第十二章藥物制劑分析

AnalysisofPharmaceuticalPreparation

基本要求藥物制劑分析的特點片劑和注射劑的分析復方制劑的分析練習與思考

返回主目錄5/9/20241藥物制劑分析解析資料文檔基本要求1.掌握制劑分析特點

2.掌握片劑、注射劑一般分析方法；了解口服固體制劑含量均勻度、溶出度意義和測定方法3.掌握藥物制劑中常見附加劑的干擾及其排除4.了解復方制劑分析的特點、基本途徑；掌握其基本分析示例返回5/9/20242藥物制劑分析解析資料文檔一．概述第一節(jié)制劑分析的特點1.藥物制劑原料制劑加入賦形劑、稀釋劑、附加劑（穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑等），并經(jīng)過適當?shù)墓に嚵鞒獭７祷?/9/20243藥物制劑分析解析資料文檔（1）可以更好的發(fā)揮療效（2）降低藥物毒副作用（3）方便使用、貯存和運輸藥典收載的制劑：

片劑、膠囊劑、注射劑、酊劑、栓劑、軟膏劑、滴丸劑、滴眼劑、糖漿劑等21種.返回5/9/20244藥物制劑分析解析資料文檔2.制劑分析的定義

是對各種不同劑型的藥物，應用物理、化學、物理化學或微生物測定方法進行分析，檢驗其是否符合質(zhì)量標準規(guī)定的要求。制劑檢驗：鑒別；檢查；含量測定考慮：理化性質(zhì)、劑型、附加劑種類、含量多少返回5/9/20245藥物制劑分析解析資料文檔二．制劑分析的特點藥物制劑除含有主藥外,還加入了一定的附加成分.片劑：潤滑劑、崩解劑、黏合劑和稀釋劑（淀粉、糊精、蔗糖等）注射劑：助溶劑、抗氧劑、防腐劑和著色劑等.

附加成分的存在，常影響主藥的測定，使制劑分析有其獨有的特點。返回5/9/20246藥物制劑分析解析資料文檔返回1.制劑分析的復雜性

原料藥

藥物的理化性質(zhì)

制劑

a.藥物的理化性質(zhì)

b.附加成分有無干擾

c.干擾程度如何

d.如何消除或防止干擾e.復方制劑各有效成分間的干擾5/9/20247藥物制劑分析解析資料文檔

阿托品

原料—非水堿量法片劑、注射劑—酸性染料比色法雙步滴定法

阿司匹林原料藥

直接滴定法片劑腸溶劑栓劑HPLC

法返回5/9/20248藥物制劑分析解析資料文檔

原料藥

按藥典規(guī)定項目逐項檢驗,均要合格制劑用合格原料投料配制,故原料藥檢驗項目在制劑分析中一般不再重復檢驗2.分析項目要求不同返回5/9/20249藥物制劑分析解析資料文檔（1）制劑

主要檢查制劑在制備或貯存過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)

例：鹽酸普魯卡因注射液檢查對氨基苯甲酸而原料藥不需檢查返回5/9/202410藥物制劑分析解析資料文檔（2）各劑型有特定的質(zhì)量標準:各種制劑按制劑通則要求檢查.a外觀性狀b鑒別c檢查：雜質(zhì)檢查；重量差異；崩解時限；溶出度；釋放度；含量均勻度等d含量測定a性狀b鑒別c檢查：

裝量差異；色澤、澄明度；pH值、碘值；皂化值；無菌、熱原；不溶性微粒等d含量測定片劑注射劑返回5/9/202411藥物制劑分析解析資料文檔原料藥

側(cè)重方法的準確度和專屬性.

定量分析首選容量分析法；

鑒別首選化學法.制劑考慮方法的專屬性和靈敏度鑒別和含量測定首選光譜法、色譜法.3.對分析方法的要求不同返回5/9/202412藥物制劑分析解析資料文檔

例如：鹽酸氟奮乃靜原料藥非水滴定法片劑紫外分光光度法例如，含量測定方法不同返回5/9/202413藥物制劑分析解析資料文檔

原料求實際百分含量，允許范圍較窄

如：98.5%以上(上限101.0%)99.5%以上(上限101.0%)

阿斯匹林原料純度99.5%以上4.結(jié)果表示與限度要求不同返回5/9/202414藥物制劑分析解析資料文檔制劑

求標示百分含量,允許范圍較寬如：95.0%~105.0%90.0%~110.0%93.0%~107.0%阿斯匹林片標示量

95.0%~105.0%返回5/9/202415藥物制劑分析解析資料文檔片劑10/20片研細稱取部分細粉測定注射劑10/20支混合后取部分測定5.取樣要求有代表性返回5/9/202416藥物制劑分析解析資料文檔復方制劑中組分較多，互相干擾時，要先分離再逐個分析。6.復方制劑是分離分析相結(jié)合返回5/9/202417藥物制劑分析解析資料文檔第二節(jié)片劑和注射劑的分析鑒別檢查含量測定外觀性狀分析步驟返回5/9/202418藥物制劑分析解析資料文檔一、片劑的常規(guī)檢查項目1.重量差異檢查(1)定義每片的重量與平均片重之間的差異程度.

(2)檢查意義

在片劑的生產(chǎn)過程中，由于顆粒的均勻度、流動性、生產(chǎn)設備等原因，會引起片劑重量的差異，從而引起各片間主藥的含量差異。

返回5/9/202419藥物制劑分析解析資料文檔①取藥片20片,精密稱定總重量（9.9764g）

②求得平均片重（0.4988g）③再分別精密稱定每片的重量,計算每片片重與平均片重差異的百分率.片重(g)片重差異(%)0.4975-0.260.51483.2(3)檢查法返回5/9/202420藥物制劑分析解析資料文檔平均重量差異限度0.3g以下

±7.5%0.3g或0.3g以上

±5%

超出重量差異限度的藥片不得多于2片,并不得有一片超出限度1倍.(4)限度規(guī)定返回5/9/202421藥物制劑分析解析資料文檔(1)定義固體制劑在規(guī)定的檢查方法和液體介質(zhì)中,崩解溶散到小于2.0mm粉粒所需的時間.

2、崩解時限檢查返回5/9/202422藥物制劑分析解析資料文檔(2)檢查對象片劑、膠囊劑、滴丸、薄膜衣片、糖衣片、腸溶衣片等.升降式崩解儀.（藥典附錄XA)(3)崩解時限儀器返回5/9/202423藥物制劑分析解析資料文檔返回5/9/202424藥物制劑分析解析資料文檔（4）崩解時限檢查結(jié)果判斷腸溶衣：先在鹽酸溶液中2h不得有裂縫或崩解;在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)1h內(nèi)全部溶解.

片劑：15min薄膜劑：30min糖衣片：1h

返回5/9/202425藥物制劑分析解析資料文檔二、片劑含量均勻度的檢查和溶出度測定1.含量均勻度檢查法(1)定義小劑量口服固體制劑、膠囊劑、膜劑或注射用無菌粉末中的每片（個）含量偏離標示量的程度.注：凡檢查含量均勻度的制劑不再檢查重（裝）量差異。返回5/9/202426藥物制劑分析解析資料文檔(2)檢查對象①標示量小于10mg、主藥含量小于每片重量5%

②

標示量小于2mg、主藥含量小于每個重量2%③復方制劑僅檢查符合上述條件的組分返回5/9/202427藥物制劑分析解析資料文檔

(3)操作法①取供試品10片,分別測定每片以標示量為100的相對含量X②求其均值X

③標準差S④A

=

100-X第四章返回5/9/202428藥物制劑分析解析資料文檔判斷：當A+1.80S≤15.0時，符合規(guī)定

A+S>15.0，不符合規(guī)定

A+1.80S>15.0，且A+S≤15.0，取20片復試計算30片的值X、S和A值，

A+1.45S≤15.0，符合規(guī)定

A+1.45S>15.0，不符合規(guī)定

返回5/9/202429藥物制劑分析解析資料文檔AS5.010.015.015.010.05.0④A+1.45S≤15.0符合規(guī)定符合規(guī)定①A+1.80S≤15.0③A+1.80S＞15.0且A+S≤15.0另取20片復試⑤A+1.45S＞15.0不符合規(guī)定②A+S＞15.0不符合規(guī)定含量均勻度檢查法的判別線和復試線復試區(qū)返回5/9/202430藥物制劑分析解析資料文檔2.溶出度測定(1)定義藥物在規(guī)定溶劑中從固體制劑中溶出的速度和程度.(2)檢查對象

主要用于一些難溶性的藥物（溶解度0.1%~1%）.注：凡規(guī)定檢查溶出度的制劑,不再進行崩解時限的檢查.

返回5/9/202431藥物制劑分析解析資料文檔(3)檢查方法第一法轉(zhuǎn)籃法第二法槳法第三法小杯法返回5/9/202432藥物制劑分析解析資料文檔3.釋放度的測定第一法

用于緩釋和控釋制劑第二法用于腸溶制劑第三法用于透皮貼劑返回5/9/202433藥物制劑分析解析資料文檔三、注射劑常規(guī)檢查項目1.注射液的裝量2.注射用無菌粉末的裝量差異3.澄明度4.熱原、無菌檢查5.熱原或細菌內(nèi)毒素6.不溶性微粒返回5/9/202434藥物制劑分析解析資料文檔第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定

藥物制劑除主藥外,還含有多種輔料,輔料對藥物的含量測定方法有干擾.一、常見附加劑的干擾及其排除返回5/9/202435藥物制劑分析解析資料文檔片劑中常見附加劑糖類硬脂酸鎂滑石粉碳酸鈣羧甲基纖維素等返回5/9/202436藥物制劑分析解析資料文檔（一）糖類的干擾與排除1.糖類的干擾片劑稀釋劑(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖)等,經(jīng)水解最后均生成葡萄糖；干擾

氧化還原滴定法返回5/9/202437藥物制劑分析解析資料文檔改用別的測定方法,或避免用氧化性強的滴定劑.

排除返回5/9/202438藥物制劑分析解析資料文檔例如FeSO4的含量測定原料:KMnO4滴定法

片劑：鈰量法〔Ce(SO4)2〕只能氧化Fe2+→Fe3+,而不能氧化葡萄糖為葡萄糖酸氧化劑氧化電位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44V返回5/9/202439藥物制劑分析解析資料文檔(二)硬脂酸鎂的干擾與排除1.對絡合滴定的干擾在絡合滴定中Mg2+也能與EDTA-2Na起絡合作用,使含量偏高.返回5/9/202440藥物制劑分析解析資料文檔排除方法(lgKMY=8.64,pH=10)1)滴定Al3+,Ca2+因lgKMY(Al3+,Ca2+)遠大于lgKMY(Mg2+),故不考慮.

2)改在pH6-7條件下,并加掩蔽劑酒石酸,草酸,硼酸.返回5/9/202441藥物制劑分析解析資料文檔2.對非水滴定法的干擾

硬脂酸根離子在冰醋酸中具堿性,消耗HClO4,使含量偏高.返回5/9/202442藥物制劑分析解析資料文檔例1硫酸奎尼丁原料藥非水滴定

片劑1)提取分離法

用適當有機溶劑(氯仿,丙酮,乙醚)提取排除方法NaCl,NaOHCHCl3水層棄去CHCl3層,非水返回5/9/202443藥物制劑分析解析資料文檔2)加入無水草酸,酒石酸等掩蔽劑

硬脂酸鎂+酒石酸

酒石酸鎂+硬脂酸酒石酸鎂在冰醋酸中難溶,對測定無影響,硬脂酸在冰醋酸中不顯酸性.返回5/9/202444藥物制劑分析解析資料文檔3)

改用比色法,分光光度法等其它方法例1鹽酸氟奮乃靜原料藥非水滴定

片劑UV法返回5/9/202445藥物制劑分析解析資料文檔(三)滑石粉的干擾及排除對比色法、紫外法及旋光法均有影響.排除法

利用它不溶于水及有機溶劑的特性,過濾除去后再測定.返回5/9/202446藥物制劑分析解析資料文檔注射劑中常見附加劑附加劑滲透壓調(diào)節(jié)劑（NaCl)酸堿調(diào)節(jié)劑增溶劑(吐溫80）抗氧劑（亞硫酸鈉,Vc等）抑菌劑（三氯叔丁醇,苯酚等）返回5/9/202447藥物制劑分析解析資料文檔亞硫酸鹽類

Na2SO3,NaHSO3,Na2S2O3,Na2S2O4（連二亞硫酸鈉）Na2S2O5（焦亞硫酸鈉）烯二醇類

Vc巰基化合物二巰丙醇(四)抗氧劑的干擾與排除返回5/9/202448藥物制劑分析解析資料文檔干擾:1.碘量法2.鈰量法3.亞硝酸鈉滴定法4.銀量法返回5/9/202449藥物制劑分析解析資料文檔例：維生素C注射液中NaHSO3排除：1)加入掩蔽劑甲醛或丙酮2)加酸加熱使抗氧劑分解例:鹽酸去氧腎上腺素注射液3)加入弱氧化劑(過氧化氫,硝酸),先將抗氧劑氧化,而不氧化藥物.(對銀量法的干擾)返回5/9/202450藥物制劑分析解析資料文檔(五)溶劑油

注射用植物油：麻油、茶油、核桃油。

排除法：

1）有機溶劑稀釋法：

對某些含量較高，而測定方法中規(guī)定取樣量較少的注射劑，可經(jīng)有機溶劑稀釋以使油溶液對測定的影響減至最小。返回5/9/202451藥物制劑分析解析資料文檔2）萃取法：可選擇適當?shù)娜軇?，將藥物提出后再進行測定。

3）柱色譜法

返回5/9/202452藥物制劑分析解析資料文檔二、含量測定

制劑分析含量測定結(jié)果的表示方法：相當于標示量的百分含量

測得量

標示量的百分含量=--------×100%

標示量原料藥：測得量

百分含量=--------×100%

取樣量

返回5/9/202453藥物制劑分析解析資料文檔1、片劑含量計算公式標示量%=測得每片量(g/片）標示量(g/片）×100%=×100%××W取樣

W測WS標

返回5/9/202454藥物制劑分析解析資料文檔2、注射劑含量計算公式×100%×V取樣

W測S標

標示量%=返回5/9/202455藥物制劑分析解析資料文檔W測＝V測×T×F容量法:UV法:W測＝C×D＝×E1cm

A×Dl×100

1％返回5/9/202456藥物制劑分析解析資料文檔其中：W:平均片重（g）S標:標示量（g/片，或g/ml）

W取樣:片劑取樣量（g）

V取樣:注射劑取樣量（ml）

片劑注射劑返回5/9/202457藥物制劑分析解析資料文檔V測:消耗滴定液的體積（ml）T:滴定度（g）

D:稀釋倍數(shù)

A:吸收度

E1cm:百分吸收系數(shù)1％F:濃度校正因子

返回5/9/202458藥物制劑分析解析資料文檔例1：非那西丁含量測定：精密稱取本品0.3630g加稀鹽酸回流1小時后，放冷，用亞硝酸鈉液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亞硝酸鈉液（0.1mol/L）相當于17.92mg的C10H13O2N。計算非那西丁的含量為（）A.95.55%B.96.55%C.97.55%D.98.55%E.99.72%√返回5/9/202459藥物制劑分析解析資料文檔例2煙酸片含量測定（中國藥典2000年版）

取本品10片,精密稱定為3.5840g,研細,精密稱取0.3729g,置100mL錐形瓶中,置水浴加熱溶解后,放冷.加酚酞指示劑3滴,用氫氧化鈉滴定液（0.1005mol/L),滴定至粉紅色,消耗25.02mL.每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當12.31mg的煙酸.求供試品中煙酸的標示百分含量（標示量0.3g/片）返回5/9/202460藥物制劑分析解析資料文檔標示量%=V×T×F×WW取

×S標×100%=25.02×12.31/1000×0.1005/0.1×0.35840.3729×0.3×100%返回5/9/202461藥物制劑分析解析資料文檔例3

VB2片含量測定（中國藥典2000年版）

取20片稱重0.2408g（標示量10mg/片）,研細,精密稱取0.0110g,置1000mL量瓶,

加冰醋酸5mL與水100mL,加熱溶解后加4%NaOH30mL,用水定容到刻度,照分光光度法，在444nm測吸光度為0.312.=323.計算標示量%.E1%1cm=105.37返回5/9/202462藥物制劑分析解析資料文檔第四節(jié)復方制劑分析一、復方制劑分析的特點

1.復方制劑是含有兩種及兩種以上的有效成分的藥物制劑.

返回5/9/202463藥物制劑分析解析資料文檔2.分析方法比原料藥,單方更為復雜,不僅附加成分或輔料會干擾測定,各有效成分之間亦會相互干擾.返回5/9/202464藥物制劑分析解析資料文檔3.若各有效成分之間互不干擾,可不經(jīng)分離直接測定各成分；4.若各有效成分之間相互干擾,可經(jīng)處理或分離后測定；

定量分離返回5/9/202465藥物制劑分析解析資料文檔5.對于多種成分難于逐個分析,可先選擇1-2個主成分測定以控制質(zhì)量

返回5/9/202466藥物制劑分析解析資料文檔二、應用舉例1不經(jīng)分離利用各成分的物理化學性質(zhì)的差異,采用專一性較強方法直接分別測定各成分.例如：(1)葡萄糖氯化鈉注射液葡萄糖：利用其旋光性,測旋光度.氯化鈉：銀量法.返回5/9/202467藥物制劑分析解析資料文檔

(2)復方碘溶液的含量測定處方:I250gKI100g+水1000mLI2---NaS2O3滴定I2+2Na2S2O3=2NaI+2Na2S4O6I-----AgNO3滴定返回5/9/202468藥物制劑分析解析資料文檔

(3)復方磺胺甲噁唑片的含量測定---雙波長分光光度法主要成分：磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧芐啶（TMP）A.基本原理選擇二個測定波長λ1和λ2

,使干擾組分a在這兩個波長處有等吸收,而待測組分b在這兩個波長處吸收度有顯著差別,△A∝Cb返回5/9/202469藥物制劑分析解析資料文檔返回5/9/202470藥物制劑分析解析資料文檔B.波長選擇原則

1干擾組分a

△Aa=Aλ2-Aλ1

2待測組分b

△Ab應足夠大返回5/9/202471藥物制劑分析解析資料文檔測定方法：SMZλ2=257nm，λ1=304nm

TMPλ2=239nm，λ1=295nm

返回5/9/202472藥物制劑分析解析資料文檔2.HPLC法：

USP（24）采用該法測定磺胺甲

噁唑（SMZ）和甲氧芐啶（TMP）片劑、口服混懸劑和注射劑。

返回5/9/202473藥物制劑分析解析資料文檔2分離后測定例1：復方對乙酰氨基酚片劑分析

主要成分：對乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因。

返回5/9/202474藥物制劑分析解析資料文檔

測定方法：

1.滴定分析法：采用原理各不相同的的滴定方法測定，各成分之間相互不干擾，可直接測定。

阿司匹林的測定：氯仿提取后采用中和滴定法。

乙酰氨基酚的測定：采用水解后的亞硝酸鈉滴定法。

咖啡因的測定：

剩余碘量法。

返回5/9/202475藥物制劑分析解析資料文檔2.HPLC法

標準溶液

乙酰氨基酚：0.1mg/ml

阿司匹林：0.1×jmg/ml

咖啡因：0.1×j’mg/ml返回5/9/202476藥物制劑分析解析資料文檔例2：復方阿司匹林片劑分析成分阿司匹林（aspirin）非那西?。╬henacetin

）咖啡因（caffeine

）返回5/9/202477藥物制劑分析解析資料文檔阿司匹林：氯仿提取蒸干,中性乙醇溶解后,用氫氧化鈉滴定液滴定.非那西?。杭酉×蛩崴夂?將析出的水楊酸濾過,濾液重氮化法測定.咖啡因：酸性下與碘生成沉淀,分離后剩余碘量法測定.(1)容量分析法返回5/9/202478藥物制劑分析解析資料文檔柱I硅藻土1mol/LNaHCO3液醋酸氯仿液片粉的乙醚-氯仿液

(2)柱分配色譜-UV法柱II硅藻土2mol/LH2SO4液氯仿柱I的洗脫液

柱擔體固定相洗脫液供試品

返回5/9/202479藥物制劑分析解析資料文檔AAPCCP,CPNaHCO3H2SO4返回5/9/202480藥物制劑分析解析資料文檔練習與思考[A型題]1.檢查熱原的制劑是A.片劑B.膠囊劑C.軟膏劑D.顆粒劑E.注射劑2.硬脂酸鎂對下列哪種含量測定方法有干擾A.非水溶液滴定法B.旋光法C.碘量法D.亞硝酸鈉滴定法E.汞量法返回5/9/202481藥物制劑分析解析資料文檔

下列檢查各適用于哪一種制劑

A.常規(guī)片劑B.小劑量規(guī)格的片劑

C.兩者均需D.兩者均不需

1.重量差異檢查

2.含量均勻度檢查

3.含量測定

4.裝量限度檢查5.崩解時限檢查ABCDC返回[B型題]

5/9/202482藥物制劑分析解析資料文檔[X型題]片劑常規(guī)檢查項目有均勻度溶出度重量差異崩解時限E.釋放度返回5/9/202483藥物制劑分析解析資