他汀類藥物預防缺血性卒中/TIA的中國專家共識更新版背景《他汀預防缺血性卒中/TIA專家建議》發(fā)表后：新證據(jù)不斷涌現(xiàn)SPARCL不同卒中亞型的分析SPARCL頸動脈狹窄亞組分析SPARCL降LDL-C亞組分析SPARCL出血亞組分析2007和2008的兩項meta分析國外指南相繼更新2008ESO指南更新2008AHA/ASA指南更新新證據(jù)為澄清觀念提供了支持2007版《專家建議》有待澄清之處：是否所有缺血性卒中亞型都能從他汀治療中獲益？缺血性卒中/TIA同時存在動脈粥樣硬化證據(jù)（但非易損斑塊證據(jù)）如何分層？他汀治療的腦出血問題需進一步澄清他汀類藥物預防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家組.中華內(nèi)科雜志，2007;46(1):81-3《專家共識》更新版主要內(nèi)容膽固醇與卒中關系他汀對卒中一級預防的作用他汀對卒中二級預防的作用他汀安全性他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47(10)膽固醇與卒中關系他汀用于卒中一級預防他汀用于卒中二級預防他汀安全性《專家共識》更新版主要內(nèi)容他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47(10).LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成斑塊形成炎癥/氧化內(nèi)皮功能受損卒中/TIA事件單核細胞病理學機制提示，膽固醇與卒中有相關性00.51.01.52.02.53.0<160(4.1)160-199(4.1-5.2)200-239(5.2-6.2)240-279(6.2-7.2)≥280(7.2)血清膽固醇mg/dL(mmol/L)缺血性卒中死亡相對危險IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

流行病學研究顯示：膽固醇水平與缺血性卒中相關AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.危險性比率LDL-C降低幅度(%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，

卒中的危險性降低15.6%他汀試驗薈萃：降低LDL-C水平，卒中風險降低共識1：膽固醇與卒中的關系膽固醇水平增加是缺血性腦卒中/TIA的重要危險因素之一LDL-C的升高與缺血性卒中發(fā)生密切相關，降低LDL-C是減少缺血性卒中風險的有效手段之一他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47(10)膽固醇與卒中關系他汀對卒中一級預防的作用他汀對卒中二級預防的作用他汀安全性《專家建議》更新版主要內(nèi)容他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47(10)他汀試驗腦卒中一級預防薈萃分析ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS匯總分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)試驗1.0他汀更好對照更好1.20.80.60.40.2AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26項實驗，包括90,000病人的薈萃分析他汀能夠減少21%卒中危險性降壓治療阿托伐他汀10mg降脂治療40%冠心病在降壓治療的基礎上，阿托伐他汀進一步降低高血壓患者冠心病和腦卒中腦卒中16%27%36%SeverPSLancet2003;361:1149-1158.etal.p=0.0005p=0.023621(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)阿托伐他汀*48%(11-69)39(2.8%)腦卒中31%(16-59)34(2.4%)冠脈血管重建36%(9-55)77(5.5%)急性冠脈事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要終點危險性比率

危險降低(CI)安慰劑*事件*N(%隨機化后病人).2.4.6.811.2阿托伐他汀更好安慰劑更好阿托伐他汀顯著降低糖尿病患者卒中風險48%ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.ESO指南2008有關卒中一級預防的推薦TheEuropeanStrokeOrganisation(ESO)ExecutiveCommitteeandtheESOWritingCommittee.CerebrovascDis2008;25:457–507針對缺血性卒中/TIA的一級預防人群，膽固醇水平應該常規(guī)檢測，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）應該進行生活方式改善（Ⅳ，C）及啟動他汀治療（Ⅰ，A）他汀通過多種機制防治卒中穩(wěn)定/逆轉斑塊巨噬細胞平滑肌細胞免疫反應脂質核心氧化LDL改善內(nèi)皮細胞功能減少血流應激減少血小板聚集抗栓增強纖溶降低LDL-C獲益35-80%降壓減少心梗減少左室附壁血栓他汀AmarencoPetal.CerebrovascDis2004;17(suppl1):81–88AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.LDL-C降低10%，IMT減少0.73%/年LDL-C降低幅度（%）PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII(C)MARS(C)URD(C)IMT變化（%/年）LPD(C)阿托伐他汀20mg/日

能夠穩(wěn)定頸動脈斑塊“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機制”各參數(shù)的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100潰瘍炎癥巨噬細胞安慰劑（n=30）阿托伐他汀20mg(n=29)CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.LDL-C13588mg/dlATROCAP：阿托伐他汀80mg/日

強化降脂逆轉頸動脈斑塊SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.與基線相比P=0.0017-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)阿托伐他汀

辛伐他汀0.036與基線相比P=0.0005LDL-C降低幅度>50%ASAP：共識2：卒中一級預防共識針對缺血性卒中/TIA的一級預防人群，膽固醇水平應該常規(guī)檢測，如果LDL-C>150mg/dl（3.9mmol/L）應該進行生活方式改善（Ⅲ，C）及啟動他汀治療（Ⅰ，A）；膽固醇水平正常伴有顱內(nèi)和/或顱外大動脈粥樣硬化證據(jù)的患者，推薦他汀類藥物治療以減少缺血性卒中/TIA的風險。（Ⅰ，A）他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47(10)卒中一級預防

啟動他汀的LDL-C水平及治療方案他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47(10)《專家共識》更新版主要內(nèi)容膽固醇與卒中關系他汀對卒中一級預防的作用他汀對卒中二級預防的作用他汀安全性他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008:47(10)動脈粥樣硬化性卒中/TIA

應按冠心病等危癥處理MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275卒中/TIA冠心?。盒慕g痛、心梗腎動脈狹窄或堵塞外周動脈疾病NCEPATPIII：動脈粥樣硬化是一種全身系統(tǒng)性疾病，基于動脈粥樣硬化性卒中、TIA應作為冠心病的等危癥處理。ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA,2001,285:2486-2497.NCEPATPIII：NCEPATPIII.5

：冠心病防治分層冠心病等危癥包括缺血性腦卒中、周圍動脈疾病、癥狀性頸動脈病、糖尿病等缺血性卒中GrundySM,CleemanJI,etal.Circulation.2004;110:227-39

2006年醫(yī)學界的十大要事之一：首次證實他汀在卒中二級預防中的作用AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.SPARCL：針對卒中患者的他汀研究一級預防無卒中/TIA病史二級預防有卒中/TIA病史4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATAFCAPS/TexCAPSCARDSTNT1IDEAL1PROSPER2HPS2ASCOT1二級預防有冠心病史一級預防無冠心病史有些患者有卒中病史混合一級預防和二級預防人群4S:

ScandinavianSimvastainSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.;

LIPID:

LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;

CARE:

SacksFMetal.NEnglJMed.1996;336:1001-1009;

MIRACL:

SchwartzGGetal.JAMA.2001;265:1711-1718;

GREACE:

AthytosVGetal.CurrMedResOpin2002;18:220-228;

WOSCOPS:

ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;

ALLHAT-LLT:

ALLHATOfficersJAMA.2002;288:2988-3007;

AFCAPS/TexCAPS:

DownsJR,etal.JAMA.1996;279:1615-22;

CARDS:

ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696;TNT:

LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:

PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;PROSPER:ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623-1630;HPS:

HertProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.ASCOT-LLA:

SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;:SPARCL:

AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.SPARCL：研究設計阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個主要終點事件平均隨訪5年入選患者全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dl4731名患者雙盲階段主要終點：首次發(fā)生致死性或非致死性腦卒中的時間TIA＝短暫性腦缺血；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白膽固醇AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.隨訪期間LDL-C變化基線LDL-C:133mg/d均LDL-C(mg/dl)10080401月基線3月6月1年2年3年4年5年6年研究結束安慰劑＝129mg/dl阿托伐他汀＝73mg/dl治療后平均LDL-C水平-7%-38%AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.主要終點：

阿托伐他汀80mg/日顯著降低卒中再發(fā)風險16％12％8％4％0％致死性或非致死性卒中(%)隨機分組后時間（年）0123456安慰劑阿托伐他汀16％P=0.03HR,0.84(95%CI,0.71-0.99)AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.次要終點：

再發(fā)生卒中或TIA風險降低23%25％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％1023456隨機分組后時間（年）安慰劑阿托伐他汀23％P<0.001HR,0.77(95%CI,0.67-0.88),AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.次要終點：

主要冠脈事件風險降低35%AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.8％6％4％2％主要冠脈事件(%)0％0123456隨機分組后時間（年）安慰劑阿托伐他汀35％P=0.003HR,0.65(95%CI,0.49-0.87)8％基于SPARCL研究證據(jù)，

AHA/ASA新指南進一步擴大了他汀強化干預人群2006卒中二級預防指南2008年更新指南卒中合并冠心病或癥狀性動脈粥樣硬化病的患者，他汀降LDL-C的目標值為<100mg/dl，對合并多種危險因素的極高?；颊週DL-C<70mg/dl?；赟PARCL研究的證據(jù)，對于動脈粥樣硬化性卒中或TIA的患者，即使無冠心病病史，也推薦強化降脂治療，以降低卒中和心血管事件風險。AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39.是否所有缺血性卒中亞型都能從他汀治療獲益？缺血性卒中穿支動脈?。ㄇ幌缎裕┬脑葱运ㄈ[匿性卒中其他不常見原因動脈粥樣硬化性腦血管病低灌注動脈源性栓塞心房纖顫瓣膜病心室血栓其他血栓前狀態(tài)夾層動脈炎偏頭痛/血管痙攣藥物濫用其他

評估他汀治療能否使所有卒中亞型獲益?Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epub卒中亞型分析各卒中亞型具有同樣高的再發(fā)卒中風險卒中亞型HR（95％CI）P值大血管卒中TIA0.51(0.39,0.65)<0.0007出血性卒中0.95(0.53,1.62)0.7979小血管卒中0.90(0.72,1.13)0.3818不明原因0.77(0.60,0.99)0.041600.511.522.533.5危險比率HR：與大血管卒中相關的風險比Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epubGoldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epub阿托伐他汀一致性降低

各缺血性卒中亞型的再發(fā)卒中風險16％30％19％15％13％出血性亞組HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)HR:3.24(1.01,10.4)各卒中亞型再發(fā)卒中風險的變化結論阿托伐他汀80mg/日能夠預防卒中再發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生，與