局部區(qū)域晚期鼻咽癌放化療進展

癌癥（iu）是中國最常見的腫瘤。在病理學(xué)、病理學(xué)、臨床特征、放療和化療方面具有其獨特的臨床表現(xiàn)。尤其是在中國南方，世界發(fā)病率為0.5.20萬。早期（Ⅰ、Ⅱ期）患者治療后大部分可獲得長期生存。但由于鼻咽部位置隱蔽，患者常無不適癥狀，早期診斷、早期治療的比例低，確診患者中70%已為中晚期，Ⅲ、Ⅳ期患者單純放療復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率均很高，5年生存率較低，因此采用放化療結(jié)合的綜合治療方式成為標準治療，然而目前對于放療的劑量、分割，化療藥物的選擇及組合和化療與放療結(jié)合的方式仍未達成共識。為此，本文對鼻咽癌放化療不同序貫方式如誘導(dǎo)化療、同期放化療、輔助化療等研究的現(xiàn)狀及進展等作一分析。1助化療方案1早期新輔助化療的Ⅱ期臨床研究表明患者的耐受性及治療的順應(yīng)性均較好，且局控率可達72%～100%，但在一些新輔助化療+放療與單純放療比較的Ⅲ期隨機研究中，在總生存率的提高方面差異均無顯著性。值得注意的是這些隨機研究中大多采用了包括博來霉素、多柔比星等在內(nèi)的較為傳統(tǒng)、毒性反應(yīng)較大的聯(lián)合化療方案，有些學(xué)者認為與誘導(dǎo)化療的毒性反應(yīng)對放療的順利進行存在潛在影響。1998年亞太平洋臨床腫瘤協(xié)作組（AsiaOceaniaClinicalOncologyAssociation,AOCOA)Chua等將334例局部晚期鼻咽癌患者納入研究，比較新輔助化療+放療和單純放療之間的差異，化療方案為2～3個周期的順鉑60mg/m2，第1天+表柔比星110mg/m2，第1天。結(jié)果顯示兩組3年總生存率（分別為78%和71%）和無復(fù)發(fā)生存率（分別為48%和42%）差異均無顯著性。隨后Ma等同樣前瞻性地比較了單純放療與新輔助化療+放療的療效，共456例局部晚期鼻咽癌患者，單純放療組和放化療組各228例，采用的新輔助化療方案為2至3個周期DDP100mg/m2，第1天+5-FU800mg/m2，第1天至第5天+BLM10mg/m2，第1天至第5天。結(jié)果顯示新輔助化療提高了5年無復(fù)發(fā)生存率（59%和49%，P=0.05）和局部無復(fù)發(fā)生存率（82%和74%，P=0.04),兩組差異具有顯著性意義，但無轉(zhuǎn)移生存率（79%和75%，P=0.40)，總生存率（63%和56%，P=0.11）均無差異?？紤]到統(tǒng)計效率可能不夠，2005年Chua等對以上兩個大樣本的臨床研究共784例患者進行了一項薈萃分析，結(jié)果顯示新輔助化療將5年無復(fù)發(fā)生存率提高8.2%(P=0.014)、疾病特異生存率提高5.4%(P=0.029)，但5年總生存率仍無提高（61.9%和58.1%，P=0.092)。近來，眾多學(xué)者開始采用誘導(dǎo)化療與放化療結(jié)合的方式替代與單純放療共同使用，并采用一些新的化療藥物如紫杉醇，ECF方案(表柔比星,順鉑和5-FU)、多西他賽和吉西他濱等。2004年Chan等的Ⅱ期臨床研究中對31例Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者采用2個周期卡鉑和紫杉醇聯(lián)合(TC)的新輔助化療聯(lián)合順鉑(40mg/m2每周)同期放化療，顯示放化療的毒性反應(yīng)可以耐受，主要為Ⅲ度黏膜炎（55%）。新輔助化療結(jié)束后區(qū)域淋巴結(jié)和鼻咽腫瘤退縮情況分別為12例部分緩解（PR,39%)，18例完全緩解（CR,58%)和5例PR(16%)，0例CR；放療結(jié)束后6周區(qū)域淋巴結(jié)和鼻咽腫瘤退縮情況分別為1例PR(3%)，30例CR(97%)和31例(100%)CR。2年總生存率和無進展生存率分別為91.8%和78.5%,證明此方案的可行性及其在局控率上的良好療效。多西他賽的應(yīng)用同樣獲得了可喜的結(jié)果，2004年Johnson等報道18例Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者經(jīng)過3個療程的多西他賽(80mg/m2)和卡鉑[（AUC）為6]治療，獲得88%的緩解率(其中2例CR)。在這項研究中，Ⅲ～Ⅳ級的中性粒細胞減少在卡鉑+多西他賽聯(lián)合方案中的發(fā)生率(51%)似乎較順鉑+多西他賽聯(lián)合方案(12%)高。2007年Rajhi等在334例局部晚期的鼻咽癌患者中采用2個療程順鉑100mg/m2+表柔比星70mg/m2，第1天和第2天。隨后同期放化療，放療方案為66Gy/33Fx/6.5周，同期化療為3個周期DDP25mg/m2，第42、63、84天，每次連續(xù)4d用藥。并將結(jié)果與同一中心248例單純放療的局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者的治療結(jié)果進行比較，顯示兩組Ⅳ期患者5年總生存率、疾病相關(guān)生存率、無復(fù)發(fā)生存率分別為61%比48%(P=0.06),66%比49%(P=0.009),58%比40%(P=0.02)，而在ⅡB和Ⅲ期患者中則差異無顯著性。我們對77例Ⅲ、ⅣA期患者在放療前接受誘導(dǎo)化療2個療程：DDP30mg/m2,5-FU500mg/m2，均為第1～3天，2周后重復(fù)，放療在化療結(jié)束后2周內(nèi)進行；放療結(jié)束后3周給予輔助化療:DDP30mg/m2,5-FU500mg/m2，均為第1～3天，3周后重復(fù)，共2～4個療程，中位隨訪60個月，5年總生存率、無病生存率、無復(fù)發(fā)生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率分別為67.6%、57.8%、81.4%和74.6%。2臨床研究情況是指在放療同時使用化療，目前大部分研究報道表明在包括鼻咽癌的頭頸部腫瘤治療中使用含鉑類的同期放化療方案可取得較好的療效。1998年美國西南腫瘤協(xié)作組(SWOG)聯(lián)合放射治療協(xié)作組(RTOG)和東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)開展的Ⅲ期臨床研究INT0099采用同期DDP聯(lián)合放療后DDP和5-FU方案的輔助化療對比單純放射治療，193例登記的患者中有147例符合標準進入生存率和毒性反應(yīng)評價。兩組患者采用相同的放射治療方案，結(jié)果單純放療組中位無進展生存時間（progression-freesurvival,PFS)為15個月，3年P(guān)FS分別為24%和69%（P<0.001），單純放療組中位總生存時間為34個月，3年總生存率兩組分別為47%和78%(P=0.005)。有185例患者進入評價生存率的二次分析，結(jié)果3年總生存率兩組分別為46%和76%（P<0.001）。此項研究結(jié)果報道之后，國內(nèi)外開始在局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者的治療方式上給予了化療相當?shù)年P(guān)注，并開展了大量的臨床研究，亞洲作者的研究證實同期放化療對于亞洲患者同樣有效。至此已有7項大樣本Ⅲ期臨床研究以單純放射治療作為對照組，探討同期放化療能否提高中晚期鼻咽癌的療效，其中僅一項臨床研究結(jié)果陰性[13,14,15,17,18,19,20,21,22]22]。Wee等將221例局部晚期鼻咽癌（WHOⅡ/Ⅲ型）患者隨機分入單純放射組或同期放化療組，化療應(yīng)用與INT0099研究類似的方案，同期化療在放射的第1、4、7周連續(xù)4d給予DDP25mg/m2，放療結(jié)束后續(xù)以3個周期的PF方案輔助化療（DDP20mg/m2，第1天至第4天;5-FU1000mg/m2，第1天至第4天）。初期結(jié)果顯示，2年總生存率以同期放化療組為優(yōu)（85%和77%，P=0.02）,2年遠處轉(zhuǎn)移率分別為14%和28%（P=0.034）。同樣，研究組病例的治療依從性不佳，40%病例不能完成預(yù)期的同期化療劑量或周期數(shù)，近60%的病例不能按計劃完成輔助化療。另一項Lee等的同期放化療加輔助化療的Ⅲ期臨床研究卻未能顯示總生存率的獲益，348例T1-4N2-3M0鼻咽癌隨機分為單純放射組（66Gy/6.5周）或同期放化療組，同期放化療組的化療方案與INT0099基本相同，僅輔助化療的DDP劑量(80mg/m2)略有降低。中位隨訪期25個月，初期結(jié)果顯示，同期放化療僅提高了局部區(qū)域性控制率（93%和82%,P=0.01），遠處轉(zhuǎn)移率、無進展生存率和總生存率類似，但同期放化療組急性和后期毒性反應(yīng)（聽力下降）增加。有三項大樣本的Ⅲ期隨機研究證實不加輔助化療的同期放化療方案同樣優(yōu)于單純放射。Lin等將284例Ⅲ、Ⅳ期患者隨機分為同期放化療組和單純放療組，兩組接受相同的放療，同期化療組方案為在放療的第1周和第5周DDP20mg/m2，第1天至第4天+5-FU400mg/（m2·d)96h連續(xù)輸注。中位隨訪期65個月，同期放化療組與單純放療組比較，復(fù)發(fā)率為26.2%比46.2%，5年總生存率為72.3%比54.2%（P=0.022）,5年無進展生存率為71.6%比53.0%，差異均有顯著性（P=0.012）。因此認為同期化療在提高生存率方面有確切作用，在流行地區(qū)優(yōu)于單純放療。Chan等有284例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移晚期鼻咽癌隨機進入同期放化療組和單純放射組，同期放化療組病例在放射期間接受每周1次（共8次）的DDP40mg/m2的化療，雖然全部入組病例的5年無進展生存率和總生存率差異無顯著性（60%和52%；70%和59%），但接受同期化療的T3/T4亞組病例的無進展生存率和總生存率較單純放射組有所提高，風(fēng)險比分別為0.53和0.51(P<0.05）。Zhang等選用腎毒性和消化道反應(yīng)相對較輕的奧沙利鉑也獲得了可喜的臨床效果，放射治療期間給予每周1次(共6次)奧沙利鉑70mg/m2連續(xù)靜脈滴注2h，該方案治療依從性良好，97%病例按計劃完成同期化療和放射。初步分析結(jié)果顯示，與單純放射治療組（56例）相比，同期放化療組（59例）提高了無復(fù)發(fā)生存率(96%比83%)、無遠處轉(zhuǎn)移率(92%比80%)和總生存率（100%比77%），而且同期放化療不增加急性放射性皮膚和粘膜反應(yīng)。3兩組患者治療失敗原因的比較目前的研究大多集中于同期放化療，并獲得了肯定的療效而成為當今局部區(qū)域晚期鼻咽癌標準治療方式，受0099研究的影響，輔助化療大多是與同期放化療一起應(yīng)用，其作用無法明確，然而單純關(guān)于輔助化療的研究卻不多。早期（1988年）Rossi等為了研究輔助化療對局部區(qū)域晚期鼻咽癌的價值，將229例患者隨機分為單純放療組和放療+輔助化療組，經(jīng)6個周期的VCA(VCR,CTX,ADR）輔助化療方案，隨訪48個月，兩組無失敗生存率(failurefreesurvival,FFS)為(RT,55.8%,RT+VCA,57.7%，P=0.45)，總生存率(RT,67.3%,RT+VCA,58.5%，P=0.13)，均并未顯示統(tǒng)計學(xué)差異，兩組治療失敗的情況相似，而遠處轉(zhuǎn)移占了治療失敗原因的50%，研究未得到陽性結(jié)果可能與化療方案有關(guān)，VCA方案對頭頸部腫瘤的療效遠不及PF方案，因此并不能就此否定輔助化療的價值所在。在一項2002年發(fā)表的Ⅲ期臨床研究中，Chi等將157例Ⅳ期、M0(UICC/AJCC1992）的患者隨機分為放療組及放療+輔助化療組，輔助化療為放療結(jié)束后每周24h灌注（DDP20mg/m2+5-FU2200mg/m2+CF120mg/m2）×9個周期，放療+輔助化療組和放療組5年OS及RFS分別為60.5%比54.5%(P=0.5)和49.5%及54.4%(P=0.38)，輔助化療同樣沒有提高生存率，但研究表明聯(lián)合化療的患者較單純放療者具有更低的復(fù)發(fā)率，在51例可評價毒性反應(yīng)的輔助化療患者中，17例(33.3%)發(fā)生Ⅲ度以上白細胞下降，無Ⅲ度以上黏膜炎發(fā)生，耐受性較好。Prasad等對91例初診的Ⅲ、Ⅳ期（AJCC1998分期）鼻咽癌患者采用根治性放療（70Gy/35F）+輔助化療（DDP100mg/m2,第1天+5-FU1000mg/(m2·d)，第1天至第4天）3個周期，顯示5年總生存率為80.1%,5年無進展生存率為76%，局控率為85%，結(jié)果鼓舞人心。2004年Kwong等的研究結(jié)果顯示：在采用輔助化療和不采用輔助化療組中，3年FFS和總生存率分別為62.5%比65%和80.4%比83.1%(P=0.83和0.69)；輔助化療組DMR和LRFR有所下降(P值分別為0.34和0.15)。Cox模型顯示同期放化療是對總生存率有利的一個因素(HR,0.42;P=0.009)。此研究再次觀察到總生存率在同期放化療組中的提高，但并未達到統(tǒng)計學(xué)差異，而此提高似乎與DMR的下降具有相關(guān)性。然而輔助化療卻沒有得到陽性結(jié)果。在頭頸部腫瘤中，PF方案的有效性明顯高于VBM方案，而此研究采用PF和VBM交替使用，雖然提高了患者的依從性，但同時可能也降低了PF方案的劑量強度，從而削弱了輔助化療的作用。4新輔助化療、新輔助化療及輔助化療的臨床研究最早的一項有關(guān)聯(lián)合放化療治療局部晚期鼻咽癌的薈萃分析結(jié)果發(fā)表于2002年，共收集了1988—2002年的6項Ⅲ期臨床研究，其中僅一項為同期放化療研究（INT0099），其余五項均為序貫放化療。分析結(jié)果顯示，聯(lián)合放化療的2年和4年無瘤生存率/無進展生存率較單純放射提高37%和34%，若不包括INT0099研究，4年無瘤生存率仍有統(tǒng)計學(xué)差異，4年總生存率提高了21%[RR0.79(0.65-0.97）]。計算各臨床研究的2年無瘤生存率的相對危險度發(fā)現(xiàn)，同期放化療（INT0099）最為有效。另一項薈萃分析包括1988—2004年的10項Ⅲ期臨床研究，共有2450例局部晚期鼻咽癌入組分析，新輔助化療、同期放化療和輔助化療的臨床研究分別為四項（1209例）、三項（其中1項加輔助化療，781例）和三項（其中1項同時使用新輔助化療和輔助化療，463例）。分析結(jié)果顯示聯(lián)合化療提高了局部控制率并降低了遠處轉(zhuǎn)移率，總生存率提高（3年總生存率獲益為4%）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，總生存率的獲益來自于同期放化療（3年總生存率提高20%），同期放化療提高了局部控制率并降低了遠處轉(zhuǎn)移率，新輔助化療盡管也提高了局部控制率并降低了遠處轉(zhuǎn)移率，但總生存率并無提高，而輔助化療在局部控制率、遠處轉(zhuǎn)移率和總生存率上均無優(yōu)勢。一項更大的薈萃分析囊括了78項臨床研究的9279例鼻咽癌患者，分析結(jié)果顯示，除輔助化療外，同期放化療和新輔助化療均提高了總生存率，但是該項薈萃分析由于包括了眾多的臨床研究，故各臨床研究