新版標(biāo)準(zhǔn)及銳業(yè)的HVAC系統(tǒng)

我國GMP修訂概況GMP基本要求無菌藥品新版規(guī)范基本等效于WHOGMP“基本要求”系統(tǒng)強(qiáng)化了GMP管理軟件基本要求字?jǐn)?shù)：~3.2萬14章，316條，其中第14章術(shù)語：44條歐盟基本要求-2008：~2萬字(不含原料藥)WHO通則-2007：~2.5萬字WHO1992：3.6萬字(包括通則、無菌藥品和原料藥)我國GMP-98修訂：基本要求~0.8萬字修訂使我國的GMP標(biāo)準(zhǔn)，從半封閉的狀態(tài)，邁向世界，具有里程碑的意義

＋其它附錄無菌藥品修訂重點(diǎn)無菌藥品附錄篇幅：約1萬多字，與WHO、歐盟相近使我國潔凈級(jí)別的劃分與國際標(biāo)準(zhǔn)一致增設(shè)了“吹-灌-封及隔離操作技術(shù)”二章培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)取國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)凍干半壓塞：B+A；軋蓋：C+A，靜態(tài)A級(jí)送風(fēng)強(qiáng)化了無菌生產(chǎn)的全過程監(jiān)控為實(shí)施國際化標(biāo)準(zhǔn)，保證安全用藥創(chuàng)造條件ISPE對(duì)歐美標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比表文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)說明級(jí)別ISPE無菌指南環(huán)境級(jí)別578CNC+局部監(jiān)測*CNC歐盟附錄-12009-03PIC/S2007級(jí)別規(guī)定ABCD不規(guī)定靜態(tài)微粒最大允許數(shù)/m30.5μm35203520352,0003,520,000－5μm20(ISO4.8)292,90029,000－動(dòng)態(tài)微粒最大允許數(shù)/m30.5μm352035203520,000Notdefined－5μm20(ISO4.8)2,90029,000Notdefined－微生物最多允許數(shù)/m3﹤1﹤10﹤100﹤200－CGMP-2004動(dòng)態(tài)微粒最大允許數(shù)/m30.5μmISO5100級(jí)ISO71萬級(jí)ISO8十萬級(jí)不規(guī)定**ISPE微生物最多允許數(shù)/m3﹤1﹤10﹤100不規(guī)定－1、歐美空氣潔凈度稍有差異。2、美國：微粒只有“動(dòng)態(tài)”，但考慮到良好設(shè)計(jì)規(guī)范，定期測定靜態(tài)粒子水平，以考核系統(tǒng)總體完好性。3、盡管在ISPE指南中討論并在制藥行業(yè)中采用非級(jí)別控制（ControlledNotClassified）的術(shù)語，美國沒有與歐盟相同的D級(jí)。如空氣比較干凈，不定級(jí)的控制區(qū)（CNC）不用高效過濾器在靜態(tài)可達(dá)到ISO8的要求。有關(guān)空氣過濾器的詳細(xì)信息，見本指南第3章。因此，需監(jiān)控而不定級(jí)別的控制區(qū)，相當(dāng)于歐盟的D級(jí)。4、無級(jí)別要求廠房的空氣質(zhì)量，如口服劑、包裝、貯藏、密閉的生物藥品、大多數(shù)原料藥（無菌原料除外）以及原料藥中間體的生產(chǎn)廠房，在相關(guān)的ISPE中有詳細(xì)的闡述。法規(guī)上要求測試靜態(tài)，以大粒子水平作為診斷系統(tǒng)、設(shè)備故障的手段歐美級(jí)別大體一致，有一些區(qū)別，D區(qū)與我國非無菌藥品有差異標(biāo)準(zhǔn)修訂帶來的挑戰(zhàn)潔凈區(qū)級(jí)別劃分靜態(tài)-動(dòng)態(tài)的變更，送風(fēng)量加大A區(qū)風(fēng)速：國際上已統(tǒng)一為0.45米/秒±20%無菌生產(chǎn)區(qū)：將無菌萬級(jí)修改為A/B；潔凈區(qū)功能的調(diào)整凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋(C+A，歐盟最低：D+A)可能時(shí)，將更衣間進(jìn)、出分開，避免交叉無菌藥品生產(chǎn)的監(jiān)控要求對(duì)C、D級(jí)，按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)測受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針、SVP…GMP“新”老標(biāo)準(zhǔn)比較區(qū)域98版風(fēng)速、換氣次數(shù)新版風(fēng)速、換氣次數(shù)增至%AA風(fēng)速：~0.25米/秒A風(fēng)速：0.45±20%米/秒180%無菌操作C+A：A風(fēng)速0.25米/秒，換氣次數(shù)約400次/hr；萬級(jí)：一般按25次/hr，綜合后約100次/hr左右B+A級(jí)：A風(fēng)速0.45米/秒，換氣次數(shù)約為650次/hr；背景B約25次/hr，有A級(jí)層流同時(shí)運(yùn)行時(shí)，灌裝間綜合后~150次/hr；B區(qū)設(shè)置也有超過40次/hr的＞150%C+AC+A灌裝間：~100次/hrC+A區(qū)灌裝間：~100次/hr基本相當(dāng)C一般配液區(qū)：25次/hr一般C區(qū)：~25次/hr基本相當(dāng)D原30萬級(jí)：~12次/hr~15次/hr略有增大壓差5pa，空氣損耗約0.8次/hr10pa，空氣損耗1.4次/hr略有增大凍干半壓塞瓶的傳輸(B+A)；小瓶軋蓋:C+A；歐盟允許C+A，最低D+AHVAC-潔凈區(qū)控制GMP-98換氣次數(shù)：√自凈時(shí)間：壓差：對(duì)外10；區(qū)間5帕潔凈度/級(jí)別：√微生物浮游菌：沉降菌：√表面微生物：GMP新版換氣次數(shù)：√自凈時(shí)間：10-15分鐘壓差：10-15Pa潔凈度/級(jí)別：A/B/C/D微生物浮游菌:√沉降菌:√表面微生物:√設(shè)高效過濾器的面積為1米2，從送風(fēng)口到被保護(hù)面的距離為2.5米，按送風(fēng)速度0.45米/秒計(jì)每小時(shí)送風(fēng)量相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)：

0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3

1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/時(shí)B級(jí)：一般40-60次/小時(shí)（ISPE），應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況調(diào)節(jié)LVP層流故障，影響無菌保證！層流的保護(hù)作用1米2.5米工作面0.45米/秒RecoveryPeriodversusAirChangeRates經(jīng)驗(yàn)公式Crrest

=(Cr動(dòng)-Cs)-Nt+Cs式中：Crrest=室內(nèi)最終濃度Crop=室內(nèi)初始濃度Cs=送風(fēng)濃度N=換氣次數(shù)/時(shí)；t=小時(shí)010101010101023104567Cr粒子濃度9分21分40次30次20次10次102030405060時(shí)間(分)100級(jí)1萬級(jí)10萬級(jí)一般說來，自凈時(shí)間比換氣次數(shù)更重要些防蟲濾器新風(fēng)高濕排風(fēng)除濕干燥風(fēng)化學(xué)轉(zhuǎn)輪除濕機(jī)初效中效多葉調(diào)節(jié)閥送風(fēng)機(jī)新風(fēng)送風(fēng)管表冷器＋加熱器排風(fēng)熏蒸排氣鋁板網(wǎng)風(fēng)口回風(fēng)表冷器高效過濾器高效過濾中效過濾低噪音風(fēng)機(jī)循環(huán)回風(fēng)簾膜A級(jí)區(qū)B區(qū)=無菌控制

C=萬級(jí)區(qū)回風(fēng)

10萬級(jí)區(qū)HHCCCCA級(jí)區(qū)D區(qū)：清洗區(qū)歐盟、WHO級(jí)區(qū)示意J2：~1.7萬米3/時(shí)新風(fēng)：20%J1：~4萬米3/時(shí)新風(fēng)：20%J3：~1.8萬米3/時(shí)新風(fēng)：30%HVAC總體布置-二樓J3-HVAC稱量、濃配稀配制袋-灌裝-滅菌無菌傳輸-分裝HVAC二樓為J3，包括送排風(fēng)及循環(huán)風(fēng)機(jī)J1+J2HVAC底樓：J1+J2J3-濃稀配區(qū)-二樓新風(fēng)中效排風(fēng)機(jī)中效壓縮1.75萬米3/時(shí)除塵機(jī)組臭氧發(fā)生初效表冷-加熱加濕,中效活性炭稱量十萬級(jí)洗衣十萬級(jí)暫存潔具十萬級(jí)走廊十萬級(jí)濃配萬級(jí)稀配萬級(jí)走廊清洗間中控器具存放J1-制袋灌裝滅菌-傳輸風(fēng)速：0.45±20%溫度：23±2濕度：＜45-60%相對(duì)負(fù)壓＞5pa；對(duì)外＞30pa風(fēng)速：0.45±20%濕度：45~60%；30pa回風(fēng)高效萬級(jí)洗清滅菌十萬級(jí)更衣緩沖暫存、潔具、工器具制袋灌裝滅菌后傳輸萬級(jí)走廊靜壓箱靜壓箱溫度：23±2℃濕度：45~60%新風(fēng)中效送風(fēng)中效中效排風(fēng)機(jī)中效臭氧壓縮排風(fēng)機(jī)組臭氧發(fā)生器3.9萬米3/時(shí)2個(gè)自循環(huán)風(fēng)機(jī)組初效表冷-加熱加濕,中效J2-無菌分裝區(qū)初效表冷-加熱加濕、中效臭氧排風(fēng)機(jī)組排風(fēng)排風(fēng)機(jī)組百級(jí)循環(huán)百級(jí)循環(huán)回風(fēng)送風(fēng)回風(fēng)送風(fēng)送風(fēng)回風(fēng)回風(fēng)高效高效高效新風(fēng)臭氧送風(fēng)送風(fēng)中效高效中效送風(fēng)中效洗衣洗清滅菌更衣緩沖10萬級(jí)暫存、潔具無菌分裝無菌傳輸萬級(jí)走廊靜壓箱靜壓箱1.7萬m3/時(shí)風(fēng)速：0.45±20%濕度＜40%相對(duì)負(fù)壓＞5pa；對(duì)外＞30pa溫度：23±2℃濕度：40~65%風(fēng)速：0.45±20%濕度：45`6