MAH 課題報告摘要01摘要人制度的重要性。區(qū)別于過去藥品上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁”的管理制度，藥品上市許可持有人制度下科研機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)均可持有品種，同時持有人可自行生產(chǎn)、銷售、儲存或運(yùn)現(xiàn)階段我國MAH制度正處于執(zhí)行的初級階段，實(shí)施中存在一些具有中國“特色”變通的做法。譬如委托生產(chǎn)的持有人需要取得《藥品生產(chǎn)許可證》，實(shí)行生產(chǎn)放行和上市放行雙放行管理，要求監(jiān)管部門加強(qiáng)行政指導(dǎo)、持有人內(nèi)部公司間制定質(zhì)量協(xié)議和委托協(xié)議，以國界劃分持有人的類型、目前探索有條件的分段生產(chǎn)等。隨著MAH制度的有序推行、醫(yī)藥為此，本課題立足于《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)，梳理國家與地方相關(guān)政策文件，對集團(tuán)化管理、跨境持有與生產(chǎn)管理、生物制品分段生產(chǎn)及跨省協(xié)同監(jiān)管的現(xiàn)狀、面臨的困難、挑戰(zhàn)等進(jìn)行深入的研究。在結(jié)合我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)及監(jiān)管實(shí)際情況、國際經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，提出針對性完善建議及試點(diǎn)實(shí)施路徑，以期進(jìn)一步推動等環(huán)節(jié)緊密聯(lián)系在一起，協(xié)同運(yùn)作的方式。企業(yè)通過集團(tuán)化管理，可以實(shí)現(xiàn)資源共享，節(jié)約成本與費(fèi)用，提升專業(yè)化運(yùn)作能力、綜合競爭實(shí)力。我國國內(nèi)制藥企業(yè)大多處于集團(tuán)化運(yùn)作發(fā)展跨國制藥企業(yè)集團(tuán)化管理模式更為成熟。其核心特點(diǎn)為：集團(tuán)各子公司依托全球統(tǒng)一的質(zhì)量管02課題報告摘要理體系、依據(jù)統(tǒng)一的產(chǎn)品工藝流程和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)運(yùn)作；集團(tuán)內(nèi)各子公司依托集團(tuán)公司的共享職能部門，如藥物警戒部門、質(zhì)量審計(jì)部門、供應(yīng)鏈管理部門等，從事質(zhì)量管理活動，進(jìn)而提作為企業(yè)集團(tuán)化管理的典型代表，跨國公司大都由多個關(guān)聯(lián)公司組成，生產(chǎn)場地位于全球多個國家（地區(qū)MAH也根據(jù)各個國家要求由集團(tuán)內(nèi)關(guān)聯(lián)公司擔(dān)任。在委托生產(chǎn)方式上，往往執(zhí)行企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理規(guī)程，由工廠質(zhì)量受權(quán)人直接放行，或者由第三方質(zhì)量審計(jì)部門進(jìn)目前，我國并沒有針對集團(tuán)化管理模式進(jìn)行專門規(guī)定，僅《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》提及集團(tuán)化管理內(nèi)容。集團(tuán)化管理模式本質(zhì)上是企業(yè)發(fā)展到一定階段實(shí)現(xiàn)專業(yè)化、規(guī)范化、集約化發(fā)展的體現(xiàn)，是企業(yè)良性發(fā)展的必然趨勢，有利于優(yōu)化資源配置，提升管理效率?？鐕瘓F(tuán)及國內(nèi)成熟集團(tuán)對各關(guān)聯(lián)公司一體化的管理模式，確保持有人履行《藥品管理法》中規(guī)定的主體責(zé)任。該模式本著契約精神，通過質(zhì)量協(xié)議、SOP，授權(quán)等相應(yīng)文件約定角色和相應(yīng)責(zé)任。包括集團(tuán)公司可以通過授權(quán)書等法律文件將持有人的全部或部分活動指派給集團(tuán)內(nèi)其他關(guān)聯(lián)公司，但應(yīng)當(dāng)在集團(tuán)層面以文件形式確定各方職責(zé)分工與工作機(jī)制，并由持有人承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。在集團(tuán)公司統(tǒng)一質(zhì)量管理體系下，在放行管理方面，探索允許MAH在集團(tuán)內(nèi)指定質(zhì)量受權(quán)人員進(jìn)行產(chǎn)品審核及上市放行，責(zé)任仍然由MAH承擔(dān)。同時，對散型集團(tuán)公司，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)落實(shí)持有人的責(zé)任，也可以探索由集團(tuán)公司對子公司承擔(dān)民事上的連或者《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中明確集團(tuán)管理相關(guān)內(nèi)容，允許集團(tuán)公司通過法律文件將持有更管理辦法（試行）》的相關(guān)規(guī)定，目前法律法規(guī)沒有禁止跨境持有和生產(chǎn)，但實(shí)踐中沒有相應(yīng)的申報路徑。在全球制藥產(chǎn)業(yè)鏈一體化的推動下，國內(nèi)外企業(yè)對跨境持有和生產(chǎn)通道的打通目前跨境持有和生產(chǎn)通道沒有打通在實(shí)踐中也帶來了一系列問題引進(jìn)型的本土企業(yè)，由于產(chǎn)品生產(chǎn)場地在境外，盡管其獲得品種在中國地區(qū)的上市和銷售的權(quán)益，其也無法成為企業(yè)的持有人。而在許可協(xié)議約束下，被許可方需承擔(dān)藥品全生命周期的管理責(zé)任，由此造成責(zé)任義務(wù)不對等的情況；其次，對于布局海外研發(fā)中心本土企業(yè)，由于生產(chǎn)場地在境外，雖然是產(chǎn)品研發(fā)數(shù)據(jù)和專利的實(shí)際所有人，卻難以在國內(nèi)成為自己研發(fā)產(chǎn)品的持 課題報告摘要03日本要求持有人必須在歐盟、日本境內(nèi)，生產(chǎn)場地可以在境內(nèi)或者境外。美國持有人可以在美國境內(nèi)或者境外，生產(chǎn)場地也可以在境內(nèi)或者境外。即歐美日國家均允許跨境持有與生產(chǎn)。同時，歐美日國家均與多個國家或者地區(qū)形成了互認(rèn)協(xié)議。目前，從我國國情出發(fā)，打通跨境生產(chǎn)和持有仍然面臨挑戰(zhàn)。其一，我國境外檢查資源可能無法與境外檢查任務(wù)相匹配，由于我國與其他國家尚未達(dá)成國際監(jiān)管互認(rèn)，打通跨境持有和生產(chǎn)的通道，必將加大中國國家藥品監(jiān)督特別是位于歐美日以外的生產(chǎn)場地；其二，跨境通道的打通，需要省級藥監(jiān)部門和國家藥監(jiān)局結(jié)合粵港澳大灣區(qū)關(guān)于“境外持有，境內(nèi)生產(chǎn)”的探索、歐美日國家的實(shí)踐，研究中以問題為導(dǎo)向，提出了關(guān)于“境內(nèi)持有、境外生產(chǎn)”的探索路徑：建議可以選擇生產(chǎn)場地在已在歐美日國家上市，且全球范圍內(nèi)采用同一生產(chǎn)線、同一工藝生產(chǎn)的品種開展試點(diǎn)，以借力歐美日及生產(chǎn)場地所在國的監(jiān)管力量，減輕境外檢查壓力。同時，將持有人的試點(diǎn)范圍限制在滿足持有人能力要求的同一集團(tuán)的境內(nèi)企業(yè)法人，其所在地為長三角、京津、大灣區(qū)等監(jiān)管較為發(fā)達(dá)的地區(qū)及個別具有足夠監(jiān)管能力和資源的省或直轄市。在監(jiān)管模式上，對境內(nèi)持由所屬省級藥監(jiān)部門落實(shí)對境內(nèi)持有人的屬地監(jiān)管，按照《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)》開展周期性或者必要的監(jiān)管核查，督促其持續(xù)合規(guī)；針對境外生產(chǎn)場地監(jiān)管，可以通過境內(nèi)持有人審計(jì)、生產(chǎn)廠所在地的監(jiān)管部門監(jiān)管檢查、其他進(jìn)口國監(jiān)督檢查、CFDI的境外檢查等共同3.生物制品分段生產(chǎn)問題。我國GMP中規(guī)定化學(xué)藥品的原料是原料藥，生物是原材料。同時《中國藥典》中規(guī)定了生物制品原材料、原液、半成品、成品的概念，但是并未明確原液的監(jiān)管定位和監(jiān)管措施。目前實(shí)踐中生物制品原液被視為一種中間產(chǎn)品，原液和制歐美國家普遍默認(rèn)生物制品分段生產(chǎn)。美國結(jié)合自身國情制定了《許可生物制品合作生產(chǎn)的生物制品獲得批準(zhǔn)?；诠?yīng)鏈靈活安排、部分工藝的特殊性等原因，業(yè)內(nèi)對生物制品的原中均進(jìn)行了少許分段生產(chǎn)的探索。結(jié)合國外實(shí)踐、國情，課題從法規(guī)、實(shí)踐、技術(shù)與全球供應(yīng)及其他規(guī)范性文件中并未禁止分段生產(chǎn)，同時《藥品管理法實(shí)施條例（征求意見稿）》中提及素作出了明確的要求。整體而言，目前相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則對實(shí)踐中探索分段生產(chǎn)創(chuàng)造了適宜的法規(guī)環(huán)境。（2）實(shí)踐層面，首先跨國藥企已在分段生產(chǎn)上積累了成熟的可供國內(nèi)分段生產(chǎn)試點(diǎn)復(fù)制的經(jīng)驗(yàn)，同時目前我國也在分段生產(chǎn)上進(jìn)行了一些探索。此外部分國內(nèi)制藥企業(yè)承接實(shí)踐層面也具備實(shí)施分段生產(chǎn)的條件。（3）技術(shù)層面，生物制品原液與制劑是兩個明確的、04課題報告摘要可分割的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，合格放行的抗體及重組蛋白藥物的原液，可以在適當(dāng)條件下長期存放，同時跨國、跨省運(yùn)輸均已實(shí)現(xiàn)長期冷鏈運(yùn)輸，因此技術(shù)層面也可實(shí)現(xiàn)生物制品原液的長期存放與轉(zhuǎn)運(yùn)。（4）從全球化資源運(yùn)作角度考慮，分段生產(chǎn)有利于國內(nèi)外藥企充分利用國際資源，參同時，研究中也對分段生產(chǎn)過程可能產(chǎn)生的風(fēng)險進(jìn)行分析。分段生產(chǎn)過程風(fēng)險主要在原液轉(zhuǎn)運(yùn)條件進(jìn)行控制，同時持有人也需建立原液出廠放行、入廠前檢驗(yàn)等系統(tǒng)，確保原液質(zhì)量；多生產(chǎn)場地管理上，各個場地生產(chǎn)質(zhì)量的一致性與各場地間的溝通交流是最主要的風(fēng)險，持有人需要保證各個場地生產(chǎn)質(zhì)量的一致性、在多個場地間有效溝通，確保變更傳遞、變更評估的有效性；跨省及跨境監(jiān)管協(xié)調(diào)上，可能會涉及到CFDI和省級藥監(jiān)部門的監(jiān)管溝通協(xié)調(diào)以及職：（；（；（境內(nèi)持有，原液、制劑生產(chǎn)都在境內(nèi)，三條試點(diǎn)路徑。在試點(diǎn)品種上，從安全性角度建議具有較成熟的生產(chǎn)工藝，原液、制劑的生產(chǎn)是兩個明確的、可分割的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，廠房設(shè)施設(shè)備的應(yīng)用存在分段合理性的品種；從臨床需求角度，建議選擇罕見病用藥、兒童用藥及其他重大疾病領(lǐng)域用藥，療效確切；同時針對跨境品種可選擇海內(nèi)外產(chǎn)品的工藝相同、生產(chǎn)線相同的品種。試點(diǎn)地域與企業(yè)上，可選擇我國的長三角、珠三角、京津等醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展較好、基礎(chǔ)設(shè)施條件支持、監(jiān)管水平較高的省份或地區(qū)展開試點(diǎn)；對于試點(diǎn)企業(yè)，持有人和受托企業(yè)都應(yīng)該具備持續(xù)合規(guī)的能力，在此基礎(chǔ)上，可選擇持有人和受托企業(yè)為同一集團(tuán)公司、或多個受托分段生產(chǎn)企業(yè)為同一集團(tuán)公司、或持有人和受托企業(yè)均為長期具備分段生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)，以減少試點(diǎn)過程風(fēng)險。在監(jiān)管方面，針對境內(nèi)分段生產(chǎn)應(yīng)落實(shí)屬地監(jiān)管原則，由持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)對持有人進(jìn)行監(jiān)督檢查，受托分段生產(chǎn)企業(yè)由受托方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門對其生產(chǎn)活動進(jìn)行日常監(jiān)督檢查，監(jiān)管方式上委托檢查為主，聯(lián)合檢查、延伸檢查為輔；針對跨境分段生產(chǎn)監(jiān)管，對于境內(nèi)持有、境外生產(chǎn)原液、境內(nèi)生產(chǎn)制劑的跨境分段生產(chǎn)品種，境外原液監(jiān)管為重點(diǎn)，可通過境內(nèi)持有人審計(jì)管理、原液所在國的監(jiān)督管理部門監(jiān)督檢查、其他境外生產(chǎn)制劑的跨境生產(chǎn)品種，境外持有人往往具有集團(tuán)內(nèi)和、或第三方多場地分段生產(chǎn)的管理經(jīng)驗(yàn)，監(jiān)管重點(diǎn)應(yīng)為對境內(nèi)原液的質(zhì)量管理，試點(diǎn)期間探索將境內(nèi)原液納入省級藥監(jiān)部門的試點(diǎn)期間，跨省委托生產(chǎn)采用的是以持有人所在地省局為主的延伸監(jiān)管和以受托企業(yè)所在地省局為主的日常監(jiān)管相結(jié)合的方式，同時也強(qiáng)調(diào)持有人和受托企業(yè)所在地藥監(jiān)局要相互配合、查處違法行為。但是由于跨省事項(xiàng)的增多，以持有人為主線的跨省延伸監(jiān)管，無疑將極大的增加 課題報告摘要05間監(jiān)管信息的互聯(lián)互通，必要時開展聯(lián)合檢查?！端幤窓z查管理辦法（試行）》則細(xì)化了委托雙方所在地藥監(jiān)部門的監(jiān)管職責(zé)，在屬地監(jiān)管的原則下，委托方所在地省級藥監(jiān)部門主要負(fù)責(zé)委托方跨區(qū)域委托事項(xiàng)的質(zhì)量管理責(zé)任落實(shí)情況；受托方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門主要負(fù)委托方所在省級藥監(jiān)部門可對委托方開展聯(lián)合檢查或者延伸檢查，受托方所在地省級藥監(jiān)部門省委托事項(xiàng)時，MAH所在地省級藥監(jiān)部門理應(yīng)享有延伸監(jiān)管權(quán)，也可以委托受托方省級藥監(jiān)部門檢查或者聯(lián)合檢查。此時，若MAH所在地省級藥監(jiān)部門和受托方所在地省級藥監(jiān)部門之間沒有互認(rèn)機(jī)制，MAH所在地省局對受托方省局檢查結(jié)果不信任等原因，的情況。同時，受托方所在地省級藥監(jiān)部門基于屬地監(jiān)管原則，對受托企業(yè)享有監(jiān)管權(quán)，由此化監(jiān)管職責(zé)劃分；強(qiáng)化跨省協(xié)同監(jiān)管的層級監(jiān)督及加強(qiáng)藥品上市許可持有人數(shù)據(jù)庫建設(shè)等方面提出了完善建議。在監(jiān)管方式方面，可以以屬地監(jiān)管下持有人所在地省局委托受托方省局檢查為主，聯(lián)合檢查、延伸檢查為輔，并明確“誰檢查誰負(fù)責(zé)”的監(jiān)管理念。同時明確委托方省局和受托方省局的監(jiān)管職責(zé)劃分。在此基礎(chǔ)上，強(qiáng)化對跨省協(xié)同監(jiān)管的層級監(jiān)督，杜絕跨省協(xié)同監(jiān)管中地方保護(hù)主義或者有關(guān)部門不予主動配合溝通合作等情況。再者，應(yīng)當(dāng)不斷推進(jìn)全國藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)平臺的建設(shè)，同時以省級數(shù)據(jù)中心為核心節(jié)點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的開放和共享，并積極對接06中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究MAH集團(tuán)化管理模式是企業(yè)良性發(fā)展的必然趨勢，高度成熟的質(zhì)量管理體更是集團(tuán)公司發(fā)展到一定階段，實(shí)現(xiàn)專業(yè)化、規(guī)范化、集約化發(fā)展的體現(xiàn)。本部分將總結(jié)分析集團(tuán)化管理的概念、內(nèi)涵及特征，梳理我國MAH制度實(shí)施前后對集析集團(tuán)化管理企業(yè)，尤其是跨國制藥企業(yè)在執(zhí)行《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定中面臨的潛在障礙，條規(guī)定企業(yè)集團(tuán)是指以資本為主要聯(lián)結(jié)紐帶的母子公司為主體，以集團(tuán)章程為共同行為規(guī)范的企業(yè)集團(tuán)不具有企業(yè)法人資格。并在第五條中明確了企業(yè)集團(tuán)的注冊條件為“（一）企業(yè)集團(tuán)；（；（團(tuán)須到工商部門辦理企業(yè)集團(tuán)的核準(zhǔn)登記并申請《企業(yè)集團(tuán)登記證》，工商部門也將依據(jù)注冊了《關(guān)于做好取消企業(yè)集團(tuán)核準(zhǔn)登記等4項(xiàng)行政許可等事項(xiàng)銜接工作的通知》團(tuán)企業(yè)的母公司在申請企業(yè)名稱登記時一并提出、并在章程中記載。取消核準(zhǔn)之后，工商和市場監(jiān)管部門對企業(yè)集團(tuán)成員企業(yè)的注冊資本和數(shù)量不做審查。當(dāng)然，在取消企業(yè)集團(tuán)核準(zhǔn)登記后，市場監(jiān)管總局明確集團(tuán)母公司除了在章程中記載和名稱登記外，集團(tuán)母公司應(yīng)當(dāng)將企業(yè)集接受社會監(jiān)督。對于《通知》下發(fā)前已經(jīng)取得《企業(yè)集團(tuán)登記證》的集團(tuán)公司，可以不再公示 中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究07集團(tuán)母公司的信息公示，加強(qiáng)對企業(yè)集團(tuán)的后續(xù)監(jiān)管。同時，工商和市場監(jiān)督管理部門通過國家企業(yè)信用信息公示系統(tǒng)，依法公示集團(tuán)企業(yè)有關(guān)信息，方便社會公眾查詢判斷有關(guān)企業(yè)集團(tuán)的基本情況。工商和市場監(jiān)督管理部門綜合運(yùn)用各種監(jiān)管手段，依法對轄區(qū)內(nèi)企業(yè)集團(tuán)及其成員企業(yè)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測和核查，形成長效監(jiān)管機(jī)制。發(fā)現(xiàn)有違反市場監(jiān)督管理法律法規(guī)行為的，企業(yè)集團(tuán)本身是一個由各參與的集團(tuán)成員企業(yè)組成的經(jīng)濟(jì)聯(lián)合體，作為一個聯(lián)合體，自然需要有一個代表其合法的經(jīng)濟(jì)身份。一般認(rèn)為，承擔(dān)這一身份的為企業(yè)集團(tuán)的母公司。因此團(tuán)）”字樣。依規(guī)定登記成含企業(yè)集團(tuán)的企業(yè)，就成為該企業(yè)集團(tuán)的母公司。企業(yè)集團(tuán)名稱應(yīng)與母公司名稱的行政區(qū)劃、字號、行業(yè)或者經(jīng)營特點(diǎn)保持一致。組建企業(yè)集團(tuán)，需要使用企業(yè)集團(tuán)名稱和簡稱的，母公司應(yīng)當(dāng)在章程中進(jìn)行記載，在申請企業(yè)名稱登記時一并提出。母公司在涉稅問題上，企業(yè)集團(tuán)若在統(tǒng)借統(tǒng)還業(yè)務(wù)中不賺取利息差的可以免征增值稅，作資金生意的應(yīng)征收增值稅。此外，在符合其他納稅誠信度的前提條件下，經(jīng)集團(tuán)公司總部所在地的地級以上國家稅務(wù)局認(rèn)定的集團(tuán)公司，其控股的生產(chǎn)企業(yè)之間收購的自產(chǎn)貨物以及集團(tuán)公司與其控股的生產(chǎn)企業(yè)之間收購的自產(chǎn)貨物，出口企業(yè)按照規(guī)定出口的前述外購貨物，可視同自產(chǎn)貨物申報適用增值稅退（免）稅政策。在編制財(cái)務(wù)報表時，集團(tuán)公司要對母公司和子公司的財(cái)務(wù)報表進(jìn)行合并，來反映母公司擁有或控制的全部資產(chǎn)和承擔(dān)的全部負(fù)債，以及在此基礎(chǔ)上的財(cái)通過控股、兼并及其他方式，使核心企業(yè)控制一系列從屬企業(yè)，從而形成企業(yè)聯(lián)合體、企業(yè)集企業(yè)進(jìn)行集團(tuán)化管理主要有三大突出特點(diǎn)及優(yōu)勢節(jié)省成本和費(fèi)用。統(tǒng)一采購可以降低采購成本、集團(tuán)制造可以利用制造資源、統(tǒng)一技術(shù)和研發(fā)平臺以研發(fā)高難度的課題、統(tǒng)一銷售可以節(jié)約營銷費(fèi)用、統(tǒng)一結(jié)算可以節(jié)省財(cái)務(wù)費(fèi)用和解決融資的難題等。其次，集團(tuán)化管理有助于提升企業(yè)專業(yè)化運(yùn)作能力。譬如集團(tuán)公司能夠?yàn)樽庸咎峁┊a(chǎn)品生產(chǎn)、銷售和市場開發(fā)過程中的技術(shù)支持、員工培訓(xùn)、企業(yè)內(nèi)部人事管理等服務(wù)，子公司能夠依托集團(tuán)公司的質(zhì)量管理體系及集團(tuán)公司設(shè)立的共享職能部門管理相關(guān)關(guān)鍵活動，提升管理水平。最后，集團(tuán)化管理可以提高企業(yè)創(chuàng)新能力和綜合競爭實(shí)力。技術(shù)創(chuàng)新、營銷創(chuàng)新以及成本和費(fèi)用的降低等，使企業(yè)及集團(tuán)綜合競爭能力得到提升。此外，在規(guī)?；?、品牌化效08中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究我國制藥企業(yè)大多正處于集團(tuán)化運(yùn)作發(fā)展過程中，即逐步建立統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系，對下屬子公司進(jìn)行統(tǒng)一管理。國內(nèi)集團(tuán)公司目前主要通過兩種方式進(jìn)行資源整合，擴(kuò)大公司規(guī)模，提高實(shí)力和影響力。其一，是集團(tuán)母公司通過收購、并購的方式，吸納一些符合集團(tuán)發(fā)展戰(zhàn)略需要的醫(yī)藥公司作為子公司。在這種模式下，被收購公司可能已經(jīng)具備自身的質(zhì)量管理體系和是集團(tuán)母公司根據(jù)公司戰(zhàn)略發(fā)展自建子公司，如自建生產(chǎn)場地等。這種模式下，集團(tuán)可以在自建早期就貫徹統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系，將原先的職能和戰(zhàn)略規(guī)劃直接融入到子公司當(dāng)中，整合的譬如復(fù)星醫(yī)藥主要采用收并購的方式發(fā)展、壯大企業(yè)集團(tuán)。作為一家全球化的醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)，復(fù)星醫(yī)藥包括有覆蓋藥品研發(fā)，藥品制造、分銷與銷售的多家成員公司，例如復(fù)星凱特生物、萬邦醫(yī)藥、亞能生物等等，并對其下子公司采取直線管理的模式。2003年，復(fù)星以5億元出資獲得了國藥控股有限公司49%的股權(quán)，發(fā)展醫(yī)藥分銷和零售業(yè)務(wù)，為藥品、醫(yī)療保健產(chǎn)品分銷商及提供領(lǐng)先供應(yīng)鏈服務(wù)。2018年，復(fù)星醫(yī)藥收購印度仿制藥企業(yè)GlandPharma，迅速將GlandPharma在肝素行業(yè)的能力嫁接入中國，擴(kuò)大了企業(yè)在全球的銷售渠道和份額，優(yōu)化了全球布局。從組織架構(gòu)上看，復(fù)星醫(yī)藥旗下的各個子公司都具有完整的組織架構(gòu)，在被收購后，企業(yè)將向子公司提供人力資源支持、管理經(jīng)驗(yàn)支持，并將子公司的管理體系融入到集團(tuán)公司的體系中，對質(zhì)量管理體系、藥物警戒體系進(jìn)行統(tǒng)一管理。以藥物警戒管理體系為例，擁有單獨(dú)的藥物警戒質(zhì)量管理部門和負(fù)責(zé)人，而集團(tuán)公司主要負(fù)責(zé)賦能和支持子公司藥物警戒質(zhì)量管理體系的構(gòu)建，通過培訓(xùn)會、討論會等溝通交流方式來保證質(zhì)量管理體系的統(tǒng)一。此外，復(fù)星集團(tuán)在境外布局有研發(fā)單位和生產(chǎn)場地，在進(jìn)行收購后，集團(tuán)公司會根據(jù)當(dāng)?shù)氐墓芾硪蠛蛻?zhàn)略需要整合資源，可能由集團(tuán)公司持有產(chǎn)品，也可能由子公司持有產(chǎn)品。但是由于各個子公司自身發(fā)展目標(biāo)等原因，子公司之間仍然存在品種重復(fù)、品種競爭等情況。在持有人制度委托管理事項(xiàng)方面，復(fù)星集團(tuán)和非集團(tuán)公司一樣，成員之間的委托生產(chǎn)需要簽訂委此外，我國還有一些跨國制藥企業(yè)的國內(nèi)子公司，集團(tuán)化管作為企業(yè)集團(tuán)化管理的典型代表，大都是由多個關(guān)聯(lián)公司組成企業(yè)集團(tuán)，其具備位于全球多個不同國家（地區(qū)）的上市許可持有人及生產(chǎn)場地。其產(chǎn)品可能由集團(tuán)內(nèi)部不同的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，也可能通過委托集團(tuán)外的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，同時指定集團(tuán)內(nèi)某個關(guān)聯(lián)公司作為相應(yīng)產(chǎn)品的境外上市許可持有人。在活動事項(xiàng)上，跨國集團(tuán)公司有多種履行質(zhì)量管理責(zé)任的方式，除簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議之外，還可能通過執(zhí)行集團(tuán)內(nèi)統(tǒng)一的質(zhì)量管理規(guī)程、簽訂授權(quán)書等方并通過進(jìn)行周期性的集團(tuán)質(zhì)量審計(jì)，增強(qiáng)對子公司的管控能力，確保各個子公司執(zhí)行統(tǒng)一的質(zhì)量管理規(guī)程。在質(zhì)量管理方面，在資本的紐帶下，各子公司更易于統(tǒng)一管理，依據(jù)統(tǒng)一的產(chǎn)品業(yè)化的共享職能部門集約化管理，如藥物警戒部門、質(zhì)量審計(jì)部門、供應(yīng)鏈管理部門、質(zhì)量投訴管理部門等，各子公司可以依托集團(tuán)公司的共享職能部門提升總體質(zhì)量管理水平，從而保障 中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究091.2MAH制度下集團(tuán)化管理模式的現(xiàn)狀及困境分析藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，通過提出藥品上市許可申請并獲得藥品注冊證書，以自MAH制度最核心的特點(diǎn)即優(yōu)化行業(yè)及監(jiān)管資源配置，集團(tuán)化管理也是提高持有人合規(guī)能力及10中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究在MAH制度試點(diǎn)以前，只有少部分規(guī)定涉及集團(tuán)化管理的相關(guān)要求，對制藥企業(yè)集團(tuán)化管理的管理還較為空白。2002年3月，原國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)中藥前處理和提取監(jiān)督管理工作的通知（國藥監(jiān)安[2002]84號）》，指出“集團(tuán)內(nèi)部中藥生產(chǎn)企業(yè)可共用一個前處理和提取車間，該車間應(yīng)歸屬于集團(tuán)公司內(nèi)部一個生產(chǎn)企業(yè)”。2014年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱原總局）發(fā)布《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于加強(qiáng)中藥生產(chǎn)中提產(chǎn)企業(yè)可以異地設(shè)立前處理和提取車間，也可與集團(tuán)內(nèi)部具有控股關(guān)系的藥品生產(chǎn)企業(yè)共用前處理和提取車間，并要求共用前處理和提取車間的集團(tuán)，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)統(tǒng)一管理，明確雙方責(zé)任制定切實(shí)可行的生產(chǎn)和質(zhì)量管理措施，建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。但對集團(tuán)公司的概念仍然沒試點(diǎn)行政區(qū)內(nèi)的生產(chǎn)企業(yè)可作為受托單位，接受MAH的生產(chǎn)委托，而后有關(guān)集團(tuán)公司的管理規(guī)定開始逐步細(xì)化。2017年8月，原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項(xiàng)的通知（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕68號）》，提出整合技術(shù)資源，促進(jìn)專業(yè)化規(guī)?；a(chǎn)的基本目標(biāo)，并明確藥品生產(chǎn)企業(yè)集團(tuán)公司可以將各控股子公司的藥品批準(zhǔn)文號集中到集團(tuán)公司持有，成為持有人。集團(tuán)公司按各控股子公司生產(chǎn)加工能力將產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)配整合，使各子公司成為有特點(diǎn)、有優(yōu)勢、有規(guī)模的生產(chǎn)基地，集團(tuán)公司對各子公司實(shí)行由轉(zhuǎn)入方所在地的省級食品藥品監(jiān)管部門審核，報原國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)，產(chǎn)品轉(zhuǎn)出方出臺，明確集團(tuán)內(nèi)各持有人之間以及總部和各持有人之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議，也可書面約定相應(yīng)職責(zé)與工作機(jī)制，相應(yīng)法律責(zé)任由持有人承擔(dān)。這也是首次從規(guī)章層面，明確集團(tuán)化許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中的藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控在委托事項(xiàng)中，雙方應(yīng)簽訂協(xié)議，履行各自責(zé)任；同時持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行規(guī)程，對以委托生產(chǎn)為例，無論集團(tuán)內(nèi)還是集團(tuán)外委托，都會簽訂質(zhì)量協(xié)議與委托協(xié)議，并執(zhí)行雙放中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究11目前跨國制藥企業(yè)在履行《藥品管理法》關(guān)于質(zhì)量受權(quán)人放行和質(zhì)量協(xié)議管理中面臨一些潛在跨國制藥企業(yè)從事全球性生產(chǎn)經(jīng)營活動，除總部外，通同時也根據(jù)不同國家的要求，遴選相應(yīng)的持有人公司。跨國制藥企業(yè)通常具備高度統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系，并設(shè)有集團(tuán)子公司共享的第三方管理部門、質(zhì)量審計(jì)部門等，持有人、生產(chǎn)企業(yè)等子公司需要嚴(yán)格執(zhí)行統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系并建立相應(yīng)程序，由集團(tuán)統(tǒng)一的審計(jì)部門進(jìn)行監(jiān)管。在實(shí)踐過程中，跨國制藥公司形成了多種活動管理模式。以藥品生產(chǎn)事項(xiàng)為例，某跨國集團(tuán)公表1-1跨國集團(tuán)公司產(chǎn)品MAH及生產(chǎn)廠情況舉例AB方管理部門會通過審計(jì)檢查，確保外部工廠的質(zhì)量體系符合集團(tuán)公司要求，由外部工廠W的定，第三方管理部門的指定人員對產(chǎn)品進(jìn)行審核Y作為產(chǎn)品的境外上市許可持有人，與內(nèi)部工廠及集團(tuán)第三方管理部門通過授權(quán)、內(nèi)部管理文件等方式約定各方職責(zé)與工作機(jī)制，確保產(chǎn)品全面符合《藥品管理法》的要求，產(chǎn)品相關(guān)責(zé)任《藥品管理法》本質(zhì)上要求MAH承擔(dān)藥品全生命周期中的責(zé)任，并通持有人及受托方將責(zé)任落實(shí)到位，但目前沒有針對集團(tuán)化管理進(jìn)行專門規(guī)定。僅《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（GVP）》在藥物警戒委托管理一章中提及了集團(tuán)化管理內(nèi)容，明確“集團(tuán)內(nèi)各持有人之間以及總部和各持有人之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議，也可書面約定相應(yīng)職責(zé)與工作機(jī)制，相應(yīng)法律責(zé)任由持有人承擔(dān)”。因此，上述集團(tuán)化管理方式在實(shí)踐中可能會不符合《藥品規(guī)范化、集約化發(fā)展的體現(xiàn)。建立統(tǒng)一的審計(jì)部門、質(zhì)量管理部門、CMO管理部門等有利于受托儲存運(yùn)輸企業(yè)等進(jìn)行審批管理；由總部第三方管理部門統(tǒng)一簽訂質(zhì)量協(xié)議，負(fù)責(zé)集團(tuán)外委偏差、變更、相關(guān)穩(wěn)定性等數(shù)據(jù)的檢查復(fù)核以及上市要求的確認(rèn)等。通過專業(yè)化部門、專業(yè)化特定國家的要求。隨著我國藥品上市許可持有人制度的發(fā)展、社會環(huán)境的變化，對于成熟的、具有統(tǒng)一質(zhì)量管理體系的集團(tuán)公司管理模式應(yīng)當(dāng)成為未來的發(fā)展趨勢，并予以提倡和鼓勵，以12中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究1.3MAH制度下集團(tuán)化管理模式的建議提升管理能力和效率。集團(tuán)化管理模式之下，集團(tuán)的中心職能部門能夠統(tǒng)一調(diào)配企業(yè)的各項(xiàng)資源，充分發(fā)揮各個職能部門的作用，實(shí)現(xiàn)資源共享，優(yōu)勢互補(bǔ)，提升企業(yè)運(yùn)作和管理效率。對于制藥企業(yè)來說，在集團(tuán)化管理的模式之下，整個企業(yè)執(zhí)行統(tǒng)一的質(zhì)量管理制度，在總部、各集團(tuán)化管理還要求總部對其下的子公司進(jìn)行周期性的審計(jì)、評價公司的質(zhì)量表現(xiàn)，確保執(zhí)行統(tǒng)一質(zhì)量管理體系，不斷優(yōu)化內(nèi)部管理流程，有利于落實(shí)藥管法對MAH的三大責(zé)任，提升管理能力和水平。對于一些通過兼并、并購方式并入集團(tuán)公司的企業(yè)，通過執(zhí)行集團(tuán)內(nèi)部統(tǒng)一的管理要求，能夠健全自身的質(zhì)量管理體系，并通過對照集團(tuán)企業(yè)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，完善內(nèi)部的管理細(xì)則，使其與集團(tuán)企業(yè)相一致，實(shí)現(xiàn)專業(yè)化和標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展。此外，從企業(yè)的長遠(yuǎn)戰(zhàn)略規(guī)劃上跨國集團(tuán)公司通常設(shè)有第三方管理、質(zhì)量審計(jì)等職能部門，對分布全球的子公司，包括生產(chǎn)場地，貿(mào)易公司，經(jīng)營公司進(jìn)行統(tǒng)一管理，執(zhí)行統(tǒng)一的質(zhì)量管理規(guī)程。在我國藥品監(jiān)管體系對受托方的管理，承擔(dān)上市放行責(zé)任等。因此，在企業(yè)集團(tuán)化管理中，應(yīng)當(dāng)要求提供企業(yè)內(nèi)部），集團(tuán)化管理是企業(yè)良性發(fā)展、做大做強(qiáng)的必然趨勢，有利于企業(yè)及行業(yè)的規(guī)范化、集約化發(fā)展，提升管理效率?？鐕瘓F(tuán)及國內(nèi)成熟集團(tuán)對各關(guān)聯(lián)公司一體化的管理模式，確保持有人履行《藥品管理法》中規(guī)定的主體責(zé)任。該模式本著契約精神，通過質(zhì)量協(xié)議、SOP、授權(quán)等特別是當(dāng)MAH和受托企業(yè)為同一集團(tuán)公司，并且執(zhí)行同一套質(zhì)量管理體系時，生產(chǎn)放行和上中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究13下簡稱“《條例》”）都沒有明確規(guī)定，僅在GVP中提及“集團(tuán)內(nèi)各持有人之間以及總部和各持有人之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議，也可書面約定相應(yīng)職責(zé)與工作機(jī)制，相應(yīng)法律責(zé)任由在短期內(nèi)，可以通過發(fā)布規(guī)范性文件或指南，明確集團(tuán)公司活動事項(xiàng)管理的相關(guān)規(guī)定。具分活動指派給集團(tuán)內(nèi)其他關(guān)聯(lián)公司承擔(dān)，但應(yīng)當(dāng)在集團(tuán)層面以書面文件的形式，確定各方職責(zé)系下，允許MAH在集團(tuán)內(nèi)指定質(zhì)量受權(quán)人員進(jìn)行產(chǎn)品審核及上市放行（可為生產(chǎn)工廠質(zhì)量受此舉實(shí)際上也有利于鼓勵企業(yè)走集團(tuán)化發(fā)展，通過兼并重組，做大做強(qiáng)。集團(tuán)公司管理模式基于資本紐帶但并不是所有在資本層面是集團(tuán)公司的都必然采用了集團(tuán)公司管理模式進(jìn)行質(zhì)量管理。當(dāng)然，由于集團(tuán)公司注冊登記不再設(shè)有專門審批核準(zhǔn)程序，目前業(yè)內(nèi)擔(dān)心松散型的集團(tuán)公司，因僅僅存在經(jīng)濟(jì)紐帶的關(guān)聯(lián)，并未執(zhí)行統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系，允許集團(tuán)公司將MAH部分活動進(jìn)行指派可能帶來質(zhì)量管理風(fēng)險。針對上述顧慮，一則應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)由MAH承擔(dān)相關(guān)責(zé)任，另外也可探索在民事責(zé)任方面由集團(tuán)公司承擔(dān)連帶賠償責(zé)任。譬如，海南海藥對其持股的重慶亞德科技股份有限公司（非MAH公內(nèi)提供1.5億元擔(dān)保，在2021年重慶亞德未能按期償還銀行貸款時，海南海藥履行了連帶保證責(zé)任。此外，2017年上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司華聯(lián)制藥廠“甲氨蝶呤事件”中，上海市政府長期而言，隨著持有人制度實(shí)施經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，持有人管理能力的不斷提升，應(yīng)當(dāng)將集管理的相關(guān)內(nèi)容，允許集團(tuán)公司通過委托書、企業(yè)間協(xié)議等法律文件將MAH的全部或者部分職責(zé)指派給集團(tuán)內(nèi)其他關(guān)聯(lián)公司承擔(dān)，但是責(zé)任仍然由MAH承擔(dān)。由此鼓勵企業(yè)走集團(tuán)化發(fā)學(xué)性的同時，鼓勵藥品研發(fā)，激發(fā)市場活力。給予MAH一定的選擇空間，對于藥品生產(chǎn)等事自身能力建設(shè)的不足，企業(yè)契約精神、契約能力有待提升等原因，我國MAH制度的政策紅利尚未完全發(fā)揮。鼓勵集團(tuán)化管理模式，充分發(fā)揮集團(tuán)公司的特色與優(yōu)勢，建立統(tǒng)一、規(guī)范的質(zhì)內(nèi)集團(tuán)公司大多以股權(quán)、經(jīng)濟(jì)利益作為鏈接，尚未完成形成統(tǒng)一質(zhì)量管理體系，集團(tuán)化運(yùn)作能逐步明確企業(yè)集團(tuán)化管理要求，有利于更好地引導(dǎo)、規(guī)范集團(tuán)內(nèi)MA14中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究隨著MAH制度的全面推行，打通跨境持有和生產(chǎn)路徑的需求日益凸顯。試點(diǎn)探索實(shí)現(xiàn)了我國藥品上市許可持有人跨境委托生產(chǎn)從無到有的突破，企業(yè)的熱切需求也為跨境持有和生產(chǎn)通道的打通提供了一定的討論空間。本部分內(nèi)容在系統(tǒng)梳理我國藥品上市許可持有人的相關(guān)規(guī)定、粵港澳大灣區(qū)的試點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)、歐美日境外場地管理要求和檢查模式的基礎(chǔ)之2.1我國跨境持有與生產(chǎn)管理的現(xiàn)狀《藥品管理法》中規(guī)定了境外藥品上市許可持有人（以下簡稱為境外持有人或境外“藥品上市許可持有人為境外企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)由其指定的在中國境內(nèi)的企業(yè)法人履行藥品上市許可持有人義務(wù)，與藥品上市許可持有人承擔(dān)連帶責(zé)任”；第一百三十六條規(guī)定，“藥品上市許可持有人為境外企業(yè)的，其指定的在中國境內(nèi)的企業(yè)法人未依照本法規(guī)定履行相關(guān)義務(wù)的，適指定一家在中國境內(nèi)的企業(yè)法人，履行《藥品管理法》與本辦法規(guī)定的藥品上市許可持有人的義務(wù)，并負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)配合境外檢查工作”；第四十八條規(guī)定，“藥品上市許可持有人的生產(chǎn)場地根據(jù)前文相關(guān)規(guī)定，理論上，我國藥品持有與生產(chǎn)存在“境內(nèi)持有人，境內(nèi)生產(chǎn)”“境外持有人，境外生產(chǎn)”“境內(nèi)持有人，境外生產(chǎn)”“境外持有人，境內(nèi)生產(chǎn)”“境內(nèi)持有人，境內(nèi)或者境外生產(chǎn)”與“境外持有人，境內(nèi)或者境外生產(chǎn)”六種情形。但是目前跨境持有與生產(chǎn)中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究15境外持有人之間變更，跨境生產(chǎn)僅涉及境外生產(chǎn)轉(zhuǎn)為境內(nèi)生產(chǎn)，未提及跨境持有人變更等相關(guān)2019年2月，中共中央、國務(wù)院印發(fā)了《粵港澳大灣區(qū)發(fā)展規(guī)劃綱要》，要求培育壯大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，推動生物技術(shù)等發(fā)展壯大為新支柱產(chǎn)業(yè)。其中，“粵港澳大灣區(qū)”指香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)和廣東省廣州市、深圳市、珠海市、佛山市、惠州市、東莞市、中器械監(jiān)管創(chuàng)新發(fā)展工作方案》，提出在粵港澳大灣區(qū)開展藥品上市許可持有人和醫(yī)療器械注冊2022年6月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《支持港澳藥品上市許可持有人在大灣區(qū)內(nèi)地9市生產(chǎn)藥品實(shí)施方案》（下稱《實(shí)施方案》）和《支持港澳醫(yī)療器械注冊人在大灣區(qū)內(nèi)地9市生產(chǎn)醫(yī)療表2-1我國粵港澳大灣區(qū)跨境委托生產(chǎn)相關(guān)政策文件及主要內(nèi)容《粵港澳大灣區(qū)發(fā)展要求培育壯大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，推動生物技術(shù)等發(fā)展壯大為新支柱產(chǎn)業(yè)；明確粵港澳大灣區(qū)和內(nèi)地9市范圍為香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)和廣東省廣州市、深圳市、珠海市場監(jiān)管總局、國家藥監(jiān)局、國家發(fā)展改革委、商務(wù)部、國家衛(wèi)生健康委、海關(guān)總署、國務(wù)院港澳事務(wù)辦公室、國家中醫(yī)藥局《粵港澳大灣區(qū)藥品醫(yī)療器械監(jiān)管創(chuàng)新發(fā)在粵港澳大灣區(qū)開展藥品上市許可持有人和醫(yī)療器械注冊人《支持港澳藥品上市許可持有人在大灣區(qū)內(nèi)地9市生產(chǎn)藥品實(shí)港澳企業(yè)跨境委托生產(chǎn)藥品工《支持港澳醫(yī)療器械市生產(chǎn)醫(yī)療器械實(shí)施港澳企業(yè)跨境委托生產(chǎn)醫(yī)療器械工作程序、申報路徑、資料要求、業(yè)務(wù)辦理流程及時限等16中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究《實(shí)施方案》支持港澳藥品上市許可持有人將持有件的企業(yè)生產(chǎn)，適用于香港、澳門合法登記的企業(yè)持有和生產(chǎn)，并已獲得《藥品注冊證書》，在境內(nèi)注冊上市的中成藥和化學(xué)藥品（法律法規(guī)規(guī)定不得委托生產(chǎn)的品種除外受托業(yè)應(yīng)為注冊地址和生產(chǎn)場地均在粵港澳大灣區(qū)內(nèi)地9市，并已獲粵港澳大灣區(qū)藥品跨境委托生產(chǎn)申請程序如上圖所示。首先，由港澳持有人指定粵港澳大其次，委托雙方簽署委托生產(chǎn)協(xié)議。港澳藥品上市許可持有人擇符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)作為受托生產(chǎn)企業(yè)，并參考國家藥監(jiān)局制定的《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量再者，受托企業(yè)增加相應(yīng)生產(chǎn)范圍。受托生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)與港澳持有人簽訂的質(zhì)量協(xié)議及委托協(xié)議向廣東省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“廣東省藥監(jiān)局”）申請?jiān)谑芡猩a(chǎn)企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》中增加接受港澳藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)事項(xiàng)。廣東省藥監(jiān)局按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及有關(guān)規(guī)定開展技術(shù)審評和現(xiàn)場檢查，符合條件的，在受托生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》副本中載明港澳藥品上市許可持有人、藥品名稱、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)地址、委托有最后，港澳藥品上市許可持有人增加境內(nèi)藥品生更管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究、評估和必要的驗(yàn)證，按照生產(chǎn)場地變更的有關(guān)規(guī)定，向國家藥監(jiān)局藥審中心提交藥品注冊補(bǔ)充申請或備案相關(guān)資料。藥審中心負(fù)責(zé)受中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究17申報補(bǔ)充申請的，受理后單獨(dú)排隊(duì)。視審評需要啟動注冊檢驗(yàn)和現(xiàn)場核查，注冊檢驗(yàn)和現(xiàn)場核查由廣東省藥監(jiān)局組織開展；審評時限按照《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理根據(jù)《實(shí)施方案》，港澳藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格落實(shí)藥品全生命周期質(zhì)量管理主體責(zé)任，按照《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等要求，建立健全質(zhì)量管理體系并保證有效運(yùn)行，切實(shí)履行全過程質(zhì)量管理、藥品追溯、藥物警戒及年度報告等義務(wù)，請廣東省藥監(jiān)對于港澳企業(yè)跨境委托生產(chǎn)，國家藥監(jiān)局組織對港澳藥品上市許可持有人跨境委托生產(chǎn)涉及的上市后變更注冊管理事項(xiàng)實(shí)施審批、備案。廣東省藥監(jiān)局負(fù)責(zé)對港澳藥品上市許可持有人跨境委托生產(chǎn)涉及的生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)實(shí)施許可和登記，并落實(shí)屬地監(jiān)管責(zé)任，加強(qiáng)對轄區(qū)內(nèi)相關(guān)《實(shí)施方案》強(qiáng)調(diào)了廣東省藥監(jiān)局的屬地監(jiān)管責(zé)任，要求廣東省藥監(jiān)局監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格按照注冊批準(zhǔn)（合同規(guī)定）的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及藥品GMP要求組織生產(chǎn)，按照規(guī)不得以任何形式轉(zhuǎn)讓使用或者用于生產(chǎn)其他藥品。同時，廣東省藥監(jiān)局應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對港澳企業(yè)跨境委托生產(chǎn)監(jiān)管，及時將港澳企業(yè)跨境委托生產(chǎn)藥品納入市場抽檢；加強(qiáng)與港澳藥監(jiān)部門的信《實(shí)施方案》明確了粵港澳大灣區(qū)跨境委托生產(chǎn)、注冊事項(xiàng)全部由國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)，監(jiān)管事項(xiàng)則由廣東省藥監(jiān)局負(fù)責(zé)，同時要求廣東省藥監(jiān)局落實(shí)屬地監(jiān)管職責(zé)，實(shí)現(xiàn)跨境委托生產(chǎn)的藥品實(shí)現(xiàn)全過程可溯源?！秾?shí)施方案》的出臺，實(shí)現(xiàn)了我國藥品上市許可持有人跨境委托生產(chǎn)從無到有的突破，有利于充分發(fā)揮大灣區(qū)內(nèi)地創(chuàng)新轉(zhuǎn)化及產(chǎn)品制造的優(yōu)勢，進(jìn)一步加速推動粵18中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究2.2歐美日國家跨境持有與生產(chǎn)管理的現(xiàn)狀美國FDA對藥品的監(jiān)管主要通過對生產(chǎn)場地的登記和檢查進(jìn)行，無論生產(chǎn)場地在境內(nèi)或到美國的藥品生產(chǎn)場地都需要通過注冊網(wǎng)址進(jìn)行登記驗(yàn)證，并獲得FDA發(fā)布的登記號。這是對在美國生產(chǎn)、加工或測試藥品（包括成品劑型、原料藥（API）和用于商業(yè)分銷目的的OTC藥品）的企業(yè)的強(qiáng)制性要求。對于境外生產(chǎn)場地，即在美國經(jīng)營的外國企業(yè)（其產(chǎn)品進(jìn)口或提供進(jìn)口）必須在注冊過程中明確美國代理人。該代理人并且必須實(shí)際位于美國境內(nèi)，并應(yīng)作為企業(yè)與FDA之間的聯(lián)系點(diǎn)。對于境外的生產(chǎn)場地，F(xiàn)DA可以通過注冊號第一時間查到相關(guān)企業(yè)的詳細(xì)信息，并可及時聯(lián)系相關(guān)企業(yè)在美國的代理人，有效掌握相關(guān)企業(yè)FDA對藥品生產(chǎn)場地的日常監(jiān)管主要是通過現(xiàn)場檢查，來保證生產(chǎn)場地符合美國監(jiān)管要常規(guī)監(jiān)督檢查中推行基于風(fēng)險的生產(chǎn)場地選擇模型（SiteSelectionMode產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查優(yōu)先排序，并制定檢查計(jì)劃，即場地監(jiān)督檢查清單（SiteSurveillance據(jù)第704條接受檢查，基于風(fēng)險因素制定檢查計(jì)劃和策略。法案要求FDA“根據(jù)基于風(fēng)險的時間表”檢查國內(nèi)外藥品企業(yè)，考慮場地的已知安全風(fēng)險，無論場地位于何處，檢查頻次均基于風(fēng)險確定。主要根據(jù)的風(fēng)險因子包括：1）場地類型（例如生產(chǎn)商、包裝商或質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)地亞，法國，意大利，馬耳他，西班牙，瑞典和英國的八個監(jiān)管機(jī)構(gòu)5）產(chǎn)品受眾；6）給藥途徑、無菌產(chǎn)品、API負(fù)荷（劑型或單位劑量的API濃度）、生物制品原料或制劑、治療在國內(nèi)和國外生產(chǎn)場地中進(jìn)行的檢查類型包括批準(zhǔn)前檢查、監(jiān)督檢查（飛行檢查）和有因檢查（見表2-2）。第一種是批準(zhǔn)前檢查，其是作為對創(chuàng)新藥或仿制藥上市申請審查的一部分布境外生產(chǎn)場地的監(jiān)督檢查，部分原因是為了安排檢查員和境外差旅、獲得簽證等后勤工作，中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究19也是由于進(jìn)行境外檢查的成本很高。是否進(jìn)行檢查通常取決于特定案例和特定生產(chǎn)場地的監(jiān)管歷史；第三種是有因檢查，當(dāng)FDA有并解決先前違規(guī)行為時，會發(fā)起檢查。有因檢查可以宣布或不宣布，無論是國內(nèi)還是國際，取決于具體情況。最后一種是飛行檢查，當(dāng)OR表2-2FDA的主要檢查類型1234庫、設(shè)施或車輛和所有相關(guān)設(shè)備、已完成和未完成的材料、容器和標(biāo)簽。明確FDA可根據(jù)法案內(nèi)容查閱擁有或經(jīng)營從事藥物制造、制備、配制或加工的機(jī)構(gòu)的人的任何記錄或其他資料并要求工廠提供的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)真實(shí)、可靠，包括機(jī)構(gòu)的所有者或運(yùn)營商響應(yīng)第（iiI）條下的要求提交的合規(guī)數(shù)據(jù)，描述該機(jī)構(gòu)的質(zhì)量控制是否足以確保符合第501（h）條所指的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范以及本法的其他適用規(guī)定。這些數(shù)據(jù)應(yīng)包括有關(guān)良好生產(chǎn)規(guī)范的完整報告或在過去對境外檢查的管理要求、檢查程序、檢查方式、檢查結(jié)果的審查等內(nèi)容作出了說明。境外檢查適用）的遵守情況。在檢查前，檢查組將盡可能審查背景文件和記錄，并在出國前為檢查作好準(zhǔn)備，初步確定在現(xiàn)場檢查期間需要注意的那些問題，檢查組可要求境外生產(chǎn)場地在境內(nèi)的代在對檢查結(jié)果的處理上，對美國境內(nèi)企業(yè)與境外企業(yè)的處理是基本一致的。所有受FDA根據(jù)FDA的檢查結(jié)果，若企業(yè)符合cGMP要求，則可以繼續(xù)上市銷售。若存在風(fēng)險或質(zhì)量不20中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究進(jìn)行行政限制，舉證責(zé)任由進(jìn)口方承擔(dān)，例如存在重大違法行為，F(xiàn)DA將限制商品的進(jìn)口和/此外，為了提高境外檢查和監(jiān)管的效率，加強(qiáng)合規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的國際協(xié)調(diào)，減少對境外場地的重信賴彼此的GMP檢查系統(tǒng)，共享有關(guān)檢查與質(zhì)量缺陷的信息，豁免對方進(jìn)口到本國的產(chǎn)品的由于歐盟各個成員國在EMA的總體法律要求和指導(dǎo)方針下仍然有自主決定權(quán)，其可自行以合乎道德的方式管理利益沖突；評估風(fēng)險并減輕風(fēng)險；對其領(lǐng)土內(nèi)的制造設(shè)施保持適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督；有足夠的監(jiān)管資源并使用；雇傭訓(xùn)練有素、具有技能和知識的合格檢查員；擁有能保護(hù)公眾免受藥品質(zhì)量差的傷害的必要措施。此外，根據(jù)2012年頒布的《食品藥品監(jiān)督管理局安全表2-3FDA達(dá)成互認(rèn)協(xié)議的關(guān)鍵1234567從美國出口產(chǎn)品的公司經(jīng)常被外國客戶或外國政府要求提供與聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法其中包含有關(guān)產(chǎn)品監(jiān)管性信息或上市狀態(tài)信息，可由制造商主動申請。在許多情況下，外國政中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究21例如cGMP法規(guī)。因此，許多進(jìn)口美國藥品的國家將審查FDA出口證書可能是將產(chǎn)品注冊或在FDA頒發(fā)的幾種不同類型的出口證書中（見表2-4），與藥品相關(guān)的主要是藥品證格式，供進(jìn)口國在考慮是否許可該產(chǎn)品在該國銷售時使用，一般由生物制品評價和研究中心原料或組分，且僅供非臨床研究使用，并可在美國上市和合法出口；“可出口證書”適用于出口不能在美國合法銷售但符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第801（e）或802條要求，美國合法銷售的人用藥品和生物制品、動物藥品和醫(yī)療器械。這些證書都由相應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)根表2-4FDA頒布的出口證書類型1供進(jìn)口國在考慮是否許可該產(chǎn)品在該國銷售時使用，一般由生2法案可在美國銷售并合法出口。這些證書是由CBER和CDRH3適用于出口不能在美國合法銷售但符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第801（e）或802條要求，并可合法出口的人用藥品和生物制品、動物藥品和醫(yī)療器械。這些證書由CBER、4用于出口可在美國合法銷售的人用藥品和生物制品、動物藥品證的人提供的信息和證明。如果FDA確定這些機(jī)構(gòu)或產(chǎn)品不符合所要求的認(rèn)證條件，或者該22中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究出被稱為cGMP聲明的信函，以傳達(dá)位于美國的生產(chǎn)廠商的cGMP合規(guī)狀況，這些信件有助FDA官網(wǎng)上的檢查分類數(shù)據(jù)庫來找到一個生產(chǎn)廠的cGMP狀態(tài)，以確定生產(chǎn)廠商是否合規(guī)。生產(chǎn)工廠實(shí)際上位于美國；制造商先前已獲得CPP或可以提供的文件中包含CPP編號（CPP授權(quán)，即便所生產(chǎn)的藥品用于出口，也應(yīng)當(dāng)要求此類生產(chǎn)許可，包括全部、部分生產(chǎn)，以及包裝等過程（僅用于零售供應(yīng)，藥劑師等進(jìn)行此類過程時除外）。該生產(chǎn)許可由成員國的藥品監(jiān)使用丹麥藥品管理局的申請表，并提供相關(guān)證明后，向丹麥藥品管理局提出申請，后者可以要只有通過其代表進(jìn)行的檢查，驗(yàn)證申請中包含的信息符合事實(shí)后，才會為其頒發(fā)生產(chǎn)許可證。盟國家的生產(chǎn)許可、GMP、原料藥注冊與生產(chǎn)場地等信息。在監(jiān)督與制裁方面，2001/83EC第一百一十八條指出，成員國主管當(dāng)局除常規(guī)的撤銷上市許可等手段，對于來自第三國的醫(yī)藥對于境外場地，其監(jiān)管主體通常是產(chǎn)品進(jìn)口商所在成員國的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)；當(dāng)?shù)谌龂a(chǎn)機(jī)構(gòu)的合作。在生產(chǎn)許可方面，歐盟不對境外生產(chǎn)場地頒發(fā)生產(chǎn)許可，而是將生產(chǎn)進(jìn)口許可頒 中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究23發(fā)給進(jìn)口商，要求第三國生產(chǎn)商至少采用了與歐盟GMP相當(dāng)?shù)纳a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并在向歐盟成員國出口過程中實(shí)施了所有必要的批檢驗(yàn)，以保證藥品質(zhì)量符合上市許可要求。在GMP查頻率與后續(xù)程序的指導(dǎo)性文件，為成員國的檢查程序提供了基礎(chǔ)，構(gòu)成了其檢查機(jī)構(gòu)質(zhì)量體是境內(nèi)還是境外場地，都可以延長至5年。但若GMP證書的頒發(fā)基于監(jiān)管伙伴提供的合規(guī)信圖2-2歐盟GMP檢查步驟在新冠全球大流行的背景下，遠(yuǎn)程評估在GMP檢查中扮演了重要角色。當(dāng)國家或國際公共衛(wèi)生緊急情況或其他危機(jī)期間，出于旅行限制、健康風(fēng)險或當(dāng)?shù)匕l(fā)布的其他限制/指導(dǎo)意見所示的觸發(fā)現(xiàn)場檢查的風(fēng)險因素時，歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)考慮現(xiàn)有信息和本國檢查程序，參考上文模型與其他指導(dǎo)文件，決定是否對該場地進(jìn)行現(xiàn)場檢查；③若第三國生產(chǎn)場地的歐盟監(jiān)管主體無法在前兩種基礎(chǔ)上確定其GMP狀況，也可在得到其他歐盟國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的書面同意后，要與機(jī)構(gòu)或其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供的其他信息能為第三國場地提供的支持性證據(jù)，或通過遠(yuǎn)程評估也可以被接受，甚至作為主要核查手段。其常規(guī)檢查頻率與檢查范圍遵照下文中的“基于風(fēng)險表2-5歐盟GMP現(xiàn)場檢查觸發(fā)因素舉例（部分）12345有證據(jù)表明該場地未被另一監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，甚至是未批準(zhǔn)24中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究由于第三國生產(chǎn)場地生產(chǎn)的藥品可能同時向多個歐盟成員國出口，即在歐盟同時屬于多個監(jiān)管主體的監(jiān)管范圍，針對該場地的信息交流，不同成員國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)間可能會存在分歧。成員國之間進(jìn)行第三國生產(chǎn)場地的信息交流時，報告當(dāng)局應(yīng)說明自己結(jié)論的來源。另一成員國若提出合理要求，第三國生產(chǎn)場地的監(jiān)管成員國應(yīng)提供其某一產(chǎn)品或產(chǎn)品類別的GMP狀況最新檢查報告，否則，提出要求的成員國可以自行對該場地進(jìn)行GMP檢查，并向共同監(jiān)督的其他當(dāng)監(jiān)督成員國和另一成員國的主管當(dāng)局就第三國生產(chǎn)商檢驗(yàn)報告存在分歧時，應(yīng)遵循歐盟盟境內(nèi)的生產(chǎn)商/進(jìn)口商是否滿足歐盟GMP要求存在嚴(yán)重意見分歧，委員會可以在與相關(guān)成員國協(xié)商之后，要求監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查員對MAH、生產(chǎn)商或進(jìn)口商進(jìn)行新的檢查，相關(guān)檢查員應(yīng)由非爭端當(dāng)事方成員國的兩名檢察員或委員會提名的兩名專家陪同”。適當(dāng)情況下，也可以歐盟對于生產(chǎn)場地的常規(guī)GMP檢查主要基于風(fēng)險，并制定了基于風(fēng)險的藥品生產(chǎn)企manufacturers）。該模型是一個簡單靈活的質(zhì)量風(fēng)險管理工具，通過對場地可能對患者造成歐盟基于風(fēng)險的藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查基于一個簡單的質(zhì)量風(fēng)險管理工作表，旨在讓檢查員在PartC合規(guī)風(fēng)險（Compliancerisk）。其中，PartB生產(chǎn)場地的本質(zhì)風(fēng)險反映了該場構(gòu)成場地自身本質(zhì)風(fēng)險的復(fù)雜性與關(guān)鍵性通常保持恒定，因此不能根據(jù)檢查缺陷或場地的合規(guī) 中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究25模型根據(jù)風(fēng)險分配評級生成建議常規(guī)檢查頻率，不同風(fēng)險等級的建議例行檢查頻率如下表所示。同時，當(dāng)一生產(chǎn)場地被賦予較高的合規(guī)風(fēng)險分?jǐn)?shù)時，可能需要進(jìn)行非例行的、有原因的檢查；在相同風(fēng)險分配等級的生產(chǎn)場所中，也可考慮進(jìn)行細(xì)分，如本質(zhì)風(fēng)險高而合規(guī)風(fēng)險低的生產(chǎn)場地，相較合規(guī)風(fēng)險高的場地，檢查頻率可以更低；為了確定下一次檢查的范圍和日期，主管部門還應(yīng)該考慮本機(jī)構(gòu)對企業(yè)的了解（整體合規(guī)狀況和歷史情況）、質(zhì)量缺陷的數(shù)量與重表2-6歐盟不同風(fēng)險等級建議例行檢查頻率促進(jìn)核查合作，包括聯(lián)合視察和視察信息交流；②促進(jìn)信息交流，并成為歐盟GMP檢查機(jī)構(gòu)對于歐盟，與每個伙伴簽訂的MRA的地位、適化學(xué)藥物、順勢療法藥品、生物藥等，不適用于獸藥、先進(jìn)療法醫(yī)藥產(chǎn)品、藥用氣體、臨床試26中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究品等制造商等向外國出口醫(yī)藥品等時，如果對方國家要求制造商出具出口產(chǎn)品是否符合日本的事項(xiàng)包括：①醫(yī)藥品或者醫(yī)藥部外品的制造銷售業(yè)許可或者制造業(yè)許可或者登記相關(guān)情況；②醫(yī)藥品及醫(yī)藥部外品的制造銷售認(rèn)可（申報）相關(guān)情況；③新藥（僅限于制造銷售認(rèn)可申請書及附件的相關(guān)情況；④藥品是否符合《關(guān)于藥品安全性非臨床試驗(yàn)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的省令》（平成9年厚生省令第21號）的要求；⑤醫(yī)藥品或醫(yī)藥部外品相關(guān)的制造商（外國制造商除外）是否符合醫(yī)藥品及醫(yī)藥部外品GMP省令的要求；⑥臨床試驗(yàn)藥品的臨床試驗(yàn)方案申報情況；⑦臨床試驗(yàn)藥品的制造及設(shè)備是否符合《關(guān)于臨床試驗(yàn)藥品的制造管理及質(zhì)量期到期前5個月內(nèi)進(jìn)行申請。此外，外國制造商在獲得認(rèn)證后，若想要關(guān)于外國制造商的認(rèn)定申請，可以由該外國制造商生產(chǎn)藥品的日本請人必須是外國制造商。此外，若由日本持有人之外的第三人代為辦理時，需申明日本持有人表2-7外國制造商申請認(rèn)定時所需提交文件2/1/附件識別外國制造企業(yè)代表董事及負(fù)責(zé)無代表需有制造工序相關(guān)的文件，并且明確顯示提交與生產(chǎn)許可申請要求一致的資料，以若所在國家具有生產(chǎn)許可、上市許可或與其類似制度，提交許可文件的復(fù)印件及注2////1 中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究27此外，在申請藥品制造銷售許可時，需對外國制造商的進(jìn)行GMP符合性檢查，并且取得料情況選擇是否進(jìn)行書面調(diào)查。在對外國制造商進(jìn)行調(diào)查時，對于與日本簽訂了相互承認(rèn)協(xié)議的國家的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)提供對方國家基于相互承認(rèn)協(xié)議的GMP調(diào)查報告的合格證書或副本；對于與之交換了諒解備忘錄的國家的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)提供對方國家的證書或基于諒解備忘錄的目前，日本已與瑞典、荷蘭、英國、瑞士等國已簽訂GLP檢查互認(rèn)協(xié)議，與歐盟已簽訂MAH制度實(shí)施以后，藥品研發(fā)企業(yè)在不具備生產(chǎn)能力的情況下，可以持有藥品上市許可開放的研發(fā)模式。目前，我國企業(yè)已達(dá)成了多起licensein交易，重點(diǎn)集中于表2-8近年我國本土企業(yè)Licensein的典型品種藥28中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究Licensein，又稱許可引進(jìn)，是通過向產(chǎn)品許可方支付一定首付款，并約定一定金額的里其本質(zhì)是資產(chǎn)交易和分工合作。許可方與被許可方通過協(xié)議約定的形式，達(dá)成標(biāo)的產(chǎn)品的后續(xù)實(shí)現(xiàn)風(fēng)險共擔(dān)、收益共享。這類研發(fā)模式也具有其研發(fā)特點(diǎn)：首先，Licensein模式基于國外先進(jìn)企業(yè)的研究成果，對引進(jìn)方企業(yè)自身研發(fā)能力的要求大幅降低，其完全可以同時開展多種品的上市周期。合作研發(fā)產(chǎn)品可以做到與國外先進(jìn)產(chǎn)品幾乎同步的產(chǎn)品周期，這就意味著能夠引進(jìn)方企業(yè)可以充分利用本土優(yōu)勢，享受政策紅利，申請優(yōu)先審評以較快地取得上市許可。最全部知識產(chǎn)權(quán)，能夠形成完整的專利叢林布局，新藥上市時還將獲得數(shù)據(jù)獨(dú)占期；并且隨著我國新修改的《專利法》和《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行在一定程度上可以規(guī)避新藥研發(fā)成本高、風(fēng)險大、周期長帶來的問題，也能迅速擴(kuò)充企業(yè)的產(chǎn)在合作模式上，Licensein引進(jìn)的產(chǎn)品可能是處于不同研發(fā)階段的的品種做進(jìn)一步研發(fā)。從中國藥企引進(jìn)項(xiàng)目所處的階段來看，項(xiàng)目集中在早期，二期臨床之前被許可方會負(fù)責(zé)在中國的開發(fā)、上市注冊以及商業(yè)化活動。也就相當(dāng)于被許可方將獲得了藥品在中國用于某一適應(yīng)癥的所有相關(guān)技術(shù)及中國專利權(quán)，可使用品種所有藥學(xué)、非臨床和臨床研究的數(shù)據(jù)在中國境內(nèi)進(jìn)一步開展研究和/或進(jìn)行上市注冊、生產(chǎn)和銷售。當(dāng)然，被許可方也可能獲得多個國家和地區(qū)的知識產(chǎn)權(quán)和商業(yè)化權(quán)利，在這種情況下，被許可方一般將在全球布局是標(biāo)的產(chǎn)品都處于臨床試驗(yàn)甚至是臨床前研究階段，或者因某些原因處于研發(fā)或臨床試驗(yàn)中止 中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究29狀態(tài)，即產(chǎn)品在境外尚未投產(chǎn)。此類項(xiàng)目許可引進(jìn)的交易安排相對比較簡單，主要涉及的許可標(biāo)的就是許可方掌握的知識產(chǎn)權(quán)、技術(shù)秘密、已有的臨床前研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及境外申請理論上許可方和引進(jìn)方都可以作為境內(nèi)上市許可的申請人申請持證。但一般而言，我國的跨境Licensein都是由境內(nèi)引進(jìn)方做上市許可持有人，憑借許可方提供的知識產(chǎn)權(quán)、研發(fā)數(shù)據(jù)和文檔資料，在境內(nèi)申請繼續(xù)開展相關(guān)臨床試驗(yàn)，并在臨床試驗(yàn)結(jié)束后直接以自己的名義進(jìn)行注冊另一種模式是產(chǎn)品在境外開展研發(fā)、生產(chǎn)，授權(quán)給國內(nèi)企業(yè)品種在中國地區(qū)的上市和銷售權(quán)益，但是由于生產(chǎn)場地在境外，國內(nèi)企業(yè)只能作為代理人，而不是持有人。在這種情況下，因?yàn)橐呀?jīng)簽訂了許可協(xié)議，境內(nèi)企業(yè)需承擔(dān)所有的上市后管理責(zé)任、藥品全生命周期的管理責(zé)任，卻難以獲得持有人相對應(yīng)的商業(yè)權(quán)益，容易造成權(quán)益義務(wù)不對等的情況。同時，從許可方的角度看，部分境外的研發(fā)機(jī)構(gòu)整體規(guī)模較小，且品種的研發(fā)成熟度較低，更希望將投產(chǎn)品種完全授權(quán)出去，而不愿意做境外持有人，承擔(dān)產(chǎn)品后期的風(fēng)險和責(zé)任。但由于產(chǎn)品生產(chǎn)場地仍在境外，迫使境外企業(yè)只能成為產(chǎn)品的持有人，也成為了境外企業(yè)授權(quán)或合作研發(fā)過程中擔(dān)憂隨著經(jīng)濟(jì)全球化的發(fā)展，創(chuàng)新藥物研發(fā)全球化程度不斷加深，越來越多的制藥企業(yè)通過授權(quán)或設(shè)立海外研發(fā)公司等方式在國內(nèi)外同步開展研究以加快創(chuàng)新藥物研發(fā)，實(shí)現(xiàn)新藥同步全球臨床上市。我國部分本土企業(yè)也已在全球范圍內(nèi)布局研發(fā)中心和生產(chǎn)線，并在海外設(shè)立研發(fā)公司。而在現(xiàn)行MAH制度的規(guī)定下，海外研發(fā)品種的產(chǎn)業(yè)化卻遇到了一些障礙。在海外工廠進(jìn)行研發(fā)和生產(chǎn)的本土企業(yè)，雖然是產(chǎn)品研發(fā)數(shù)據(jù)和專利的實(shí)際所有人，卻難以在國內(nèi)成為自己根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法》要求，已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，境內(nèi)持有人應(yīng)按照仿制藥類別進(jìn)行注冊申報、審批，按此規(guī)定，產(chǎn)品獲批后無法享受創(chuàng)新藥相關(guān)諾和諾德、葛蘭素史克、阿斯利康等等企業(yè)），且不同生產(chǎn)場地在和特點(diǎn)，并供應(yīng)全球市場在藥品上市許可持有人方面，將根據(jù)各國的政策要求進(jìn)行調(diào)整，由子公司作為持有人或由集團(tuán)總部持有。此類跨國公司盡管已在我國境內(nèi)設(shè)置有獨(dú)立的子公司，具備做中國持有人的能力，負(fù)責(zé)產(chǎn)品在中國市場持續(xù)合規(guī)。但是對于境外生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中國境30中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究《藥品管理法》要求代理人承擔(dān)連帶責(zé)任，但是代理人并不能享受持有人同等權(quán)利。比如持有人可以自行銷售持有的品種，但是當(dāng)代理人不持有《藥品經(jīng)營許可證》時，其能否銷售其代理的品種尚不明確。針對跨國制藥企業(yè)，部分企業(yè)對國內(nèi)市場的了解程度較低，從公司戰(zhàn)略的角度更期望由境內(nèi)子公司直接作為持有人，負(fù)責(zé)藥品上市后管理，以提高公司內(nèi)部的運(yùn)作效率。由于當(dāng)前我國跨境持有的通道尚未打通，大型跨國公司通過專業(yè)化分工和協(xié)作來實(shí)現(xiàn)資源限制了雙方的選擇權(quán)利，資源難以達(dá)到最優(yōu)配置，無法適應(yīng)行業(yè)發(fā)展和社會化分工的需要。而在全球制藥產(chǎn)業(yè)鏈一體化的推動下，各類企業(yè)都希望充分利用全球資源優(yōu)勢，自由布局研發(fā)、并將檢查時間等相關(guān)信息提前告知境外藥品生產(chǎn)企業(yè)駐中國境內(nèi)的辦事機(jī)構(gòu)或者其委托的中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)”。此外，該辦法規(guī)定現(xiàn)場檢查主要內(nèi)容包括藥品注冊申報資料、現(xiàn)場資料與實(shí)隨后，2017年8月原總局公開征求《藥品境外檢查規(guī)定（征求意見稿）》意見，相較于2012年《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）》中根據(jù)注冊審評、日常監(jiān)督管理、口岸檢驗(yàn)以及群眾舉報等各方面信息確定需要實(shí)施現(xiàn)場檢查的境外藥品生產(chǎn)企業(yè)和品種名單，現(xiàn)該征求意見稿提出由原總局及相關(guān)直屬單位根據(jù)各自職能提出擬檢查品種及進(jìn)口廠商，明確通過《規(guī)定》明確國家藥監(jiān)局根據(jù)各相關(guān)部門提出的擬檢查品種及相關(guān)研制、生產(chǎn)場地的建議，通過風(fēng)險評估和隨機(jī)抽查方式，確定檢查任務(wù)。檢查任務(wù)的確定應(yīng)當(dāng)考慮藥品醫(yī)療器械的注冊審中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究31表2-9需要開展境外檢查的情形12345藥品上市許可持有人、醫(yī)療器械注冊人或者備案的6境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)場檢查結(jié)果提示持有人質(zhì)量78國家藥監(jiān)局實(shí)踐上，一般會對藥品境外檢查工作進(jìn)行部署，遴選相關(guān)品種納入年度進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查名單，并且為保證檢查工作的順利進(jìn)行，由CFDI在每年年初開展藥品境外檢查工作企業(yè)通氣會，就境外檢查任務(wù)及檢查要求進(jìn)行通報。但自2019年12月疫情爆發(fā)以來，2020年度進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作受阻，CFDI開始采取境外遠(yuǎn)程非現(xiàn)成境外檢查工作。而在目前境外檢查工作現(xiàn)狀下，由于我國與其他任何國家未實(shí)現(xiàn)國際監(jiān)管互認(rèn)，如果打通跨境持有和生產(chǎn)的通道，必將加大CFDI的檢查負(fù)擔(dān)。譬如，若境內(nèi)持有人將生產(chǎn)場地設(shè)在非歐美日等國家，該國家監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)可能低于我國，此時需要CFDI投入更多檢查人員開展檢查工作。我國境外檢查資源目前尚無法匹配境外檢查任務(wù)量，這也是打通跨境持有與生產(chǎn)在境外”的情況，因生產(chǎn)場地在境外，境內(nèi)MAH無法在現(xiàn)行法規(guī)的要求下獲取B類藥下，省級藥監(jiān)部門和國家藥監(jiān)局CFDI之間需對持有人的監(jiān)管和境外檢查工作進(jìn)行密切協(xié)調(diào)，對受托企業(yè)的監(jiān)管工作應(yīng)當(dāng)由持有人所在地省級藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)，對MAH的監(jiān)管工作由藥品審32中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究2-4）所示的四種情形，其中“境內(nèi)持證、境內(nèi)生產(chǎn)”和“境外持證、境外生產(chǎn)”分別延續(xù)了原來的國產(chǎn)藥和進(jìn)口藥的注冊情形，在監(jiān)管上已然相對成熟。但限于以往的實(shí)踐和監(jiān)管理念尚對于“境外持有，境內(nèi)生產(chǎn)”的情況，由于藥品生產(chǎn)活動發(fā)生在境內(nèi)，理論上監(jiān)管部門能 夠更好地對生產(chǎn)場地和活動進(jìn)行監(jiān)管，對于持有人的管理則主要在落實(shí)其代理人的職責(zé)上。當(dāng) 時，由境外轉(zhuǎn)為境內(nèi)生產(chǎn)，還需要確保境內(nèi)生產(chǎn)品種的工藝、質(zhì)量等與境外生產(chǎn)品種質(zhì)量、管 實(shí)施有效監(jiān)管，此時最大的挑戰(zhàn)是我國境外檢查力量能否與境外檢查任務(wù)相匹配。原則上這種 情況面臨的風(fēng)險都小于境外持有、境外生產(chǎn)的風(fēng)險。這也說明這兩種路徑的打通本身具有一定 生產(chǎn)場地在大灣區(qū)9市，品種也只限于中藥和化藥。但基于 中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究33在全球經(jīng)濟(jì)一體化的大環(huán)境下，跨國制藥企業(yè)和本土制藥企業(yè)對“境內(nèi)持有，境外生產(chǎn)”路徑存在著迫切需求。針對跨國制藥企業(yè)，其在全球范圍內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)布局，設(shè)置有多個工廠和持有人。也就造成境內(nèi)子公司不能持有品種，只能通過做境內(nèi)代理人的方式參與產(chǎn)品的管理和商業(yè)化?；趯χ袊袌龊头煞ㄒ?guī)的了解程度，允許跨國公司子公司選擇本地子公司或有能力的境內(nèi)進(jìn)口商持有品種將更有利于其進(jìn)行專業(yè)化分工和協(xié)作。針對本土制藥企業(yè)，其在全球范圍內(nèi)都逐步進(jìn)行研發(fā)和生產(chǎn)布局，也期望能夠成為境外研發(fā)和生產(chǎn)產(chǎn)品的實(shí)際持有人，而避免因?yàn)榫惩鈭龅氐霓D(zhuǎn)移而損失創(chuàng)新藥品的政策紅利；還有部分本土企業(yè)，希望通過在全球范圍內(nèi)生產(chǎn)場地布局，優(yōu)化資源配置。因此，打通此條路徑可以解決當(dāng)前跨國制藥企業(yè)和本土制藥企業(yè)面臨的主要問題，亦符合以問題為導(dǎo)向的基本思路。通過允許企業(yè)在全球范圍內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)人力成本等，尋找合適的生產(chǎn)廠址。此外，中國境內(nèi)設(shè)立的企業(yè)法人或科研機(jī)構(gòu)作為M增加我國對境外場地的核查、檢查任務(wù)。國家藥監(jiān)局于2021年9月提出正式致函藥品檢查合作計(jì)劃（PIC/S申請啟動預(yù)加入程序，但距離正式加入PIC/S仍然需要較長時間。目前我們暫未與其他國家達(dá)成國際監(jiān)管互認(rèn)協(xié)議，無法互認(rèn)檢查結(jié)果。所以對于境外場地的監(jiān)管，我日本等一些對境內(nèi)場地監(jiān)管要求較為嚴(yán)格，監(jiān)管能力普遍得到認(rèn)可以外，對于部分欠發(fā)達(dá)的國家（地區(qū)），其藥品監(jiān)管部門對藥品生產(chǎn)管理的要求可能在的產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險。此外，我國本土企業(yè)之間的發(fā)展程度和質(zhì)量管理能力參差不齊，主體可證的企業(yè)，是經(jīng)營企業(yè)或CRO公司，對境外生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理能力不足，跨境委托仍然存在管理不到位的風(fēng)險。加之主體之間的契約能力差異較大，相同的管理協(xié)議之下，不同主體因此，目前境外生產(chǎn)可能存在幾種不同的情形，其風(fēng)險程度也有所差異。以歐例，其一，針對全球供應(yīng)生產(chǎn)基地的品種，具體指同時供應(yīng)歐美日國家和中國，這種情況下供海內(nèi)外產(chǎn)品的工藝相同，生產(chǎn)線相同，可以依賴于場地所在地國家的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和檢查結(jié)果，相對風(fēng)險較??；其二，針對非全球供應(yīng)生產(chǎn)基地品種，可能存在供歐美日地區(qū)和供中國工藝、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不一樣的情況；其三，針對僅出口中國的品種，理論上歐美國家會對其境內(nèi)場地進(jìn)行監(jiān)管、要求符合所在國GMP的要求，但是為了確保僅出口產(chǎn)品的質(zhì)量，可以要求生產(chǎn)場地34中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究針對“境內(nèi)持有、境外生產(chǎn)”情況，在具體實(shí)施路徑方面，建議可以先選擇生產(chǎn)場地在境大灣區(qū)等監(jiān)管較為發(fā)達(dá)的地區(qū)及個別具有足夠監(jiān)管能力和資源的省或直轄市。具體來看，可以其一，針對境外委托生產(chǎn)的境內(nèi)持有人的監(jiān)管，理論上可參照我國對委托生產(chǎn)的持有人發(fā)三大能力（質(zhì)量管理能力、風(fēng)險防控能力和責(zé)任賠償能力）的持有人，并將持有人范圍限制在品上市許可持有人檢查要點(diǎn)》開展周期性或者必要的監(jiān)管核查，督促其持續(xù)合規(guī)。重點(diǎn)檢查持在對境內(nèi)持有人的監(jiān)督檢查中，如果發(fā)現(xiàn)境內(nèi)持有人沒有履行對受托企業(yè)質(zhì)量管理義務(wù)，或者其二，針對境外生產(chǎn)場地的監(jiān)管，可以通過境內(nèi)持有人管理、生產(chǎn)廠所在地的監(jiān)管部門監(jiān)管檢查、其他進(jìn)口國監(jiān)督檢查、中國CFDI的境外檢查等共同實(shí)現(xiàn)。研究建議在探索階段，將試點(diǎn)品種限制在已在歐美日國家上市，且全球范圍內(nèi)采用同一生產(chǎn)線、同一生產(chǎn)工藝的品種。首先，持有人基于質(zhì)量協(xié)議嚴(yán)格履行質(zhì)量管理義務(wù)，對海外工廠進(jìn)行周期性審計(jì)，對于審計(jì)中發(fā)現(xiàn)的與相應(yīng)國家GMP不符合的情況，要根據(jù)相應(yīng)的風(fēng)險類別和等級，及時采取有效的糾正預(yù)防措施。其次，對于全球共線的品種，境外場地還受到工廠所在地藥監(jiān)部門的監(jiān)管、其他進(jìn)品醫(yī)療器械境外檢查管理規(guī)定》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施對境外場地的現(xiàn)場檢查，制建議我國將境外生產(chǎn)場地核查以及境內(nèi)持有人的監(jiān)管數(shù)據(jù)上報至國家藥監(jiān)局的信息中心，及時 中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究35表2-10境內(nèi)持有，境外生產(chǎn)可能的監(jiān)管路徑內(nèi)持有人開展周期性或者必要的監(jiān)管核查，廠的監(jiān)管存在風(fēng)險時，可以向CFDI發(fā)出申請對海外?當(dāng)?shù)乇O(jiān)管方依據(jù)當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)，對在其本國注產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施海外工廠的現(xiàn)場檢查，產(chǎn)企業(yè)的GMP符合性，或通過與其他國家/地區(qū)藥監(jiān)或國際組織資質(zhì)（如PIC/S）互認(rèn)對海外生產(chǎn)36中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究生物制藥產(chǎn)業(yè)日益發(fā)展，越來越多的生物制品獲得批準(zhǔn)。生物制品生產(chǎn)在不同階段有其相應(yīng)技術(shù)要求與特點(diǎn)，主要分為原液生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)兩部分，其中原液的生產(chǎn)側(cè)重于培養(yǎng)和純化工藝，而制劑的生產(chǎn)側(cè)重于無菌灌裝工藝?；谶@些生產(chǎn)特點(diǎn)，境外生產(chǎn)常常分階段在不同場地或不同廠房進(jìn)行生產(chǎn)。本部分內(nèi)容通過回溯我國藥品委托生產(chǎn)相關(guān)法規(guī)、介紹歐美國家分段生產(chǎn)法規(guī)要求及我國分段生產(chǎn)實(shí)施現(xiàn)狀，分析我國生物制品分段生產(chǎn)實(shí)施的可行性、可能面臨將異地生產(chǎn)界定為“藥品生產(chǎn)企業(yè)集團(tuán)內(nèi)部為調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、增加產(chǎn)品產(chǎn)量，而在本集團(tuán)內(nèi)其它藥品生產(chǎn)企業(yè)異地生產(chǎn)，并使用同一藥品批準(zhǔn)文號”；將藥品委托加工界定為“指擁有藥品批準(zhǔn)文號的企業(yè)委托其它藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品代加工，藥品批準(zhǔn)文號不變”。針對藥品異地生產(chǎn)和委托加工必須經(jīng)原國家藥品監(jiān)督管理局審批。同時，異地生產(chǎn)和委托加工的藥品應(yīng)是生產(chǎn)工藝成熟、質(zhì)量穩(wěn)定、療效可靠、市場需要的，由中國藥典或局頒正式標(biāo)準(zhǔn)及中國生物制品2001年版《藥品管理法》第十三條明確監(jiān)督管理部門授權(quán)的省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。疫苗、血液制品和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的其他藥品，不得委托生產(chǎn)?！?004年版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》設(shè)專章共十五個條款就藥品委托生產(chǎn)管理進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。涉及內(nèi)容包括委托方、受托方的要求，委托生產(chǎn)的審批、申請材料要求等。其中，注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治區(qū)、直轄市的藥品委托生產(chǎn)申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)受理和審批。疫苗制品、血液制品以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品不得委托生產(chǎn)。麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品的委托生產(chǎn)按照有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定辦理。另外，藥品生產(chǎn)企業(yè)接受境外制藥廠商的委托在中國境內(nèi)加工藥品的，應(yīng)當(dāng)向省級藥監(jiān)部門備案，所加工的藥品不得以任何形式在2005年，原總局發(fā)布《接受境外制藥廠商委托加工藥品備案管理規(guī)定》，進(jìn)一步細(xì)化了接受境外廠商委托加工藥品的備案管理。其中，針對疫苗制品、血液制品以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品不得接受境外制藥廠商的委托加工。麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒 中國MAH制度實(shí)踐中相關(guān)問題與對策研究372013年《藥品管理法》（修正），其中第十三條規(guī)定，經(jīng)省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以接受委托生產(chǎn)藥品。將委托生產(chǎn)的審批權(quán)限下放至2014年8月，原總局發(fā)布《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》，其中明確規(guī)定，藥品委托生產(chǎn)是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件和能力或產(chǎn)能不足暫不能保障市場供應(yīng)的情況下，將其持有藥品批準(zhǔn)文號的藥品委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)全部生產(chǎn)的行為，不包括部分工序的委托加工行為。即明確不允許部分工序委托加工。同時規(guī)定，麻醉藥品、精神藥品、藥品類易制毒化學(xué)品及其復(fù)方制劑，醫(yī)療用毒性藥品，生物制品，多組分生化藥品，中藥注射劑和原料藥不得委托生產(chǎn)。國家食品藥品監(jiān)督管理總局可以根據(jù)監(jiān)督管理工作需要調(diào)整不得委托生產(chǎn)的藥品。放射性藥品的委托生產(chǎn)按照有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定辦理。相比于2004年版《藥品生產(chǎn)2019年《藥品管理法》全面實(shí)施藥品上市持有人制度。藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托生產(chǎn)。其中，血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類2020年《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》進(jìn)一步細(xì)化了委托生產(chǎn)的管理要求，同時規(guī)定“受托方不得將接受委托生產(chǎn)的