華法林治療指南

肖宏AHAACC華發(fā)林治療指南第1頁一、藥理學(xué)華法林藥理學(xué)比較復(fù)雜，治療窗很窄，即使很小劑量-反應(yīng)改變也可能造成血栓或出血。但其療效確切已被越來越多醫(yī)生認(rèn)識(shí)和接收，怎樣正確使用華法林，合理監(jiān)測調(diào)整劑量，已成為困擾臨床醫(yī)生難題。也是歐美臨床藥師工作重點(diǎn)。

AHAACC華發(fā)林治療指南第2頁作用機(jī)制肝臟合成凝血因子II、VII、IX、X需要經(jīng)過羧化過程才能變成有活性蛋白，羧化過程需要還原型維生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。華法林為口服維生素K拮抗劑(VKA)，經(jīng)過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性氧化型(環(huán)氧化物型)VK無法還原為有活性還原型(氫醌型)VK，阻止VK循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段(有抗原，無活性)，而到達(dá)抗凝目標(biāo)(圖2)。AHAACC華發(fā)林治療指南第3頁作用機(jī)制與此同時(shí)，肝臟合成抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要經(jīng)過羧化才能變成有活性蛋白，所以理論上華法林有致凝可能性，但在多數(shù)情況下，華法林抗凝作用占優(yōu)勢。AHAACC華發(fā)林治療指南第4頁華法林藥化結(jié)構(gòu)臨床上最慣用香豆素類抗凝藥品，為兩種光學(xué)同分異構(gòu)體R型和S型消旋體(racemic)混合物，其中S異構(gòu)體抗凝作用比R異構(gòu)體更強(qiáng)5倍。AHAACC華發(fā)林治療指南第5頁令人驚奇華法林對映體間相互作用Kunze研究表明，在人體肝臟微粒體中R-體競爭性地抑制S-體羥化代謝，相反，S-體是R-體弱抑制劑。這增加了藥品相互作用復(fù)雜性。一些藥品即使對藥理活性強(qiáng)S-華法林去除無直接影響，但若它能抑制R-華法林去除，則會(huì)連鎖反應(yīng)似地對S-華法林代謝產(chǎn)生有顯著臨床意義影響。比如，西咪替丁抑制R-華法林去除，而對S-體幾乎無影響。但臨床上西咪替丁與華法林并用后能增加華法林抗凝特征。然而非活性體R-體累積不會(huì)造成華法林藥理活性增強(qiáng)，這個(gè)奇怪現(xiàn)象可用上述連鎖反應(yīng)似地R-體抑制S-體羥化機(jī)制來解釋AHAACC華發(fā)林治療指南第6頁藥代動(dòng)力學(xué)胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。華法林半衰期為36-42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲(chǔ)積。華法林在肝臟蓄積，幾乎完全經(jīng)過肝臟代謝去除，但兩種異構(gòu)體代謝路徑不一樣，華法林代謝產(chǎn)物只有微弱抗凝作用。華法林主要經(jīng)過腎臟排泄，極少進(jìn)入膽汁，只有極少許華法林以原形從尿排出，所以腎功效不全病人無須調(diào)整華法林劑量。AHAACC華發(fā)林治療指南第7頁影響藥效原因——遺傳原因(1)編碼負(fù)責(zé)華法林S異構(gòu)體氧化代謝肝臟微粒體酶細(xì)胞色素P4502C9基因變異，單獨(dú)這些基因多態(tài)性就能夠造成個(gè)體華法林需要量降低，而且這些基因突變也與臨床不良反應(yīng)增加相關(guān)；

(2)有個(gè)體存在遺傳上華法林抵抗，需要比平均高5～20倍劑量才能夠到達(dá)一樣抗凝效果，這些個(gè)體華法林受體親和性發(fā)生改變，需要更高血漿華法林濃度才能到達(dá)抗凝效果；(3)因子IX肽原變異造成在華法林治療過程中因子IX選擇性地顯著下降，而凝血酶原時(shí)間(PT)并無顯著延長。因子IX活性降低到正常大約1%～3%，而其它VK依賴性凝血因子降低到正常30%～40%，已經(jīng)報(bào)道了因子IX肽原編碼區(qū)兩個(gè)不一樣錯(cuò)義突變，在人群出現(xiàn)率約為不到1.5%，表現(xiàn)為華法林介導(dǎo)選擇性因子IX活性顯著下降。AHAACC華發(fā)林治療指南第8頁IdentificationofthegeneforvitaminKepoxidereductaseTaoLi1,Chun-YunChang1,Da-YunJin1,Pen-JenLin1,AnastasiaKhvorova2&DarrelW.Stafford11DepartmentofBiology,UniversityofNorthCarolinaatChapelHill,ChapelHill,NorthCarolina27599,USA2Dharmacon,Inc.,1376MinersDrive101,Lafayette,Colorado80026,USA

VitaminKepoxidereductase(VKOR)isthetargetofwarfarin,themostwidelyprescribedanticoagulantforthromboembolicdisorders.Althoughestimatedtopreventtwentystrokesperinducedbleedingepisode1,warfarinisunder-usedbecauseofthedifficultyofcontrollingdosageandthefearofinducingbleeding.Althoughidentifiedin1974(ref.2),theenzymehasyettobepurifiedoritsgeneidentified.Apositionalcloningapproachhasbecomepossibleafterthemappingofwarfarinresistancetoratchromosome1(ref.3)andofvitaminKdependentproteindeficienciestothesyntenicregionofhumanchromosome16(ref.4).LocalizationofVKORto190geneswithinhumanchromosome16p12-q21narrowedthesearchto13genesencodingcandidatetransmembraneproteins,andweusedshortinterferingRNA(siRNA)poolsagainstindividualgenestotesttheirabilitytoinhibitVKORactivityinhumancells.Here,wereporttheidentificationofthegeneforVKORbasedonspecificinhibitionofVKORactivitybyasinglesiRNApool.WeconfirmedthatMGC11276messengerRNAencodesVKORthroughitsexpressionininsectcellsandsensitivitytowarfarin.Theexpressedenzymeis163aminoacidslong,withatleastonetransmembranedomain.IdentificationoftheVKORgeneextendsourunderstandingofbloodclotting,andshouldfacilitatedevelopmentofnewanticoagulantdrugs.AHAACC華發(fā)林治療指南第9頁影響藥效原因——藥品相互影響（一）消膽胺等藥品經(jīng)過降低華法林胃腸道吸收、干擾其代謝去除影響藥效學(xué)。催眠藥、利福平、灰黃素能夠提升肝內(nèi)酶類活性，加緊華法林代謝。雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝去除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，所以臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體代謝尤為主要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝去除，適當(dāng)延長PT。胺碘酮對S-和R-華法林異構(gòu)體代謝去除都有抑制作用。AHAACC華發(fā)林治療指南第10頁影響藥效原因——藥品相互影響（一）有些藥品經(jīng)過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加緊去除，或干擾其它凝血路徑增強(qiáng)華法林抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、天天>1.5g水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功效增加華法林相關(guān)性出血。這些藥品中阿司匹林最主要，因?yàn)樗鼜V泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間長。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強(qiáng)華法林抗凝作用機(jī)制不清。食物中維生素K攝入不足時(shí)，磺胺和廣譜抗菌素能加強(qiáng)華法林抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落去除相關(guān)。AHAACC華發(fā)林治療指南第11頁影響藥效原因

——飲食接收華法林長久治療病人對飲食中維生素K改變非常敏感。維生素K主要來自植物中葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能經(jīng)過華法林非敏感路徑生成KH2，抵消華法林抗凝作用。富含維生素k食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。AHAACC華發(fā)林治療指南第12頁影響藥效原因

——疾病狀態(tài)肝功效異常（包含心源性肝損害）凝血因子合成降低，華法林作用加強(qiáng)。發(fā)燒、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)。腹瀉、嘔吐可影響藥品吸收。AHAACC華發(fā)林治療指南第13頁抗血栓作用華法林抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低?？顾ㄗ饔弥心冈湍蜃英档捅纫蜃英?、Ⅸ降低更主要。凝血酶原體內(nèi)半衰期較長為60-72小時(shí)，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時(shí)，所以華法林抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天。AHAACC華發(fā)林治療指南第14頁抗血栓作用監(jiān)測多數(shù)教授提議用凝血酶原濃度降低來反應(yīng)華法林抗栓療效，另外也可用凝血酶原抗原水平、PT值監(jiān)測抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準(zhǔn)確反應(yīng)抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相同，所以華法林維持量（天天5mg）比負(fù)荷量更合理。AHAACC華發(fā)林治療指南第15頁二、口服抗凝治療策略AHAACC華發(fā)林治療指南第16頁抗凝強(qiáng)度監(jiān)測１、PT是抗凝治療最慣用監(jiān)測指標(biāo)，它能反應(yīng)三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）降低，但不夠準(zhǔn)確。２、INR標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采取，計(jì)算公式為

INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應(yīng)性）AHAACC華發(fā)林治療指南第17頁INR監(jiān)測存在一些問題INR測定準(zhǔn)確性與試劑ISI相關(guān)。凝血活酶試劑ISI值越高，INR測定變異系數(shù)越大。不一樣儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，所以應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶ISI（LocalISI），以深入降低誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療早期缺乏可靠性（INR是規(guī)律抗凝治療6周后依據(jù)ISI計(jì)算所得出）。AHAACC華發(fā)林治療指南第18頁劑量與監(jiān)測（一）中國人華法林初始劑量提議為3mg，目標(biāo)INR依病情而定，普通為2.0～3.0；大于75歲老年人和出血高?；颊撸跏紕┝繎?yīng)從2mg開始，天天一次口服，目標(biāo)INR能夠調(diào)低至1.6～2.5。不推薦使用初始沖擊量，不然可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至造成血栓合并癥。華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為天天5mg，治療4-5天后INR≥2.0。對華法林敏感病人、大于75歲老年人和出血高?；颊撸跏紕┝繎?yīng)從2mg開始，天天一次口服，目標(biāo)INR能夠調(diào)低至1.6～2.5。依據(jù)華法林使用不一樣劑量，普通治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素≥4天，INR到達(dá)目標(biāo)范圍后2天停用肝素。AHAACC華發(fā)林治療指南第19頁劑量與監(jiān)測（二）華法林治療開始階段應(yīng)天天監(jiān)測INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每七天監(jiān)測2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測次數(shù)逐步降低至4周一次。調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測。因?yàn)轱嬍?、藥品、酒精、順?yīng)性差等原因影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)。華法林治療安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。AHAACC華發(fā)林治療指南第20頁對于住院患者，第1和第2次服用后沒有必要查INR，第3次服藥后開始每日測定INR，假如連續(xù)2日INR在治療范圍(TTR)，改為每七天2次，1周后假如INR穩(wěn)定，即可過渡到每4周1次。開始每日測定INR目標(biāo)是及時(shí)調(diào)整劑量，盡快使INR到達(dá)治療范圍。對于門診患者，用藥前常規(guī)測定INR，第3天也必須測定INR，假如此時(shí)INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d；假如INR在1.5以上，能夠暫時(shí)不增加劑量，等候7天后INR測定結(jié)果；假如INR與基礎(chǔ)水平比較改變不大，能夠增加1mg/d。我們觀察證實(shí)，起始劑量2mg過小，會(huì)增加達(dá)標(biāo)需要時(shí)間和增加測定INR次數(shù)。依據(jù)INR值確定下次服用華法林劑量，第1周最少查3次INR，1周后改為每七天1次，直到第4周。INR到達(dá)目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療目標(biāo)范圍)，每4周查1次INR。AHAACC華發(fā)林治療指南第21頁華法林抗凝治療管理建立規(guī)范化、專業(yè)化血栓防治門診。教育患者：抗凝治療風(fēng)險(xiǎn)；注意防止外傷；規(guī)律飲食；盡可能不要同時(shí)應(yīng)用其它抗血栓藥品；定時(shí)檢測INR；掌握藥品劑量；按時(shí)服藥（忘記服藥后在當(dāng)日補(bǔ)上或在第二天繼續(xù)正慣用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓。定時(shí)舉行血栓防治講座。AHAACC華發(fā)林治療指南第22頁高INR治療策略（一）INR和出血危險(xiǎn)性親密相關(guān)。當(dāng)INR>4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加，>5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加。以下三種方法可降低INR：⑴停用華法林治療⑵使用維生素K1⑶輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物當(dāng)前尚無比較這些辦法和臨床終點(diǎn)隨機(jī)試驗(yàn)，主要依據(jù)臨床選擇治療方法。AHAACC華發(fā)林治療指南第23頁高INR治療策略（二）停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1，INR將在24小時(shí)內(nèi)降到正常。高劑量維生素K1（如：10mg）可過分降低INR，并在一周內(nèi)引發(fā)華法林抵抗。靜脈輸注維生素K1起效快，但可引發(fā)過敏反應(yīng)，沒有證據(jù)顯示降低劑量可防止這一少見而嚴(yán)重并發(fā)癥。維生素K1皮下注射效果不可預(yù)測，有時(shí)起效延遲。與之相比口服給藥含有方便、安全、療效確切優(yōu)點(diǎn)?？诜蛣┝烤S生素K1能有效降低華法林引發(fā)高INR，INR在4-10之間時(shí)，口服1.0-2.5mg維生素K1

已足夠，當(dāng)INR>10時(shí)需口服5mg維生素K1。AHAACC華發(fā)林治療指南第24頁年美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACCP）

對降低高INR提議（一）

⑴INR<5時(shí)，臨床上無顯著出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開始應(yīng)用，直至INR到達(dá)目標(biāo)范圍；⑵INR在5-9之間，病人無出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標(biāo)范圍后從小量開始使用；假如病人出血危險(xiǎn)性高，可停用華法林一次同時(shí)口服維生素K1（1-2.5mg）；⑶急診手術(shù)和拔牙時(shí)需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）,INR將在24小時(shí)內(nèi)降低；AHAACC華發(fā)林治療指南第25頁年美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)

對降低高INR提議（二）⑷INR>9但臨床上無顯著出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用；⑸有嚴(yán)重出血或華法林過量（INR>20）時(shí)，可依據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物遲緩靜脈輸注。每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1；⑹出現(xiàn)威脅生命出血或嚴(yán)重華法林過量，可用凝血酶原濃縮物替換治療，同時(shí)遲緩靜注維生素K1（10mg），必要時(shí)重復(fù)使用。AHAACC華發(fā)林治療指南第26頁出血問題——最主要并發(fā)癥危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度相關(guān)。其它影響原因包含：潛在臨床疾??；同時(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功效藥品、侵蝕胃黏膜藥品或其它影響維生素K依賴凝血因子合成藥品。嚴(yán)重出血和高齡（>65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功效不全、貧血等危險(xiǎn)原因相關(guān)。75歲以上者劑量需降低1mg/d。INR<3.0時(shí)發(fā)生出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷相關(guān)。需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血病人，長久抗凝是一個(gè)非常棘手問題。換瓣病人假如INR在目標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強(qiáng)度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。AHAACC華發(fā)林治療指南第27頁手術(shù)病人抗凝治療多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時(shí)INR降到正常（<1.2），術(shù)前2-3天無抗凝劑保護(hù)（華法林空白期）?？诜S生素K1（2.5mg），華發(fā)林空白期可降低到2天。術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素治療。（換瓣者低分子量肝素療效不確切，美國FDA警告不提議換瓣者應(yīng)用低分子量肝素Lovenox預(yù)防血栓）AHAACC華發(fā)林治療指南第28頁依據(jù)血栓危險(xiǎn)程度可選取以下治療方法

口腔手術(shù)，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治療。栓塞低危病人（如房顫），可將華法林于術(shù)前4-5天減量，使INR靠近正常（1.3-1.5）。術(shù)后重新使用維持劑量華法林。必要時(shí)可加用低劑量肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。栓塞中危病人，術(shù)前肝素預(yù)防劑量為5000U（或低分子量肝素3000U）每12小時(shí)皮下注射。術(shù)后12小時(shí)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量肝素或低分子量肝素和華法林4-5天，直到INR到達(dá)目標(biāo)范圍。如病人術(shù)后出血危險(xiǎn)性高，可在術(shù)后24小時(shí)或更長時(shí)間給予肝素或低分子量肝素。栓塞高危病人，低劑量肝素和低分子量肝素對高危病人不能提供有效保護(hù)，應(yīng)給予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小時(shí)皮下注射，術(shù)前24小時(shí)停用。也可將病人收入院靜注足量肝素（1300U/h）并于術(shù)前5小時(shí)停用。術(shù)后12小時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量肝素或低分子量肝素和華法林，直到INR到達(dá)目標(biāo)范圍。AHAACC華發(fā)林治療指南第29頁妊娠抗凝治療（一）華發(fā)林能經(jīng)過胎盤，妊娠前三個(gè)月服用可引發(fā)特征性胚胎病，少數(shù)人三個(gè)月后服用也可引發(fā)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命出血。所以除非特殊情況，整個(gè)妊娠期間尤其是前三個(gè)月，應(yīng)盡可能防止使用華發(fā)林。肝素不能經(jīng)過胎盤，妊娠婦女可選取肝素抗凝，但肝素不足以預(yù)防妊娠婦女血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華發(fā)林引發(fā)胚胎病后果更嚴(yán)重。FDA禁止換瓣妊娠婦女應(yīng)用低分子肝素Lovenox治療。AHAACC華發(fā)林治療指南第30頁妊娠抗凝治療（二）換瓣妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：⑴全程應(yīng)用肝素或低分子量肝素治療；⑵全程應(yīng)用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時(shí)改用肝素或低分子量肝素；⑶前三個(gè)月應(yīng)用肝素或低分子量肝素，第4個(gè)月到妊38周用華法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。肝素或低分子量肝素應(yīng)在監(jiān)測下給予足量。肝素35000Ubidih，每七天最少監(jiān)測兩次。第7個(gè)月后肝素結(jié)合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素天天為100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa水平維持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小時(shí)停藥，產(chǎn)后聯(lián)合應(yīng)用肝素和華法林4-5天。AHAACC華發(fā)林治療指南第31頁非出血副作用非出血副作用中最主要是皮膚壞死。發(fā)生于治療3-8天，由皮下脂肪組織小靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)廣泛血栓形成引發(fā)，發(fā)病機(jī)制不清。據(jù)報(bào)道與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S缺乏相關(guān)。從低劑量（2mg/d）應(yīng)用華法林，同時(shí)給予治療劑量肝素，并在數(shù)周內(nèi)逐步增加華發(fā)林劑量。這一方法能夠防止蛋白質(zhì)C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ降低之前突然降低，防止出現(xiàn)皮膚壞死。AHAACC華發(fā)林治療指南第32頁三、口服抗凝治療臨床應(yīng)用AHAACC華發(fā)林治療指南第33頁１、靜脈血栓栓塞口服抗凝治療使INR維持在2.0-3.0，可有效預(yù)防髖外科手術(shù)和婦產(chǎn)科術(shù)后靜脈血栓。極低固定劑量華法林（1mg/d，INR1.5）可預(yù)防導(dǎo)管術(shù)后鎖骨下靜脈血栓，Levine和其同事報(bào)道這一劑量華法林也能預(yù)防4期乳腺癌化療后血栓形成。AHAACC華發(fā)林治療指南第34頁２、深部靜脈血栓和肺栓塞（一）抗凝治療最正確時(shí)程受出血危險(xiǎn)性和靜脈血栓復(fù)發(fā)率影響。口服抗凝治療每年嚴(yán)重出血危險(xiǎn)性為3%，死亡率為0.6%，年血栓復(fù)發(fā)率為12%，死亡率為5%-7%，肺栓塞病人死亡率更高。停藥后血栓復(fù)發(fā)危險(xiǎn)取決于病因，特發(fā)性血栓或血栓危險(xiǎn)原因連續(xù)存在可長久抗凝?？鼓委?個(gè)月，特發(fā)性近段血栓復(fù)發(fā)率為10%-27%；治療6個(gè)月復(fù)發(fā)率可降到7%。中強(qiáng)度抗凝治療（INR2.0-3.0）和更高強(qiáng)度抗凝治療（INR3.0-4.5）療效相同，且前者出血危險(xiǎn)性低。AHAACC華發(fā)林治療指南第35頁２、深部靜脈血栓和肺栓塞（二）抗凝療程可參考以下標(biāo)準(zhǔn)：⑴近段復(fù)發(fā)性血栓應(yīng)比遠(yuǎn)段孤立性血栓抗凝時(shí)間長；⑵近段深靜脈血栓抗凝治療應(yīng)≥3個(gè)月，原因不明或病因不能去除者應(yīng)≥6個(gè)月；⑶以下病人應(yīng)考慮長久治療：發(fā)作>1次特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第Ⅴ因子Leiden基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白質(zhì)C、S缺乏，試驗(yàn)室檢驗(yàn)有血栓形成傾向者。AHAACC華發(fā)林治療指南第36頁３、缺血性冠脈事件一級預(yù)防血栓預(yù)防試驗(yàn)評價(jià)了45-69歲5499病人口服華法林（平均劑量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死危險(xiǎn)性。華法林和阿司匹林聯(lián)合治療組冠脈事件相對危險(xiǎn)度年發(fā)生率降低34%（P=0.006）；華法林和阿司匹林單獨(dú)治療組相對危險(xiǎn)度年發(fā)生率分別降低22%和23%，二者療效相同。聯(lián)合治療雖更有效，但出血性中風(fēng)危險(xiǎn)性顯著增加。華法林需INR監(jiān)測，潛在出血危險(xiǎn)性高，所以高危病人一級預(yù)防，低劑量華法林并不優(yōu)于阿司匹林。在另一些試驗(yàn)中聯(lián)合應(yīng)用低劑量華法林和阿司匹林無顯著療效。AHAACC華發(fā)林治療指南第37頁４、急性心肌梗死（一）關(guān)于急性心肌缺血多個(gè)研究結(jié)果表明：⑴高強(qiáng)度抗凝治療（INR3.0-4.0）比阿司匹林有效，但出血增多；⑵阿司匹林和中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨(dú)治療有效，但出血危險(xiǎn)性增加；⑶阿司匹林和中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3）聯(lián)合治療和高強(qiáng)度華發(fā)林一樣有效，出血危險(xiǎn)性相同；⑷尚無證據(jù)證實(shí)中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3.0）在預(yù)防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；⑸沒證據(jù)顯示阿司匹林和低強(qiáng)度華法林（INR<2.0）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨(dú)應(yīng)用更有效，盡管聯(lián)合應(yīng)用出血危險(xiǎn)性增加。AHAACC華發(fā)林治療指南第38頁４、急性心肌梗死（二）＊所以長久治療方案包含：①阿司匹林單獨(dú)治療；②阿司匹林+中等強(qiáng)度華法林治療；③高強(qiáng)度華法林單獨(dú)治療。＊后兩種方案比阿司匹林單獨(dú)治療更有效但出血危險(xiǎn)性增加，且使用不方便。＊急性心肌缺血長久抗凝治療另一個(gè)方案是阿司匹林加氯吡格雷。AHAACC華發(fā)林治療指南第39頁５、心臟瓣膜置換術(shù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)頒布指南提議抗凝強(qiáng)度應(yīng)和栓塞危險(xiǎn)程度成正比。栓塞危險(xiǎn)程度與植入心臟瓣膜類型相關(guān)。第一代瓣膜提議INR應(yīng)維持在3.0-4.5；第二代二尖瓣機(jī)械瓣INR應(yīng)在3.0-3.5；第二代主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣