*******醫(yī)藥科技有限公司管理規(guī)程標(biāo)題：產(chǎn)品穩(wěn)定性考察管理規(guī)程 起草日期編碼SMP-05-007-00審核日期起草部門(mén)質(zhì)量部批準(zhǔn)日期生效日期新建立版本00分發(fā)部門(mén)：質(zhì)控中心1.目的：建立產(chǎn)品穩(wěn)定性考察管理規(guī)程，考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線等條件影響下的變化規(guī)律，為制定產(chǎn)品有效期提供科學(xué)依據(jù)。2.范圍：適用于產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)。3.責(zé)任人：質(zhì)量部經(jīng)理、QC。4.內(nèi)容：4.1.穩(wěn)定性試驗(yàn)人員由專業(yè)技術(shù)人員擔(dān)任，負(fù)責(zé)穩(wěn)定性試驗(yàn)的全部工作。應(yīng)按照適當(dāng)?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，已發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）。4.2.需進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的原料藥和藥物制劑包括本公司生產(chǎn)的藥物制劑（成品），為了比較同品種的質(zhì)量，在必要時(shí)，也應(yīng)對(duì)其他企業(yè)的同品種進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)照試驗(yàn)。4.3.穩(wěn)定性考察試驗(yàn)包括持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗(yàn)和穩(wěn)定性重點(diǎn)考察試驗(yàn)。4.3.1制定考察計(jì)劃，穩(wěn)定性考察每年年底制定下年度藥物制劑持續(xù)穩(wěn)定性考察和穩(wěn)定性重點(diǎn)考察計(jì)劃，內(nèi)容包括：規(guī)格、檢驗(yàn)依據(jù)、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)周期、每批數(shù)量、考查項(xiàng)目、考查頻次、試驗(yàn)間隔時(shí)間、貯存條件等，新開(kāi)發(fā)藥物在開(kāi)發(fā)階段應(yīng)制定穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃。4.3.2穩(wěn)定性考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻率應(yīng)能獲得足夠的數(shù)據(jù)，已供趨勢(shì)分析。4.3.3通常情況下，每種規(guī)格、每種包裝形式的藥品，至少每年考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)。4.3.4穩(wěn)定性重點(diǎn)考察4.3.4.1新產(chǎn)品投產(chǎn)或有較大工藝變動(dòng)的產(chǎn)品，其投產(chǎn)后的前三批成品應(yīng)作為重點(diǎn)考察產(chǎn)品。4.3.4.2某項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)不穩(wěn)定的產(chǎn)品、改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，應(yīng)對(duì)其變更后的的連續(xù)三批次的樣品，應(yīng)作為重點(diǎn)考察產(chǎn)品。質(zhì)量部應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。4.3.4.3原輔料及直接接觸藥品的包裝材料等發(fā)生重大變更的藥品，生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品，采用常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的，應(yīng)作為重點(diǎn)考察產(chǎn)品。4.3.5穩(wěn)定性考察4.3.5.1持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣樣品每個(gè)品種每年抽取一批次，按規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行考察，考察周期為：0個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月?？疾祉?xiàng)目不少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，少于應(yīng)說(shuō)明理由。4.3.5.2穩(wěn)定性重點(diǎn)考察樣品的考查周期為0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月，考查項(xiàng)目一般按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢查。4.3.5.3長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)有效期確定試驗(yàn)的留樣樣品考察，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。4.3.5.4留樣管理人員負(fù)責(zé)將歷次穩(wěn)定性考察結(jié)果登記在留樣樣品的考察臺(tái)帳上和觀察記錄中。4.3.5.5留樣管理人員在穩(wěn)定性考察期間發(fā)現(xiàn)考察項(xiàng)目有異常情況，應(yīng)及時(shí)將信息反饋給質(zhì)量部負(fù)責(zé)人，由質(zhì)量部負(fù)責(zé)人按質(zhì)量信息類別相關(guān)處理程序處理以便及時(shí)采用應(yīng)急措施。任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告。4.4.穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求4.4.1穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于藥物制劑的考察，加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，影響因素試驗(yàn)用1批供試品進(jìn)行；加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用3批供試品進(jìn)行。4.4.2藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。4.4.3供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究與臨床研究和規(guī)模生產(chǎn)所使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。4.4.4加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。4.4.5研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。4.4.6由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過(guò)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。4.4.7根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性重點(diǎn)考察數(shù)據(jù)每年對(duì)制劑質(zhì)量安全、有效、穩(wěn)定性等進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行匯總形成總結(jié)報(bào)告。4.5.原料藥4.5.1加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對(duì)溫度75±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)溫度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度地行監(jiān)控。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2℃，相對(duì)濕度65±5%的情況下(可用Na2CrO4飽和溶液，30℃相對(duì)溫度64.8%)進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20~60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中(4~8℃)保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。4.5.2長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±10%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30±2℃、相對(duì)濕度65±5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南北氣候的差異考慮的，至于兩種條件選擇哪一種由研究者定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大，則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。4.5.3制劑用原輔料的穩(wěn)定性考察原輔料貯存期限超過(guò)2年的，須重新取樣檢驗(yàn)，進(jìn)行原料藥的一般穩(wěn)定性考察。以后每延長(zhǎng)貯存期限半年的，進(jìn)行原料藥的一般穩(wěn)定性考察，不得超過(guò)生產(chǎn)廠家標(biāo)明的有效期。4.6.藥物制劑4.6.1加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件（即溫度30±2℃，相對(duì)濕度65±5%的情況）下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。溶液劑、混懸劑、乳劑等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。4.6.2長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±10%的條件下放置12個(gè)月或在溫度30±2℃、相對(duì)濕度65±5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南北氣候的差異考慮的，至于兩種條件選擇哪一種由研究者定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。