其分泌受下丘腦控制l

β-內(nèi)啡肽和ACTH受血漿糖皮質(zhì)激素反饋調(diào)節(jié)l

β-內(nèi)啡肽可抑制ACTH和皮質(zhì)醇分泌作用：①抑制交感，腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)——克服過強應激反應對機體損傷

——使血壓下降

——心率，心輸量②抑制ACTH和糖皮質(zhì)激素分泌——避免腎上腺皮質(zhì)過度興奮③鎮(zhèn)痛——痛閾，感覺興奮、愉快

（可促進催乳素，生長激素分泌、抑制ADH、催產(chǎn)素、促性腺素分泌）2、胰高血糖素交感興奮，“兒”胰高血糖素——糖元異生——肝糖元分解血糖升高（應激性高血糖主要激素）

3、胰島素交感興奮，“兒”抑制胰島素分泌，故應激時下降（盡管應激性高血糖和胰高血糖素可刺激其分泌）4、生長素急性應激，慢性交感（α-受體）—生長激素—促進脂肪分解—抑制組織利用糖—血糖升高—促進Pr合成（抗皮質(zhì)醇分解Pr作用）5、醛同酮交感興奮，腎上腺髓質(zhì)興奮腎血管收縮“醛”ACTH“醛”6、ADH（加壓素）一般應激均使ADH（緊張、運動、手術(shù)、缺氧等）乙醚吸入、精神刺激、ADH分泌多尿保持容量三、應激時物質(zhì)代謝變化（一）代謝變化

1、能量代謝（高代謝率）應激時分解>合成代謝,物質(zhì)代謝呈負平衡—消瘦—衰弱—抵抗力應激對能量需求高達5000千卡/天（正常人2000千卡/天）主要是：“兒茶”糖皮質(zhì)激素炎質(zhì)介質(zhì)

（TNF、IL-1等）脂肪動員，Pr分解代謝率（故應補充營養(yǎng),能量合劑）

2、糖代謝前述—應激性高血糖—應激性尿糖—創(chuàng)傷性糖尿?。▏乐貏?chuàng)傷和燒傷時）3、脂肪代謝變化脂肪分解，β—氧化，酮體4、Pr代謝負氮平衡、血氨濃度代謝變化有利：為機體應付應激提供足夠能量代謝變化不利：持續(xù)過長，能量供需失衡—貧血—酸中毒

—創(chuàng)面愈合—抵抗力（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)皮層、杏仁體、海馬、下丘腦、腦橋出現(xiàn)相應變化。①

HPA軸適度興奮—有益，過度興奮—中樞功能紊亂；②交感—NE，有益（機體緊張、專注），過度—焦慮、害怕、憤怒。

（三）免疫系統(tǒng)急性應激時細胞因子產(chǎn)生，IFN、TNF等，中性粒，補體系統(tǒng)激活。持續(xù)強烈應激常至免疫功能抑制、紊亂，主要是因糖皮質(zhì)激素，兒茶酚胺，對免疫系統(tǒng)起抑制效應，

1、自身免疫性疾病，精神創(chuàng)傷或心理應激

—類風濕—SLE—哮喘2、免疫抑制，對感染抵抗力，易呼吸道感染。（四）心血管系統(tǒng)變化1、心率（β受體興奮）、心縮力（前述）心輸量（防御意義）耗氧量2、交感興奮冠脈收縮

冠狀血流血小板聚集血黏度增高誘發(fā)心梗3、心律失常：室性早搏

傳導阻滯室顫—猝死（原有心功不佳者）4、心肌受損：交感“兒”心肌耗氧量交感“兒”激活血小板分解代謝——酸中毒（五）消化系統(tǒng)變化應激時常發(fā)生有胃粘膜出血、水腫、糜爛和潰瘍—“應激性潰瘍”主要發(fā)生在胃和十二指腸。

多見：創(chuàng)傷、燒傷、敗血癥、大手術(shù)、腦外傷、骨折等，應激性潰瘍發(fā)生率可高達80-100%。粘膜損傷表現(xiàn)為多發(fā)性損傷或單個潰瘍，如患者復原，潰瘍可在數(shù)天內(nèi)愈合，且不留疤痕，由于不侵入肌層，臨床很少引起痛疼。主要出現(xiàn)出血,穿孔較為少見

（六）血

液系、泌尿生殖系

1、血液系統(tǒng)急性：外周血白細胞增加，血小板增加，凝血因子增加，血粘度增加，非特異抗感染能力增加，凝血能力增加慢性：貧血可能是紅細胞破壞（單核吞噬有關）2、泌尿生殖系統(tǒng)交感—腎上腺髓質(zhì)興奮腎血管收縮—濾過少尿，比重腎素—醛l

應激還可引起多種疾病1、潰瘍（前述）2、原發(fā)性高血壓、心律失常、心梗等3、結(jié)腸激惹綜合癥4、心理、精神障礙（心應性反應、適應障礙）5、創(chuàng)傷性應激病—創(chuàng)傷后造成精神障礙6、免疫性疾病7、內(nèi)分泌功能障礙——甲狀腺功能低下心因性侏懦四、應激的細胞體液反應（細胞對應激原出現(xiàn)一系列信息轉(zhuǎn)導和相關基因激活，表達一些具保護作用蛋白）（一）急性期反應蛋白由于感染、炎癥、組織損傷，機體短時間內(nèi)（數(shù)小時、數(shù)日）即可出現(xiàn)血漿成份的某些變化（血漿中某些蛋白迅速升高），稱為急性期反應，這些蛋白稱急性期反應蛋白（APP）—分泌型Pr主要由肝細胞合成、單核、成纖細胞可產(chǎn)生少數(shù)AP1、AP構(gòu)成及來源①凝血Pr纖維Pr原、凝血酶原、Ⅷ因子、纖溶酶原②蛋白酶抑制劑α1—Pr酶抑制劑，α1—抗胰Pr酶、α2—巨球Pr③運輸Pr結(jié)合球Pr、銅藍Pr、血紅素結(jié)合Pr④補體成份C2、C3、C4、C5、β因子⑤其他：C反應蛋白，α1酸性糖Pr、纖維連接Pr

少數(shù)Pr在急性期減少，稱負AP、白Pr，運鐵Pr等2、AP功能：（構(gòu)成機體對外界刺激保護性系統(tǒng)）

①

Pr酶抑制劑（減少Pr酶對組織的過度損傷，α1

蛋白酶抑制劑，α1

抗胰蛋白酶，α2巨球蛋白）②清除異物和壞死組織

C反應Pr作用最明顯—同細胞壁結(jié)合，起抗體樣調(diào)理作用

—降低炎癥介質(zhì)釋放—抑制BPC聚集—促進補體介導吞噬功能③抗感染、抗損傷

—凝血Pr，增強機體抗出血能力—C反應Pr、補體，增強抗感染能力等

—銅藍Pr，抗OFR④其他（結(jié)合株蛋白、血紅素結(jié)合蛋白同相應物質(zhì)結(jié)合，調(diào)節(jié)代謝和生理功能，銅藍蛋白減少OFR，血清淀粉樣蛋白A可促進細胞修復，纖維連接蛋白可促進單核細胞吞噬等）不利：可引起代謝紊亂，貧血、惡病質(zhì)等（二）熱休克蛋白（HSP）

為非分泌型蛋白，細胞在熱刺激時（或其他刺激時）合成的一組蛋白，主要在胞內(nèi)發(fā)揮功能

62年Ritossa發(fā)現(xiàn)，果蠅在熱應激時，唾液腺染色體出現(xiàn)蓬松現(xiàn)象（膨突、Puff），提示該區(qū)帶基因轉(zhuǎn)錄增加、Pr合成增加。74年從果蠅唾液腺分離出蛋白，命名HSP。之后見許多損傷性因素如缺氧、寒冷、感染、創(chuàng)傷、中毒也能誘導細胞合成HSP，又稱應激蛋白（15-110KD不等），人類以70kD為主，又稱HSP70?？煞謨纱箢悺徊糠謶ぴT導生成——一部分細胞結(jié)構(gòu)蛋白基本功能幫助蛋白正確折疊、移位、維持空間構(gòu)型和受損蛋白修復、降解，被形象稱之“分子伴娘”。防止應激造成蛋白質(zhì)變性、錯誤折疊、聚集而致細胞損傷。非應激細胞胞漿胞核中的熱休克轉(zhuǎn)錄因子（HSF）

應激原三聚體（聚于核內(nèi)）+熱休克基因結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄HSP合成（HSP反饋調(diào)節(jié)HSF，其與HSF結(jié)合，保持單體形式而單體不具DNA結(jié)合特征，不能結(jié)合熱休克基因轉(zhuǎn)錄）

熱休克轉(zhuǎn)錄因子HSF熱休克蛋白N:+炎癥、感染--------------