第12章

藥物制劑的穩(wěn)定性

第一節(jié)概述

一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義

藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定。定義：藥物制劑穩(wěn)定性（stability）是指藥物制劑從制備到應用于人體的過程中保持其質(zhì)量穩(wěn)定①穩(wěn)定是病人用藥安全、療效可靠的基本保障②合理設計劑型，預測制劑的有效期③提高產(chǎn)品的經(jīng)濟效益意義：研究藥物制劑穩(wěn)定性的范圍

化學穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性生物學穩(wěn)定性藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。

研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務：探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施。同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期。保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。

化學動力學原理研究化學穩(wěn)定性中：

藥物降解的機理②藥物降解速度的影響因素③藥物制劑有效期的預測及其穩(wěn)定性的評價④研究防止（延緩）藥物降解的措施與方法第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎

藥物降解公式:

簡單的化學反應，濃度與速度在反應中的關系遵循質(zhì)量作用定律．K：反應速度常數(shù)C：反應物濃度t：反應時間n：反應級數(shù)n可以等于0、1、

2……稱為零級、一級、二級……反應反應級數(shù)零級反應：n=0,

C=C0-k0t，

一級反應：n=1，表示各反應物所有濃度項的指數(shù)的總和級數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關00.1C0K0.5C0K有關10.1054K0.693K無關第三節(jié)制劑中藥物化學降解途徑

（一）水解反應酯類（包括內(nèi)酯），酰胺類（包括內(nèi)酰胺）（二）氧化反應（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構化，聚合，脫羧

對氨基苯甲酸二乙胺基乙醇（一）水解1.酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸等酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降(水解)2.酰胺類藥物的水解

酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。

+CHCl2COOH（二）氧化反應酚類（腎上腺素、左旋多巴等）烯醇類（維生素C）其他類芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）應特別注意光、氧、金屬離子的影響

藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色、沉淀或不良氣味，嚴重影響藥品的質(zhì)量。這類藥物分子中具有酚羥基。左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。腎上腺素先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。(三)其它反應⑴異構化

通常藥物異構化后，生理活性降低甚至沒有活性。⑵聚合

聚合(polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復雜分子。⑶脫羧

對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應,能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應。光學異構化：生物堿及某些激素等，多為左旋體，如腎上腺素溶液幾何異構化：含雙鍵的有機藥物存在順式與反式異構體，如維Ａ－－全反式維Ａ第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素

及穩(wěn)定化方法

處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強度輔料外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等（一）pH的影響

許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)。其水解速度主要由pH決定。pH對K的影響可表示為：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

一、處方因素的影響及解決方法pH低時有l(wèi)gK=lgK

H+-pHpH高時有l(wèi)gK=lgKOH-+lgKW+pH

pH

反應速度圖，最穩(wěn)定pHm

：

lgK

pHmpH典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似37

C普魯卡因pH-速度圖乙酰水楊酸水解pH-速度圖呈S型，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。

確定最穩(wěn)定的pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。

一般是通過在較高溫度（恒溫，例如60

C）下進行加速實驗求得。一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。pH調(diào)節(jié)劑：應考慮：穩(wěn)定性、溶解度、藥效

最常用:鹽酸或氫氧化鈉與藥物性質(zhì)相似的酸或堿：氨茶堿---乙二胺；馬來酸麥角新堿---馬來酸（二）溶劑的影響

對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。：介電常數(shù)K：溶劑的為無窮時的水解速度常數(shù)ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低的溶劑例如丙二醇（60%），可使注射液穩(wěn)定性提高。25

C時的t0.9可達1年左右。（三）離子強度的影響

在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH。因而存在離子強度對降解速度的影響。lgk=lgko+1.02ZAZB

K

o：溶液無限稀釋時的速度常數(shù)ZA，ZB：溶液中藥物所帶的電荷

相同電荷，

，k

相反電荷，

，k

lgk-lgk0如藥物離子帶負電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應速度增加。如青霉素在pH=6.8磷酸緩沖液中的水解速度隨離子強度的增加而增加。（四）廣義酸堿催化的影響緩沖對—注意廣義酸堿催化磷酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽（五）表面活性劑的影響

苯佐卡因

t0.5=64min

5%十二烷基硫酸鈉

t0.5=1150min（六）處方中輔料的影響

不同潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應形成相應的乙酰水楊酸鈣及鎂，提高了pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法

溫度如水解、氧化等光線、空氣、金屬離子對易氧化藥物濕度、水分固體藥物的穩(wěn)定性這些因素對于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設計十分重要。包裝材料Van’tHoff規(guī)則

溫度

，反應速度

T=10℃，反應速度加快2~4倍（一）溫度的影響

A——頻率因子E——為活化能R——為氣體常數(shù)Ｔ——絕對溫度藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設計合適的劑型，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時低溫貯存

Arrhenius提出的方程定量地描述了溫度與反應速度之間的關系，是藥物穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù)。（二）光線的影響波長越短，能量越大，紫外線更易激發(fā)化學反應藥物（光敏物質(zhì)）光氧化（光化降解）

藥物分子受輻射作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關。

2％的降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓

0.05％的硝普鈉葡萄糖(5%)注射液：陽光下10分鐘分解13.5％，室內(nèi)光線下，半衰期為4小時。

光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、維生素A、B、輔酶Q10等。對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作。這類藥物制劑應采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。（三）空氣（氧）的影響（1）排除氧氣

溶液中：煮沸（100℃水中幾乎不含O2）

惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（CO2、N2），抽真空（2）加入抗氧劑

（強還原劑、鏈反應阻斷劑）水溶性：亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鹽、半胱氨酸、

亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等

（四）濕度與水分

固體制劑一旦接觸水分，即在表面形成液膜，藥物在其中分解。是否易吸濕取決于臨界相對濕度（CRH）（五）金屬離子催化氧化反應速度：0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應加快10000倍。避免生產(chǎn)過程、原輔中帶入加螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等實驗設計：將樣品放在不同無機鹽飽和溶液的密閉器皿中恒溫以獲得不同水分含量。測定反映樣品穩(wěn)定性的各項指標，確定水分對樣品穩(wěn)定性的影響。（六）包裝材料的影響

隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透濕、透氣、吸著性（3）金屬（4）橡膠：塞子、墊圈等

“裝樣試驗”

三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法（一）改進劑型及生產(chǎn)工藝（二）制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽--普魯卡因青霉素G（三）制成包合物?-環(huán)糊精和1，2-羥基維生素D3形成的包合物經(jīng)60℃10小時熱加速實驗活性不變1、制成固體制劑(青霉素---粉針)2、制成微囊(維生素A---微囊)3、直接壓片或包衣4、制成膜劑第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學

(一)固體藥物與制劑的一般特點①多相系統(tǒng):水分的影響②系統(tǒng)不均勻性

如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不一定完全相同，因而分析結(jié)果難以重現(xiàn)③反應速度緩慢

不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、溶點、密度也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。

注意：晶態(tài)(crystalhabit)；晶型(crystalform，結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構具有不同的類別)

(二)晶型與穩(wěn)定性的關系方法：差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶結(jié)構分析、X線粉末衍射利福平無定型（熔點172~180

C）：

70

C加速實驗15天，含量下降10%以上晶型A（熔點183~190

C）晶型B（熔點240

C）：

同樣條件下，含量下降1.5%~4%，室溫貯藏3年，含量90%以上。(三)固體藥物之間的相互作用復方乙酰水楊酸片（APC

）：藥物成分的相互影響

乙酰水楊酸+可待因+非那西丁×乙酰水楊酸+可待因+對乙酰氨基酚

乙酰水楊酸+可待因+對乙酰氨基酚+滑石粉

乙酰水楊酸+可待因+對乙酰氨基酚+硬脂酸鎂復方乙酰水楊酸片37

C加速實驗桿菌肽：40

C，18m后殘存效價64%，以后即達到平衡。（VA膠丸，VE片）(四)固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象△Ｈ：反應熱；Ｋ：平衡常數(shù)；Ｒ：氣體常數(shù)；Ｔ：絕對溫度α：常數(shù)

溫度對于反應速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則要用Van’tHoff方程來處理。二、固體劑型化學降解動力學（一）成核作用理論：誘導期，加速期，衰變期（二）液層理論：制備高熔點衍生物（三）局部化學反應原理：圓柱體模型第六節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法《中國藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗指導原則申報新藥必須進行穩(wěn)定性研究考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律確定藥品有效期穩(wěn)定性試驗的基本要求：1.影響因素(原料藥1)、加速與長期試驗(原料藥與制劑3)2.供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，應與大生產(chǎn)一致3.供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎研究及臨床試驗所使用的供試品質(zhì)量標準一致4.供試品的容器和包裝(材料)應與上市產(chǎn)品一致5.要用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進行驗證穩(wěn)定性的常用測定方法有HPLC、TLC：定量地測定分解產(chǎn)物、雜質(zhì)和降解產(chǎn)物上的官能團熱分析法：主要探測熔融吸熱的變化，研究多晶型物及藥物與輔料的相互作用。漫反射光譜法：在一定程度上可用于檢測藥物與輔料的相互作用。一、穩(wěn)定性實驗方法:(1)影響因素實驗法(2)加速實驗法(3)留樣觀察法在比加速試驗更激烈的條件下進行。目的：探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學依據(jù)。在規(guī)定的條件下進行。目的：通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料

長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)

供試品：一批原料藥要求：將原料藥攤成≤5mm厚薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層(1)影響因素試驗1、高溫試驗2、高濕度試驗3、強光照射試驗敞口，60℃放置10天，第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，試驗前后準確稱量以考察供試品風化失重。若有明顯變化則改在40℃試驗。若無則不再進行40℃試驗置恒濕密閉容器中，25℃分別于相對濕度75%±5%及90%±5%下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，試驗前后準確稱量以考察供試品的吸濕潮解性能敞口置光櫥或其他光照儀器內(nèi)于照度為4500±500lx下放置10天，第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化，有條件時還應采用紫外光照射(2)加速試驗

3個月資料用于新藥申報臨床試，

6個月資料用于申報生產(chǎn)。恒濕條件:NaCl飽和溶液（相對濕度75％）KNO3飽和溶液（相對濕度92.5％）NaNO2飽和溶液

(相對濕度64％）樣品：原料藥與制劑（市售包裝）三批溫度：

40±2C濕度：75%±5%時間：六個月檢查：每月取樣檢查穩(wěn)定性重點考察項目(3)留樣觀察法6個月的數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)12個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

反應實際問題，但時間長，不易及時糾正樣品：原料藥與制劑（市售包裝）三批溫度：25

2C濕度：60

10%時間：12個月檢查：每三個月取樣檢查穩(wěn)定性重點考察項目目的試驗方法批數(shù)、包裝、時間影響因素試驗為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學依據(jù)高溫試驗：60℃或40℃1批、敞口、10天高濕度：相對濕度(90±5%)或(75±5%)強光照射：照度(4500±500)lx加速試驗為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料溫度(40±2)℃、濕度(75±5)%對溫度特別敏感的藥物溫度(25±2)℃、濕度(60±5)%3批、市售、6個月長期試驗為制訂藥物有效期提供依據(jù)溫度(25±2)℃、濕度(60±10)%3批、市售、36個月原料藥及制劑穩(wěn)定性重點考察項目參考表劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀(外觀色澤)、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度膠囊劑性狀（外觀、內(nèi)容物色澤）、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑性狀（外觀色澤）、含量、pH值、澄明度、有關物質(zhì)栓劑性狀、含量、融變時限、有關物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)、分層現(xiàn)象糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)凝膠劑性狀、色澤、均勻性、含量、有關物質(zhì)、粒度，乳膠劑檢查分層現(xiàn)象眼膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)眼用制劑溶液考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質(zhì)；混懸液，還應考察粒度、再分散性；洗眼劑還應考察無菌度；眼用丸劑應考察粒度與無菌度丸劑性狀、含量、色澤、有關物質(zhì)，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質(zhì)口服乳劑性狀、含量、檢查有無分層、有關物質(zhì)口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關物質(zhì)、外觀均勻度

二、經(jīng)典恒溫法（液體制劑）

以一級反應為例①不同溫度下定時取樣測定含量，C--t②lgC--t回歸得直線方程，斜率m=-k/2.303

得該溫度下的反應速度常數(shù)k

③根據(jù)Arrhenius公式:

lgk--1/T回歸得直線方程，求得E、

lgA④將上述直線外推,

求得室溫下的反應速度常數(shù)k25

計算有效期t0.9=0.1054/k25（為暫定有效期）

藥品的有效期國家規(guī)定:藥品的包裝標簽上必須標明有效期，其表達方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示（1至9月份數(shù)字前須加0）。例如一般可表示為：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。三固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求和方法(一)固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求

①水分②密封問題③單次包裝④含量均勻⑤藥物顆粒⑥溫度⑦賦形劑(二)熱分析法的應用

DTAdifferentialthermalanalysis

DSCdifferentialscanningcalorimetry

第七節(jié)新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究步驟：①原料藥的穩(wěn)定性試驗；②藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定試驗③包裝材料的穩(wěn)定性與選擇；④藥物制劑的加速試驗與長期試驗；⑤藥物制劑產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性考察；⑥藥物制劑處方或生產(chǎn)工藝或包裝材料改變后的穩(wěn)定性研究。教學目標熟悉藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義和化學動力學有關基本概念。掌握影響藥物制劑降解的各種因素與解決藥物制劑穩(wěn)定性的各種方法。了解制劑穩(wěn)定化的其他方法了解固體制劑穩(wěn)定性的特點熟悉藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法1、下列關于藥物制劑穩(wěn)定性的錯誤表述為：A.藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度B.藥物制劑在貯存過程中其質(zhì)量發(fā)生的變化屬于穩(wěn)定性問題C.通過穩(wěn)定性研究可以預測藥物制劑的有效期D.藥物制劑的最基本要求是安全、有效答案：D課堂習題（1）2、下列不屬于影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素是

A.藥液的pHB.溶劑的極性C.安瓿的理化性質(zhì)D.附加劑E.藥物溶液的離子強度

答案：C3、下列不屬于影響藥物制劑穩(wěn)定性的環(huán)境因素是A.溫度B.緩沖體系C.光線D.空氣（氧）E.濕度與水分

答案：B4、影響固體藥物氧化的因素有

A溫度B離子強度

C溶劑D光線

EpH值

答案：AD5、藥物穩(wěn)定性加速試驗法是

A溫度加速試驗法B濕度加速試驗法

C空氣干熱試驗法D光加速試驗法

E隔絕空氣試驗法

答案：ABDA.影響因素試驗B.加速試驗

C.長期試驗D.經(jīng)典恒溫試驗

E.裝樣試驗1.為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要資料2.為制定藥物的有效期提供依據(jù)3.為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學依據(jù)