第三章藥物代謝動力學pharmacokinetics學習目標：1.掌握：簡單擴散的規(guī)律；藥物的體內(nèi)過程；首關效應；肝腸循環(huán)；消除速率類型及特點；主要藥動學參數(shù)的概念及意義。2.熟悉：血漿蛋白結(jié)合型藥物的特點；肝藥酶；穩(wěn)態(tài)血漿濃度的概念及意義；時-量曲線。3.了解：藥物跨膜轉(zhuǎn)運的特點；藥物在不同酸堿環(huán)境中解離度的計算；房室模型；穩(wěn)態(tài)濃度。

藥物代謝動力學（pharmacokinetics，PK）：簡稱藥動學，研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程及在體內(nèi)的量變規(guī)律。藥物從進入機體至排出體外的過程稱藥物的體內(nèi)過程，也稱人體對藥物的處置（disposition）過程。

第一節(jié)藥代動力學的生物學基礎一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運（一）生物膜的結(jié)構與功能（二）藥物轉(zhuǎn)運方式1.非載體轉(zhuǎn)運特點：藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運，不需載體、不消耗能量、無飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象。不能逆差轉(zhuǎn)運。分為濾過和簡單擴散，多數(shù)藥物按后者進行轉(zhuǎn)運。（二）藥物轉(zhuǎn)運方式（1）濾過（filtration,膜孔過濾）:小分子藥物可直接通過生物膜的膜孔(水性信道）而擴散。毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過（2）簡單擴散(Simplediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過。特點：轉(zhuǎn)運速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比；

順濃度差，不耗能；

轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比；

轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關。無需載體無飽和性無競爭性簡單擴散順差轉(zhuǎn)運不消耗能量

絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，均有解離型(離子型)與非解離型(非離子型)，后者脂溶性高。

現(xiàn)以弱酸性藥物為例說明（H-H方程）

HAH++A-

Ka=

-lgKa=-lg=-lg[H+]

-

lg

pKa=pH-lgpH-pKa=lg[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]

10pH-pKa

=

即

當pH=pKa時[HA]=[A-

]

弱堿性藥物則相反10pKa-pH=即

離子障（iontrapping）：是指非離子型藥物可以自由透過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。[A-][HA][離子型][非離子型][BH+][B][離子型][非離子型]

pKa：是指弱酸或堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。離子障（iontrapping）：非離子型（分子型）藥物極性低，親脂，可以自由透過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+水楊酸(弱酸性)pKa=3.4,胃液pH=1.4血漿pH=7.4。藥物經(jīng)口服用：根據(jù)10pH–pKa=[A–]/[HA]胃中101.4-3.4=[A–]/[HA][A–]/[HA]=10-2=1/100血中107.4–3.4=[A–]/[HA][A–]/[HA]=104=10000/1胃中:

酸性藥物，[A–]少，[HA]多,藥物易于從胃向血液轉(zhuǎn)運。血中：酸性藥物，[A–]多，[HA]少,藥物不易于從血液向胃中轉(zhuǎn)運，所以吸收多。

苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根據(jù)10pH–pKa=[A–]/[HA],當尿液為堿性時，pH值大于pKa,[A-]增多，即[解離型]多，重吸收減少，藥物排泄加快,中毒時堿化尿液。簡單擴散的規(guī)律：1.弱酸藥在酸性體液中，或弱堿藥在堿性體液中的解離度小，藥物易通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運；2.當生物膜兩側(cè)pH值不等時，弱酸藥易由較酸側(cè)進入較堿側(cè)，弱堿性藥則易由較堿側(cè)進入較酸側(cè)。弱酸藥（巴比妥類、阿司匹林）可由胃中轉(zhuǎn)運到較堿的血漿中去，而弱堿藥（嗎啡、利血平）則很少自胃中吸收。簡單擴散的規(guī)律：3.細胞外液（pH=7.4）較細胞內(nèi)液（pH=7.0）為堿，所以弱酸藥在細胞外液中濃度高，堿化體液后，可加速弱酸藥由細胞內(nèi)液向細胞外液擴散，有利于解除弱酸藥中毒（巴比妥類）。4.堿化尿液可使弱酸藥在腎小管的被動重吸收減少，有利于弱酸藥經(jīng)腎排泄。2.載體轉(zhuǎn)運（carrier-mediatedtransport)（1）主動轉(zhuǎn)運（activetransport)：①逆差轉(zhuǎn)運：逆濃度梯度透過細胞膜；②需載體：細胞膜為轉(zhuǎn)運提供載體；③消耗能量；④具有飽和性、競爭性需要載體飽和性競爭性主動轉(zhuǎn)運消耗能量逆差轉(zhuǎn)運2.載體轉(zhuǎn)運（carrier-mediatedtransport)（1）主動轉(zhuǎn)運（activetransport)：（2）易化擴散：也稱不耗能載體轉(zhuǎn)運。有載體、有競爭性抑制現(xiàn)象、但不消耗能量、不能逆差轉(zhuǎn)運。（被動轉(zhuǎn)運）需要載體飽和性競爭性易化擴散順差轉(zhuǎn)運不消耗能量轉(zhuǎn)運方式濃度（電位）差需載體耗能簡單擴散濾過易化擴散順——

主動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運順——順+

—逆+

+

藥物的體內(nèi)過程BoundFreeLocusofaction“receptors”SystemiccirculationFreeDrugBoundDrugAbsorptionExcretionBiotransformatiuonFreeBoundTissuereservoirs二、藥物的吸收（Absorption）藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。非血管給藥時吸收速度：腹腔注射＞吸入＞舌下＞直腸＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞皮膚RoutesofadministrationOral（po）Intramuscular(im)Intraperitoneal(ip)Intravenous(iv)InhalationIntracerbroventricular(icv)TopicalOralIMInhalationIVIPICV影響口服吸收的因素：

1.藥物本身的理化性質(zhì)（溶解度和解離速度）

2.胃排空與腸蠕動；

3.血流量；

4.首關效應（first-passeffect）。

口服主要吸收部位在小腸，胃吸收少。某些藥物從胃腸道吸收在通過肝臟時，經(jīng)過滅活代謝，進入體循環(huán)的藥量減少，稱首關效應。代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物吸入給藥：肺泡表面積大（200m2)、血流量大。氣體、揮發(fā)性藥物或藥物溶液經(jīng)霧化后均可吸收。局部用藥：完整皮膚吸收能力很差，一般藥物經(jīng)皮吸收的較少，但脂溶性較高的藥物如硝酸甘油、有機磷等可由皮膚吸收。舌下給藥：避免被肝臟代謝

注射給藥靜脈注射、皮下注射、肌肉注射等。藥物通過毛細血管壁進入血液循環(huán)，一般吸收快而完全。影響注射吸收的因素：

1.制劑的溶解度；

2.局部組織的血流量。三、藥物的分布（distribution）

藥物從血液向組織間液和細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程稱分布。一般來說：組織血流量大者，藥物分布的較快；組織對藥物親和力高者，藥物分布的較多。

影響分布的因素：

脂溶性、血流量、毛細血管通透性、血漿蛋結(jié)合率、PH值、各種屏障等。結(jié)合型藥物的特點：（1）不能通過細胞膜，不易從腎小球濾過；（2）暫時失去藥理活性；（3）結(jié)合是疏松、可逆的；（4）具有飽和性和競爭性：

1.血漿蛋白結(jié)合率：治療量時，在血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分率。血漿蛋白

2.器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布（redistribution)。肝、腎、腦等血流量大；脂肪、結(jié)締組織等則較小。如硫噴妥鈉的分布。當分布達到“平衡”時，各組織中藥物濃度并不均等。

3.組織細胞結(jié)合：某些藥物與細胞成分具有特殊親和力。從而使藥物在這些組織中的濃度高于血漿濃度:碘---甲狀腺、四環(huán)素---骨、齒。

4.藥物的理化性質(zhì)及體液的pH值；

5.特殊屏障：（1）血腦屏障：

腦組織毛細血管內(nèi)皮細胞間連接緊密，外表面幾乎全部為星形膠質(zhì)細胞所包圍。許多分子量大、極性高的藥物不能穿透，脂溶性高或分子量小的藥物可透過。

Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構成

5.體內(nèi)屏障：（2）胎盤屏障：

通透性與一般毛細血管無差別，一般藥物可通過屏障進入胎兒體內(nèi)。（3）血眼屏障：一般眼房內(nèi)藥物濃度低于血漿濃度。眼疾最好局部用藥。四、藥物的代謝藥物在體內(nèi)化學結(jié)構的變化稱為藥物代謝（metabolism）或生物轉(zhuǎn)化(biotransformation）主要在肝進行，能將脂溶性藥物轉(zhuǎn)化為極性高、水溶性大的代謝物而利于排出。藥物代謝與排泄統(tǒng)稱為消除（elimination)。（一）藥物代謝步驟：

Ⅰ相反應：氧化、還原或水解。通常使藥物失效，但少數(shù)反而活化。

Ⅱ相反應：結(jié)合。結(jié)合后的產(chǎn)物藥理活性降低或消失，水溶性增加易經(jīng)腎排出。藥物代謝后其生物活性的變化形式：

1.由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物。這是藥物最普通的轉(zhuǎn)化方式；

2.由無活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物。

奧司他韋奧司他韋羧酸

；

3.由活性藥物轉(zhuǎn)化為仍有活性的代謝物。非那西汀對乙酰氨基酚；

4.由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性代謝物。如：異煙肼乙酰異煙肼；

（二）藥物代謝酶系：肝藥酶，是肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)的簡稱，主要成分是細胞色素P450單氧化酶系統(tǒng)，簡稱CYP，參與許多內(nèi)源性生理物質(zhì)及外源性物質(zhì)（包括藥物）的轉(zhuǎn)化。

肝藥酶特性：專一性低，易飽和，多功能，個體差異大，易受藥物的誘導或抑制。

藥酶誘導劑：是指能誘導提高藥酶活性的藥物，是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。

藥酶抑制劑：是指能降低、抑制藥酶活性的藥物，如苯妥英鈉。五、藥物的排泄（excretion）血漿中藥物的原型或其代謝物排出體外的過程稱排泄。

1.腎排泄：腎臟是主要的排泄器官。脂溶性藥物重吸收多，水溶性藥物重吸收少；增加尿量可降低腎小管細胞兩側(cè)的藥物濃度梯度，減少其重吸收，因而增加某些藥物的排泄。弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄多；弱堿性藥物在酸性尿液中解離多，重吸收少，排泄多。

2.膽汁排泄：有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合后、隨膽汁排到小腸后被水解，游離藥物被重吸收；這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation)

3.乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等在乳汁中濃度高。

4.其他：肺、胃腸、汗腺等。LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄

(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct

2.膽汁排泄：有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合后、隨膽汁排到小腸后被水解，游離藥物被重吸收；這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation)

3.乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等在乳汁中濃度高。

4.其他：肺、胃腸、汗腺等。第二節(jié)藥代動力學的數(shù)學基礎BoundFreeLocusofaction“receptors”SystemiccirculationFreeDrugBoundDrugAbsorptionExcretionBiotransformatiuonFreeBoundTissuereservoirs一、房室模型（compartmentmodels）

根據(jù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運規(guī)律，將機體分為一個或若干個獨立單元，以數(shù)學的方法對藥物在體內(nèi)的吸收、分布和清除的特性作出模式圖。一室模型：假定給藥后可立即均勻地分布到機體的各個部位，在體內(nèi)分布迅速達到平衡。二室模型：假定機體由2個房室組成，既中央室和周邊室，藥物進入體內(nèi)首先分布到中央室，然后再分布到周邊室。

1.開放性一室模型CtlgCt****2.開放性二室模型Blgct消除項分布項βAα外周室一室模型與二室模型比較體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型二、速率類型

=－k

·Cn

dCdt體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的關系：（米-曼氏方程）單位時間內(nèi)血藥濃度的瞬時變化率，即血漿中藥物消除速度與血漿中藥物濃度（C）和消除速率常數(shù)（k）成正比。

n是微分方程中的階次，n=1時為一級動力學；n=0時為零級動力學。

其方程式為：

=－ke

·C

積分后取對數(shù)

：lgCt

=lgC0

-

t

dCke2.303當Ct

=1/2C0

時，t=t1/2t1/2

=ke0.693dt（一）一級速率類型Ke：一級速率常數(shù)表示體內(nèi)藥量瞬時消除的百分率，用h-1表示，不表示單位時間內(nèi)消除的實際藥量。例Ke=0.1h-1，表示體內(nèi)剩余藥量中每小時有10%被消除。體內(nèi)剩余藥量時刻變化，單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減。大多數(shù)藥物在常用量時，按一級速率過程消除。特征：1.藥物的消除速度與ke有關，每一藥物都有特定的ke

。

（恒比消除）2.同一藥物消除半衰期恒定，與劑量無關。3.一