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文檔簡介
疾病對臨床用藥的影響影響藥物作用的因素藥物方面:劑量、劑型、給藥途徑、給藥時間、次數(shù)和療程、藥物相互作用機(jī)體方面:生理因素(年齡、性別等)、遺傳因素、心理因素、病理因素、機(jī)體對藥物反應(yīng)性等。疾病→病理生理變化→藥動學(xué)、藥效學(xué)變化→療效、不良反應(yīng)改變。臨床上常需要調(diào)整給藥劑量\間隔\途徑,以避免嚴(yán)重毒性并達(dá)到預(yù)期的療效。疾病對臨床用藥的影響疾病對藥效學(xué)的影響(2)基本內(nèi)容疾病對藥動學(xué)的影響(1)(3)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則第一節(jié)疾病對藥動學(xué)的影響一、疾病對藥物吸收的影響二、疾病對藥物分布的影響三、疾病對藥物代謝的影響四、疾病對藥物排泄的影響一、疾病對藥物吸收的影響(一)消化道疾病1、改變胃排空時間→藥物吸收速度2、改變腸蠕動→藥物吸收量3、改變胃腸道分泌功能:
膽汁分泌多少→脂溶性藥物吸收胃酸分泌多少→弱酸\弱堿性藥物吸收一、疾病對藥物吸收的影響(一)消化道疾?。膊∮绊懰幬锝?jīng)消化道吸收)1、改變胃排空時間→小腸藥物吸收速度胃排空減慢(創(chuàng)傷\手術(shù)后\抑郁癥\帕金森病等)→吸收速度
胃排空增快(潰瘍病\甲亢\小腸憩室\焦慮癥等)→吸收速度
2、改變腸蠕動→藥物吸收量
腸蠕動增快\減慢(如腸炎\便秘)→藥物吸收量
\
3、改變胃腸道分泌功能膽汁缺乏→脂溶性藥物吸收量
胃酸缺乏→弱酸性藥吸收量
,弱堿性藥吸收量
一、疾病對藥物吸收的影響(二)肝臟病變門脈高壓癥→小腸粘膜水腫→藥物吸收減慢
肝硬化\門脈吻合\肝內(nèi)側(cè)枝循環(huán)→首過消除
(三)腎功衰竭
①消化功能紊亂②低蛋白血癥→血中游離藥物濃度
③脫鹽脫水→肌肉和腸壁血流量
④腎臟轉(zhuǎn)化功能
→VitD活化障礙→鈣吸收
(四)循環(huán)衰竭
①心力衰竭→胃腸血流量
②周圍循環(huán)衰竭如休克→皮下及肌肉血流量
二、疾病對藥物分布的影響(一)疾病改變血漿蛋白含量與結(jié)合率
慢性肝腎疾病、營養(yǎng)不良等→血漿蛋白含量
→藥物血漿蛋白結(jié)合率
→血中游離藥物濃度
→分布容積增大。(二)疾病改變體液pH值炎癥、缺血缺O(jiān)2→血漿pH值改變→藥物血漿蛋白的結(jié)合率及藥物解離改變。(三)心衰、腎衰改變藥物分布(三)心、腎衰改變藥物分布
腎衰:大量蛋白尿→白蛋白丟失白蛋白結(jié)構(gòu)改變,結(jié)合力
酸性藥物與蛋白結(jié)合率明顯
代謝產(chǎn)物競爭蛋白結(jié)合點球蛋白比例
,
與球蛋白結(jié)合的藥物結(jié)合量
(如奎尼丁)
心衰:組織血流量
→藥物分布容積減小三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響(一)肝臟疾病一般來說,藥物代謝受影響的程度與肝病的嚴(yán)重程度成正比。肝臟疾病時,肝藥酶數(shù)量與活性、肝血流量、肝細(xì)胞總數(shù)與功能、門脈血流分布等發(fā)生改變,導(dǎo)致:①多數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化
,t1/2
→藥效
/毒性
②有些藥物在肝臟活化
→療效
,如潑尼松③有些藥物肝臟首過消除
、生物利用度
,如利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等肝硬化時普萘洛爾血藥濃度變化普萘洛爾血漿濃度(
g/L)肝硬化正常h三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響(二)腎臟疾病(腎功不全)1、腎臟CYP活性改變→多種藥物代謝受影響:氧化反應(yīng)
→苯妥英代謝
、血濃
還原、水解、乙?;磻?yīng)
→氫化可的松還原、D3羥化、胰島素水解、異煙肼與SN乙?;?/p>
2、膽堿酯酶活性
→琥珀膽堿\普魯卡因降解
3、腎功不全尚可影響藥物在肝臟轉(zhuǎn)化(如抑制乙氯維諾在肝臟代謝;而阿托品和頭孢哌酮等雙通道消除的藥物肝代謝代償性
)。三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響(三)其他疾病的影響各種呼吸系統(tǒng)疾病→潑尼松龍的肝代謝加快;慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代謝加快;急性肺水腫伴嚴(yán)重呼吸功能不全→肝血流量
→多種藥物代謝減慢。心力衰竭→肝、腎血流量
→藥物消除減慢甲亢\甲減→藥物代謝加速\減慢四、疾病對藥物排泄的影響(一)腎臟疾病1、腎小球濾過率改變急性腎炎\嚴(yán)重腎缺血→腎小球濾過率
→藥物排泄
→血濃
→藥效
腎病綜合征→低蛋白血癥→藥物游離濃度
→經(jīng)腎小球濾過
腎小球濾過膜損傷→游離型和結(jié)合型藥物均可濾出四、疾病對藥物排泄的影響2、腎小管分泌功能改變
腎功不全→腎小管分泌功能
→弱酸\弱堿性藥物經(jīng)腎小管排泌
→血濃
→藥效\毒性
腎病酸中毒→內(nèi)源性酸性產(chǎn)物競爭抑制酸性藥物的排泌。注意:有機(jī)酸類利尿劑須經(jīng)主動分泌進(jìn)入腎小管發(fā)揮作用,故尿毒癥病人應(yīng)用利尿劑必須加大劑量。(一)腎臟疾病對藥物排泄的影響3、腎小管重吸收功能改變●腎小管性酸中毒:尿液pH
→弱堿性藥物解離
→重吸收
→排泄
●低鉀堿血癥:尿液pH
→弱酸性藥物解離
→重吸收
→排泄
●腎濃縮功能
:尿流加速、尿液稀釋→重吸收
→藥物排泄
●腎功不全:有些藥物活性產(chǎn)物蓄積→毒性,如磺酰脲類、哌替啶等四、疾病對藥物排泄的影響(二)肝臟疾病的影響肝功減退→肝細(xì)胞對藥物的貯存、分泌能力
→藥物經(jīng)膽汁排泄
,如地高辛、紅霉素、利福平等。膽汁排泄藥物的能力對腎臟有一定的補(bǔ)償功能,即腎功不全時,原從腎排泄的藥物也可從膽汁排泄一部分。案例分析-1●
一位缺鐵性貧血伴萎縮性胃炎的患者,醫(yī)生開具如下處方,請分析該處方是否合理?
Rp
硫酸亞鐵緩釋片0.45g×30sig.0.45gbidpo
維生素C片0.1g×45sig.0.1gtidpo
分析與建議●不合理?!窳蛩醽嗚F需胃酸溶解吸收,該患者胃酸缺乏,單獨口服鐵劑難以吸收?!窠ㄗh同時服用10%稀鹽酸溶液,0.5~2ml,飯前或飯時服。(常與胃蛋白酶合用)?!褡⒁猓毫蛩醽嗚F宜飯時或飯后po;服用稀鹽酸后應(yīng)馬上漱口,以免酸蝕牙齒。案例分析-2
一位慢性肝炎合并高血壓的患者,需要應(yīng)用普萘洛爾,應(yīng)如何調(diào)整用藥劑量?說明理由。分析●慢性肝炎肝硬化病人:①肝臟P450合成減少→許多藥物的生物轉(zhuǎn)化
,普萘洛爾代謝滅活速度
,t1/2可延長3倍以上;②肝臟首過消除
、普萘洛爾口服生物利用度
?!褚虼?普萘洛爾必須謹(jǐn)慎使用!應(yīng)注意減量、延長給藥間隔,并從小劑量開始,加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。案例分析-3
一位尿毒癥合并糖尿病的患者,是否可以應(yīng)用呋塞米和格列本脲(優(yōu)降糖)?說明理由,并提出用藥建議。分析呋塞米為有機(jī)酸類強(qiáng)效利尿劑,須經(jīng)主動分泌進(jìn)入腎小管發(fā)揮作用,故尿毒癥病人應(yīng)用利尿劑必須加大劑量。優(yōu)降糖為磺酰脲類降血糖藥,作用維持時間15h。腎功不全時,其體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出減少而蓄積,降血糖作用相對增強(qiáng),易發(fā)生低血糖反應(yīng),故腎功不全及老年患者不宜應(yīng)用本品,可以改換其他作用時間較短的磺酰脲類(如格列吡嗪)。第二節(jié)疾病對藥效學(xué)的影響一、疾病引起受體數(shù)目變化二、疾病引起機(jī)體敏感性變化三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制變化一、疾病引起受體數(shù)目變化(一)高血壓病●長期內(nèi)源性兒茶酚胺
→β受體下調(diào)→對β-受體阻斷劑敏感性
●血漿腎素水平
→AT1受體下調(diào)→對AT1受體拮抗劑敏感性
注意:在應(yīng)用受體拮抗藥時,必須考慮內(nèi)源性配體的濃度對受體的影響,適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。一、疾病引起受體數(shù)目變化(二)支氣管哮喘1、哮喘病人支氣管平滑肌上β-R數(shù)目及功能
,而α-R功能
。因此β-R激動劑與α-R受體拮抗劑合用療效良好。2、支氣管哮喘患者久用β-R激動劑→β-R下調(diào)→耐受性。而對β阻斷劑十分敏感!注意:支氣管哮喘病人不宜長期大劑量應(yīng)用β激動劑一、疾病引起受體數(shù)目變化(三)心力衰竭心衰→心肌強(qiáng)心苷受體數(shù)量
→對強(qiáng)心苷敏感性
心功能代償期→交感興奮→NE濃度
→心肌β1-R下調(diào)(四)糖尿病胰島素水平持續(xù)
→胰島素受體數(shù)量
老年肥胖癥→胰島素受體數(shù)量
→胰島素抵抗糖尿病的胰島素抵抗現(xiàn)象
胰島素抵抗(insulinresistance):胰島素用量>200IU/d而沒有明顯的降血糖作用。機(jī)制:1、急性胰島素抵抗:見于糖尿病合并感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒等,由于血中拮抗胰島素作用的物質(zhì)增多、pH值
→胰島素與受體結(jié)合
、或妨礙G攝取與利用。2、慢性胰島素抵抗:①胰島素抗體的產(chǎn)生;②老年、肥胖、肢端肥大癥、尿毒癥患者胰島素受體數(shù)目
;③生長素、糖皮質(zhì)激素、CA、胰高血糖素分泌過多,使組織對胰島素不敏感。一、疾病引起受體數(shù)目變化(五)其他疾病甲亢→β1-R數(shù)量明顯
→心臟對CA敏感性
,故抗甲狀腺藥合用β阻斷藥可迅速控制甲亢癥狀部分抑郁癥患者腦內(nèi)及血小板α2-R明顯
,TCAs能使α2-R下調(diào)多數(shù)分裂癥患者CNS中DA受體數(shù)目
帕金森病患者紋狀體DA受體數(shù)量
二、疾病引起機(jī)體敏感性變化(一)肝臟疾病1、偽遞質(zhì)(苯乙醇胺、羥苯醇胺)結(jié)構(gòu)與NE相似→中樞功能抑制→對中樞抑制藥敏感性
。2、肝細(xì)胞損傷→血漿假性ChE
→琥珀膽堿作用時間
;體內(nèi)ACh
→非去極化型肌松藥作用
。3、肝臟合成凝血因子
→對抗凝血藥敏感性
二、疾病引起機(jī)體敏感性變化(二)腎臟疾病(腎功衰竭)1、血容量
→機(jī)體對抗高血壓藥敏感性
。2、血腦屏障通透性
→機(jī)體對中樞抑制藥敏感性
;3、凝血功能障礙→機(jī)體對抗凝血藥敏感性
;4、ChE活性
→機(jī)體對膽堿酯酶抑制劑敏感性
;
5、鉀排泄
→應(yīng)用保鉀利尿藥、ACEI、AT1-R阻斷藥易引起高鉀血癥。二、疾病引起機(jī)體敏感性變化(三)心臟疾病1、器質(zhì)性心臟病對許多藥物敏感性發(fā)生變化:如地高辛、負(fù)性肌力藥、某些抗心律失常藥2、心臟收縮功能減退時,對負(fù)性肌力藥特別敏感,用藥必須謹(jǐn)慎!3、竇房結(jié)功能低下時,對地高辛、β阻斷劑、維拉帕米、地爾硫唑等敏感性
,應(yīng)禁用!二、疾病引起機(jī)體敏感性變化(三)心臟疾病4、心臟疾病時,心臟對其他系統(tǒng)藥物的敏感性也會增高,易引起心律失常。如氨茶堿、左旋多巴、三環(huán)類抗抑郁藥等。5、對藥物敏感性的改變也可表現(xiàn)在治療終止后,如冠心病久用β阻斷劑治療停止后,對β激動劑的高敏性會持續(xù)數(shù)日,即使鍛煉、激動都可能誘發(fā)心絞痛甚至心梗。三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制的變化受體后效應(yīng):是指藥物作用于受體后,經(jīng)一連串的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大最終引起效應(yīng)器功能變化。強(qiáng)心苷作用機(jī)制:與心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶(強(qiáng)心苷受體)結(jié)合并抑制其活性,通過受體后效應(yīng)機(jī)制引起心肌收縮力
等效應(yīng)。病理因素可損害強(qiáng)心苷受體后效應(yīng)機(jī)制:三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制的變化不同病因所致的心衰,其受體后效應(yīng)機(jī)制受損程度不同,因而應(yīng)用強(qiáng)心苷的療效也不同:伴有心肌缺氧\能量代謝障礙的心衰,受體后效應(yīng)機(jī)制受損嚴(yán)重,應(yīng)用強(qiáng)心肝療效差、且易發(fā)生中毒。第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則一、肝臟疾病時用藥注意1、禁用或慎用:誘發(fā)/加重肝性腦病的藥物、損害肝臟的藥物(表6-2)、經(jīng)肝代謝活化后方能起效的藥物;2、慎用:經(jīng)肝代謝且不良反應(yīng)多的藥物(減少劑量或延長給藥間隔,從小劑量開始,謹(jǐn)慎地逐漸加量);3、盡量選用不經(jīng)肝清除又對肝無毒的藥物;必須使用治療窗窄、毒性大的、或有肝毒性的藥物時,需進(jìn)行TDM及嚴(yán)密的生化監(jiān)護(hù);4、評價用藥效益和風(fēng)險,若風(fēng)險大于效益則勿用。第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎功不全時用藥注意1、選用:在低濃度即可生效、療效易衡量判斷、或毒性較低、或毒副反應(yīng)易辨認(rèn)、經(jīng)腎外途徑消除的藥物。2、避免應(yīng)用:毒性較大的藥物,必須應(yīng)用時應(yīng)選擇t1/2短的藥物、或采用間歇療法。3、禁用或慎用:有直接腎毒性的藥物、易引起腎免疫性損傷的藥物、四環(huán)素類和皮質(zhì)類固醇等。第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎功不全時用藥注意選用:在低濃度即可生效、療效易衡量判斷、或毒性較低、或毒副反應(yīng)易辨認(rèn)、經(jīng)腎外途徑消除的藥物。避免應(yīng)用:毒性較大的藥物,必須應(yīng)用時應(yīng)選擇t1/2短的藥物、或采用間歇療法。禁用或慎用:有直接腎毒性的藥物、易引起腎免疫性損傷的藥物、四環(huán)素類和皮質(zhì)類固醇等。二、腎功不全時用藥注意選用:療效易衡量判斷、或毒副反應(yīng)易辨認(rèn)的藥物,如抗高血壓藥,其劑量容易通過測定血壓下降程度來決定。禁用或慎用:1、有直接腎毒性的藥物:各種重金屬鹽、造影劑、某些抗生素、順鉑、對乙酰氨基酚等。2、易引起腎免疫性損傷的藥物:肼屈嗪、普魯卡因、吲哚美辛、異煙肼、青霉素、頭孢噻吩、苯唑西林等。3、四環(huán)素類和皮質(zhì)類固醇:通過抗同化作用導(dǎo)致負(fù)氮平衡、加重氮質(zhì)血癥。腎功能減退時給藥方案的調(diào)整腎功能
時,主要調(diào)整給藥間隔或維持量,一般不調(diào)整負(fù)荷量。調(diào)整方案公式:
Xr=X0·Kr/K,τr
=
τ·K
/KrX0、τ、K分別為正常人的劑量、給藥間隔和消除速率常數(shù)(K可由文獻(xiàn)查到)Xr、τr、Kr,分別為腎功減退病人的劑量、給藥間隔和消除速率常數(shù),Kr可由病人測得或通過測定病人肌酐清除率并按公式推算:Kr=
K’+α
·CLcrα為比例常數(shù),
CLcr為內(nèi)源性肌酐清除率,
K’為腎外清除速率常數(shù),α和K’均可由表6-3查到。腎功能減退時給藥方案的調(diào)整1、Xr=X0·Kr/K,2、τr
=
τ·K
/Kr3、Kr=
K’+α
·CLcr4、CLcr=
Ucr/Scr·V
(CLcr:肌酐清除率;Ucr:尿肌酐;Scr:血肌酐;V:每分鐘尿量ml/min)三、循環(huán)障礙疾病用藥注意1、周圍循環(huán)衰竭時(心衰、休克等),緊急用藥必須靜脈注射,但靜注速度要慢。2、嚴(yán)重心衰或休克時組織灌流量不足→Vd
→重要器官及血藥濃度
;肝腎血流量
→藥物消除t1/2
;3、心臟疾病會改變器官對藥物敏感性,如心梗時心肌對氨茶堿、L-多巴、β激動劑及三環(huán)類抗抑郁藥敏感性
;竇房結(jié)功能低下的患者對降低心肌自律性的藥物敏感性
。4、心衰患者對負(fù)性肌力藥物極其敏感,易導(dǎo)致心功能損害。學(xué)習(xí)要求掌握:肝、腎和循環(huán)障礙性疾病時用要注意及給藥方案的調(diào)整。熟悉:疾病對藥物體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)影響的主要方式及機(jī)制;了解:疾病影響藥動學(xué)、藥效學(xué)的典型實例。思考題1、疾病對藥物吸收、分布、代謝、排泄的影響。2、疾病引起受體數(shù)目和受體敏感性的改變影響。3、肝臟疾病、腎臟疾病時的用藥注意。4、長期應(yīng)用β阻斷劑能否突然停藥?為什么?5、作業(yè)P68-1:正常人氨芐西林常用量為500mg,每12h給藥一次,現(xiàn)測得一位慢性腎衰病人CLcr為50ml/min,請調(diào)整用藥間隔或用藥劑量。
6、作業(yè):P61(改動)、P64-1(1)、P64-2P64-2病例分析1、舒張功能障礙性心衰:左心室順應(yīng)性下降→左室舒張末壓
→肺淤血,而射血分?jǐn)?shù)正常。2、已經(jīng)有足夠證據(jù)表明,β受體阻斷劑不僅能改善心功能、縮短住院日、提高生存質(zhì)量,而且能降低各種不同程度的心力衰竭病人病死率和病殘率。3、國際上多中心、隨機(jī)、雙盲對照研究,達(dá)成了有關(guān)β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭方面的共識,除非禁忌證或者不能耐受,舒張功能障礙性心衰和左心室收縮功能不全所致的Ⅱ級~I(xiàn)II級的慢性心衰病人均可使用β阻斷劑。4、臨床證實,目前只有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛可以降低慢性心力衰竭病死率。β阻斷劑治療心衰注意事項:①應(yīng)用β受體阻斷劑治療心衰,開始作用時可引起體液潴留,應(yīng)與利尿劑與ACEI合用,一般不單獨使用;②不同患者對倍他樂克的耐受量存在個體差異和不同敏感性,為了保證治療的安全和有效,必須從小劑量開始,個體化地逐漸增加到病人能耐受的最大劑量(以12.5mg,2次/d口服,每周恒量遞增12.5mg的治療方案為佳),并長期治療。用藥不當(dāng)及死亡原因●本病例為舒張性心衰,因左室舒張末壓↑而引起肺淤血,β阻斷劑開始作用時可引起體液潴留,加重肺淤血,導(dǎo)致急性肺水腫。故應(yīng)與利尿劑與ACEI合用,一般不單獨使用;●急性肺水腫時,除一般治療措施外,應(yīng)選用強(qiáng)效利尿劑、硝普鈉或硝酸甘油靜滴,而動脈血管擴(kuò)張劑和氨力農(nóng)均可擴(kuò)張肺動脈,加重肺水腫,導(dǎo)致死亡。心衰病例用藥分析
患者,女,53歲。9年前開始有發(fā)熱、雙膝關(guān)節(jié)疼痛、勞動后心悸氣短。近3年來,患者活動后心慌氣短加重,劇烈活動后尤甚,僅能勝任一般輕工作,還經(jīng)常伴有全身疼痛。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“風(fēng)濕性心臟病”。近半年來,病人病情加重,經(jīng)常心慌、氣促、咳嗽、下肢浮腫,有時痰中帶血。曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院用青霉素、鏈霉素、雙氫克尿塞、速尿、地高辛治療,癥狀有所緩解。近日來,癥狀明顯加重,稍動即喘、呼吸困難、不能平臥、尿少。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為風(fēng)濕性心臟病,二尖瓣狹窄和心衰。用毒毛花苷K和西地蘭搶救,并給予雙氫克尿塞。3天前因轉(zhuǎn)院,為防止途中勞累癥狀加重,病人自行口服地高辛0.5mg,每日3次,強(qiáng)的松5mg,每日3次。昨天,病人感覺心悸、胸悶不適,惡心嘔吐
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