艾塞那肽(百泌達ByettaR)的

臨床藥理學(xué)與臨床應(yīng)用黃仲義E-mail:Huangzhongyi0715@黃仲義簡歷1936年生，1957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會主席，上海藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會顧問，上海藥學(xué)會藥物治療專業(yè)委員會副主任委員，《中國新藥與臨床雜志》副主編，《中國藥房》雜志主編，《中國藥師》副主編，《長江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)》主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫(yī)院藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗。在國內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應(yīng)用及臨床藥代動力學(xué)有很深的造詣。90年代初就享受國務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參與《臨床藥理學(xué)》教材的編著，并主編《中國非處方藥選用指南》一書。從80年初至今發(fā)表論文一百余篇，2001至今發(fā)表論文二十余篇?！都彝ビ盟帯冯s志的“黃藥師錦囊”專欄作家。

主要內(nèi)容血糖控制艾塞那肽發(fā)展簡史艾塞那肽藥效學(xué)艾塞那肽藥動學(xué)艾塞那肽藥物相互作用艾塞那肽臨床應(yīng)用

血糖控制

血糖控制是復(fù)雜過程

作用于多個器官多種激素互補作用嚴(yán)密維持血糖穩(wěn)態(tài)和體內(nèi)燃燒代謝2型糖尿病病理過程

2型糖尿病患者，葡萄糖進出血液循環(huán)的生理平衡失控導(dǎo)致高血糖。這種平衡是指血糖濃度過高增加給β細(xì)胞工作量與β細(xì)胞對增加需求作出反應(yīng)能力之間的平衡。

艾塞那肽發(fā)展簡史

艾塞那肽藥效學(xué)艾塞那肽的主要臨床試驗

2993-112(30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍2993-113(30周)：艾塞那肽＋磺脲類 AMIGO*2993-115(30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類2993-112E(52周)2993-113E(52周) 2993-1172993-119(2年、3年)2993-115E(52周) （開放標(biāo)簽延伸試驗）GWAA：艾塞那肽vs甘精胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用）[平行試驗]GWAO：艾塞那肽vs甘精胰島素（與二甲雙胍或磺脲類合用）[交叉試驗]GWAD：艾塞那肽vs預(yù)混門冬胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用）艾塞那vs西他列汀作用機制研究GWBA：亞洲人艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類*AMIGO:AC2993DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes交叉設(shè)計的艾塞那肽和甘精胰島素對照試驗治療周數(shù)±1METorSFU艾塞那肽10mg(BID)?甘精胰島素(QD)?篩查隨機交叉治療階段I治療階段II0-21632SFU或METSFUorMET艾塞那肽10mg(BID)?甘精胰島素(QD)?患者:

MET或SFUHbA1c≥7.1%

及≤11.0%?Patientsweretreatedwith5μgexenatideBIDforthefirst4weeksandthen10μgexenatideBIDthereafter;?Insulinglarginewastitratedtargetingafastingglucose≤5.6mmol/L.Meanendpointinsulinglarginedose:TreatmentPeriod1,28.6±16.8IU/day(n=69);TreatmentPeriod2,25.7±17.6IU/day(n=57).BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.

艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:患者基線特征艾塞那肽/甘精胰島素(n=68)甘精胰島素/艾塞那肽(n=70)總數(shù)(N=138)HbA1c(%)8.89±0.139.00±0.138.95±0.09空腹血糖(mmol/L)11.8±0.412.2±0.412.0±0.3糖尿病病程(年)6.6±0.68.3±0.77.4±0.4年齡(歲)54.5±1.155.3±1.254.9±0.8性別,男性(%)48.545.747.1體重(kg)85.6±2.084.0±2.084.8±1.4BMI(kg/m2)31.3±0.530.9±0.531.1±0.4口服降糖藥,(%)

二甲雙胍

磺脲類55.944.154.345.755.144.9Intent-to-treatsample,N=138;mean±SEMor%.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:終點時

HbA1c

變化-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20METSFUinHbA1c變化(%)艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.-1.43-1.39-1.27-1.34051015202530354045≤7.0%HbA1c≤6.5%HbA1c

患者百分比艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

終點時HbA1c

達標(biāo)患者百分比Intent-to-treatsample,N=138BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.40381422艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

餐后2小時血糖波動-0.500.51.01.52.02.53.0早晨中午晚上****餐后血糖波動(mmol/L)艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM;*p<.001,exenatideversusinsulinglargine;**p=.016,exenatideversusinsulinglargine.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:治療期間的體重變化甘精胰島素艾塞那肽時間(周)024681216182022242832體重變化(kg)-3-2-1012N=138;Intent-to-treatsample,LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.n=70n=68Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.andLillyUSA,LLC.

艾塞那肽和甘精胰島素相比：HbA1c及體重變化-5-4-3-2-1012311%3%24%63%百泌達(n=231)甘精胰島素

(n=245)5%10%63%23%和基線相比體重變化(磅)和基線相比HbA1c(%)變化SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation-35-25-15-55152535艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

≥5%的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)?TEAE甘精胰島素N=127n(%)艾塞那肽N=136n(%)惡心4(3.1)58(42.6)頭痛12(9.4)17(12.5)嘔吐4(3.1)13(9.6)咳嗽11(8.7)6(4.4)?感冒15(11.8)11(8.1)?咽炎10(7.9)4(2.9)?頭暈7(5.5)?9(6.6)?Intent-to-treatsample,N=138;TEAE=treatment-emergentadverseevent;?Hypoglycaemiceventswereanalysedseparately.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.?DataonFile,EliLillyandCompany.

艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

低血糖發(fā)生率艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)低血糖發(fā)生率(%)0510152025303540所有患者用二甲雙胍治療的患者用磺脲類藥物治療的患者*Intent-to-treatsample,N=138;LSmean(SEM);*p=0.010BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.25.214.72.617.434.530.0艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

總的低血糖發(fā)生比率0123456***所有患者二甲雙胍治療的患者磺脲類治療的患者總的低血糖發(fā)生比率(次/人-年)艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;Incidencedensities(numberofepisodes/exposure)±95%CI.

*p=.039,exenatideversusinsulinglargine;**p<.001,exenatide+metforminversusinsulinglargine+metformin.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗:

夜間低血糖發(fā)生比率00.511.522.5夜間低血糖發(fā)生比率(次/人-年)***磺脲類治療的患者二甲雙胍治療的患者所有患者艾塞那肽(n=136)甘精胰島素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;Incidencedensities(numberofepisodes/exposure)±95%CI.*p<.001,exenatideversusinsulinglargine;**p=.002,exenatide+metforminversusinsulinglargine+metformin.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.艾塞那肽/雙相門冬胰島素對比試驗隨機篩查(HbA1c≥7.0%to≤11.0%;BMI≥25及≤40kg/m2

)時間(周)艾塞那肽5μgBID+MET/SFU當(dāng)前的MET/SFU治療預(yù)混胰島素BID+MET加SFU(胰島素治療目標(biāo)FPG<7mmol/L及PPG<10mmol/L，每日監(jiān)測血糖)-2-102481228521640艾塞那肽10μgBID+METplusSFUPremixedinsulininthisstudyreferstobiphasicinsulinaspart(30%rapid-actinginsulinaspart);Meandoseofpremixedinsulinincreasedfrom15.7U/d(week2)to24.4U/d(week52).NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.主要假設(shè):在二甲雙胍加磺脲類藥物治療不達標(biāo)的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于預(yù)混胰島素

兩種治療療效差別均數(shù)的95%可信區(qū)間上限小于0.4%，則認(rèn)為非劣效艾塞那肽/雙相門冬胰島素對比試驗:

患者基線特征10.0(6.2)9.8(6.3)糖尿病病程,年8.6(1.1)8.6(1.0)HbA1c,%11.3(2.8)11.0(2.7)空腹血糖,mmol/L30.2(4.2)30.6(4.0)BMI,kg/m283.4(15.6)85.5(15.7)體重,kg4953性別,男性%58(9)59(9)年齡,歲預(yù)混胰島素艾塞那肽ITTsample,mean(SD)shown.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.艾塞那肽/雙相門冬胰島素對比試驗:

終點時HbA1c變化HbA1c≤7%治療達標(biāo)患者(%)*32%24%05101520253035艾塞那肽預(yù)混胰島素HbA1c變化

(%)-1.04%-0.89%-2.0-1.5-1.0-0.50.0ITTsample;leftpanel;ITTsample,meanchange±SEshown;NSD=nonsignificantdifferences;Rightpanel:between-groupdifference*p=.038NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.-0.15%(95%CI,-0.32to0.01,p=.067)艾塞那肽/雙相門冬胰島素對比試驗:

7點自我血糖監(jiān)測譜血糖(mmol/L)**?**?早餐前早餐后晚餐前午餐后晚餐前午餐后03:0078910111213艾塞那肽,0周艾塞那肽,52周78910111213預(yù)混胰島素,0周預(yù)混胰島素,52周早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前午餐后03:00ITTsample,mean(SE)shown;significantlylowermeanglucoselevelobservedforexenatide*p<.001,premixedinsulin**p=.0370;

?p=.0040;?p=.002.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright?2007Springer-Verlag.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag.艾塞那肽/雙相門冬胰島素對比試驗:

體重變化時間(周)體重變化(kg)5.4kg**02481216284052-3-2-10123******艾塞那肽預(yù)混胰島素ITTsample,mean(SE)shown.p<.001,exenatideversuspremixedinsulinatpostbaselinetimepoints.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright?2007Springer-Verlag.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag.+2.9kg-2.5kg比較研究總結(jié)：

艾塞那肽和胰島素血糖改善作用相似與甘精胰島素頭對頭對照試驗：艾塞那肽能達到相似的血糖控制艾塞那肽減輕體重甘精胰島素增加體重艾塞那肽能提供更嚴(yán)格的餐后血糖控制，甘精胰島素降低更多空腹血糖與門冬胰島素頭對頭對照試驗：艾塞那肽能達到相似的血糖控制艾塞那肽減輕體重預(yù)混胰島素增加體重對于空腹血糖作用相似艾塞那肽更好地控制餐后血糖，更多患者達到HbA1c≤7.0%艾塞那肽與西他列汀對餐后血糖、胰島素及胰高糖素分泌、胃排空及熱量攝入的影響：一項隨機、交叉研究RalphA.DeFronzo1;TedOkerson2;PrabhakarViswanathan2;XuesongGuan2;JohnH.Holcombe3;LeighMacConell2

1DivisionofDiabetes,UniversityofTexasHealthScienceCenter,SanAntonio,TX,USA;2AmylinPharmaceuticals,Inc.,SanDiego,CA,USA;3EliLillyandCompany,Indianapolis,IN,USA艾塞那肽對西他列汀作用機制研究:

試驗設(shè)計主要目的:比較艾塞那肽和西他列汀對2型糖尿病患者餐后2小時血糖的影響（單用二甲雙胍的患者）

METbackground;

MOA,mechanismofaction;QAM,onceperdayinthemorningDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.研究結(jié)束交叉治療期1治療期2隨機化安慰劑導(dǎo)入艾塞那肽

5μgBID艾塞那肽

10

μgBID艾塞那肽5μgBID艾塞那肽

10

μgBID標(biāo)準(zhǔn)餐標(biāo)準(zhǔn)餐標(biāo)準(zhǔn)餐1周

2周2周西他列汀

100mgQAM西他列汀100mgQAM順序A順序B患者基線特征有效受試者(n=61)性別,女性/男性(%)54/46年齡(歲)54±9種族,白種人/黑人/西班牙裔(%)30/8/62身高(cm)167.0±9.9體重(kg)91.5±18.8BMI(kg/m2)32.6±5.1A1C(%)8.5±1.2糖尿病病程(年)7±5空腹甘油三脂(mg/dL)166±93FPG(mg/dL)178±482-hrPPG(mg/dL)245±65PatientswithT2D;METbackground;Mean±SD,unlessotherwiseindicated;BMIindicatesbodymassindexDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.血漿GLP-1血漿艾塞那肽餐后血漿艾塞那肽濃度超過生理濃度的GLP-1PatientswithT2D;Evaluablepopulation,n=61foralltreatmentgroups;Mean±SE;2-wkposttreatmentconcentrationdataAdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.BaselineExenatideSitagliptin餐后2小時血漿GLP-1(pM)餐后2小時血漿艾塞那肽(pM)02550750255075

7.2

7.9

15.1

63.8餐后血糖(mg/dL)時間(分)標(biāo)準(zhǔn)餐艾塞那肽降低餐后血糖的程度較西他列汀更大PatientswithT2D;Evaluablepopulation,n=61foralltreatmentgroups;Mean±SE;*LSmean±SE,P<0.0001AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基線艾塞那肽西他列汀主要終點-300306090120150180210240120160200240280*2-hrPPG(mg/dL)階段1終點階段2終點AfterPeriod1,patientswereswitchedtotheothertherapy;PatientswithT2D;Evaluablepopulation:exenatide-sitagliptin,n=29;sitagliptin-exenatide,n=32;Mean±SEAdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.艾塞那肽降低餐后2小時血糖的程度較西他列汀更大艾塞那肽西他列汀基線110130150170190210230250270艾塞那肽和西他列汀降低空腹血糖的程度相似空腹血糖較基線值的改變(mg/dL)1PatientswithT2D;Evaluablepopulation,n=61forbothtreatmentgroups;LSmean±SE;P=0.32341.AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;2.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基線F