質(zhì)子泵抑制劑指南質(zhì)子泵抑制藥(protonpumpinhibitors,PPIs)通過阻礙胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用，是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗?jié)兯幬?。被廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、根除幽門螺桿菌(HP)、卓-艾綜合征、胃食管反流病和上消化道出血等酸相關(guān)性疾病的治療。因其具有高效、低毒等特點(diǎn)，已成為全球最常用的處方藥之一。背景長(zhǎng)期應(yīng)用PPI可能導(dǎo)致的負(fù)面作用也越來越受到人們關(guān)注。目前國內(nèi)缺乏相關(guān)研究。本項(xiàng)研究目的是了解我國長(zhǎng)期應(yīng)用PPI患者的臨床特點(diǎn)及副作用的發(fā)生情況。方法前瞻性、開放性對(duì)照研究。我院消化科門診就診人群中入組長(zhǎng)期服用PPI病例(近階段累計(jì)服用PPI1年以上);對(duì)照組人群為健康志愿者，無服用PPI或抑(制)酸劑史，年齡、性別與觀察組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。測(cè)量?jī)山M對(duì)象的血色素、維生素B12,血清Fe，Mg，Ca，Cu及其他微量元素，骨密度，血清胃泌素等。采用SPSS17.0卡方檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果長(zhǎng)期用藥病例50例，男21例，平均年齡64歲;累計(jì)用藥時(shí)間在1-12年，平均用藥時(shí)間在3.58年，用藥量為說明書常規(guī)量或半量使用。長(zhǎng)期應(yīng)用PPI的病因?yàn)?反流性食道炎32例(64%)，其中6例合并Barrett食管;NERD9例，占18%;賁門或近端胃切除術(shù)后4例(8%)，其他原因有反復(fù)咳嗽、與氯毗格雷合用、慢性胃炎及潰瘍病等。導(dǎo)致患者長(zhǎng)期服藥的癥狀為：反酸13例(28.9%)，燒心13例(28.9%)，曖氣/消化不良7例(15.6%)，其他癥狀有胸痛、咳嗽、反胃及納差等。服藥前后食欲不變占48例(96%)。2例改善，占4%;服藥后大便習(xí)慣無變化或改善者46例(92%)，4例服PPI后大便便稀或秘結(jié)，占8%。服藥PPI一年合并肺部或反復(fù)腸道感染、或藥物相關(guān)的骨痛者0%。胃鏡檢查其中6例(12%)有息肉形成。長(zhǎng)期服用PPI者髖骨骨密度總T值的均值為-0.95,髖骨頸部T均-1.37，，較對(duì)照組(-0.26,-1.04)降低，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意(t’=2.85,P=0.964;t=1.28,P=0.062)。腰椎骨密度總T值的均值，及分別計(jì)算腰1至腰4骨密度T值的均值，兩組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P>0.05)。服用PPI組血清離子Mg、Ca、Cu、Fe、Zn及維生素B12含量、血Hb、MCV、MCH較對(duì)照組差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。服用PPI組血清胃泌素均值為108pg/ml，稍高于我院正常高限100pg/ml，與對(duì)照組血清胃泌素均值為90pg/ml有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(t’=-4.35，P=0.04)。結(jié)論小量或中等量服用PPI1年時(shí)可引起血清胃泌素輕度升高，但對(duì)血清微量元素、髖骨及腰椎骨密度影響不(protonpumpinhibitor，PPI)是一類作用于H-K-ATP酶的強(qiáng)效抑酸藥，臨床藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑。此類藥物廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、胃食管反流病等與酸相關(guān)疾病的治療。為控制胃食管反流病和卓-艾綜合征的臨床癥狀，有些患者需要長(zhǎng)期服用PPI維持治療。隨著PPI的廣泛和長(zhǎng)期應(yīng)用，人們開始關(guān)注此類藥物長(zhǎng)期使用的安全性，并積累了一些臨床數(shù)據(jù)。本文就長(zhǎng)期服用PPI應(yīng)關(guān)注的問題做一綜述，以期為臨床用藥提供參考。PPI作為強(qiáng)效抑酸藥，可以降低氫離子濃度，顯著升高胃內(nèi)pH值，造成胃內(nèi)環(huán)境的明顯改變。這一改變可能對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收產(chǎn)生影響，并造成一定的臨床后果。1.1骨折的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)鈣吸收的影響骨折，尤其是髖骨骨折所造成的臥床對(duì)老年人的健康和壽命構(gòu)成很大威脅。有3項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺圆±龑?duì)照研究表明，長(zhǎng)期服用PPI增加髖骨及其他部位骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Yang等的研究顯示，服用PPI1、2、3、4年的患者，其發(fā)生髖骨骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.22、1.41、1.54、1.59;與小劑量相比，大劑量PPI進(jìn)一步增加髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)oTargownik等的研究也顯示，服用PPI1~7年，患者骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度從0.99逐年上升到1.92。這些研究結(jié)果表明，PPI增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)具有時(shí)間-效應(yīng)和劑量-效應(yīng)相關(guān)性。這一現(xiàn)象被認(rèn)為是由于鈣離子吸收障礙引起的。鈣以離子狀態(tài)被小腸吸收。正常情況下，含鈣食糜到達(dá)小腸之前，酸性胃液和十二指腸近端的微酸性環(huán)境使其中的鈣游離出來，成為可以吸收的離子鈣。PPI的強(qiáng)力抑酸作用破壞了胃和十二指腸上段的酸性環(huán)境，使鈣不能離子化而留存在食糜中，影響其吸收。鈣長(zhǎng)期吸收不足將引起血鈣濃度降低，刺激甲狀旁腺素釋放，繼而促進(jìn)破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，從而增加骨折的發(fā)生率。這一機(jī)制得到了一些短期臨床試驗(yàn)的支持。Graziani等對(duì)8名健康人進(jìn)行73d的觀察，服用PPI者進(jìn)食含1g鈣的試驗(yàn)餐后，血清鈣上升幅度和尿鈣排出量均顯著低于安慰劑組°。'Connell等用Ca示蹤方法對(duì)13名健康女性進(jìn)行了17d的觀察，發(fā)現(xiàn)空腹服用Ca標(biāo)記的碳酸鈣1g后，服用PPI組的鈣吸收率較安慰劑組降低了41%°至于長(zhǎng)期服用PPI是否會(huì)造成患者血鈣濃度降低尚不清楚，Subbiah等報(bào)道了長(zhǎng)期服用PPI者出現(xiàn)低鈣血癥、手足抽的病例，但尚未見到大規(guī)模研究的結(jié)果。1.2對(duì)非血紅素鐵吸收的影響人體對(duì)鐵的吸收分為血紅素鐵和非血紅素鐵兩種形式，胃酸在后者的吸收過程中起了很重要的作用。與鈣相似，鐵鹽必須在胃酸的作用下解離成可溶性的鐵離子后才能吸收。體外實(shí)驗(yàn)表明，只有在pH<2.5的條件下，摻入面包中的放射性核素標(biāo)記的鐵離子才能游離出來，而且游離鐵離子的濃度與酸度呈線性相關(guān)。同時(shí)，在酸性環(huán)境中，三價(jià)鐵更容易還原為可吸收的二價(jià)鐵，并更多地與活性維生素C、糖類、胺類形成復(fù)合物，有利于其在十二指腸的吸收。Hutchison等的研究間接證明了PPI對(duì)鐵離子吸收的干擾。他們將PPI用于血色病的治療，顯著減少了患者非血紅素鐵的吸收，且接受治療的患者平均所需的放血量每年從2.5L減少為0.5L。但是，并無研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用PPI導(dǎo)致缺鐵性貧血，其代償機(jī)制亦不明確。1.3對(duì)維生素B12吸收的影響食物中的維生素B12是與蛋白質(zhì)相結(jié)合而存在的，胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之與食物蛋白分離，游離出來后與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合，到達(dá)回腸末端被吸收，因此，理論上，抑酸治療會(huì)影響食物中維生素B12的吸收，但實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)差異較大。Termanini等觀察了111名Zollinger-Ellison綜合征患者，在服用奧美拉唑平均4.5年后出現(xiàn)了血清維生素B12濃度的顯著下降;Koop等發(fā)現(xiàn)，在使用奧美拉唑的前3年中，受試者血清維生素B12水平保持在正常范圍內(nèi)，而繼續(xù)延長(zhǎng)觀察時(shí)間則出現(xiàn)了一個(gè)小而明顯的下降趨勢(shì)。Hirschowitz等報(bào)告，在接受平均18個(gè)月的抑酸治療后，29%的患者出現(xiàn)了維生素B12的缺乏。但也有研究在服用PPI18~56個(gè)月的觀察中未發(fā)現(xiàn)血清維生素B12濃度的下降。有學(xué)者認(rèn)為，在某些特定條件下，如奧美拉唑慢代謝者、幽門螺桿菌(Helicobacterpylor，iHlpylor)陽性胃炎伴萎縮者以及長(zhǎng)期大劑量服用者，PPI才會(huì)對(duì)維生素B12吸收產(chǎn)生影響。人體免疫系統(tǒng)分特異性免疫和非特異性免疫兩個(gè)方面。胃酸的存在使得胃內(nèi)環(huán)境不適合絕大多數(shù)病原微生物生存，從而為整個(gè)消化道提供了重要的非特異性保護(hù)。PPI的抑酸作用破壞這一保護(hù)機(jī)制，可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)感染的關(guān)注主要集中在胃腸道和呼吸道兩個(gè)方面，有研究表明長(zhǎng)期服用PPI是肺炎、腹膜炎、耐萬古霉素腸球菌定植、念珠菌血癥的危險(xiǎn)因素。2.1胃腸道感染消化道是與外界相通的開放系統(tǒng)，每天與大量病原物質(zhì)接觸。胃腸道黏膜本身及其擁有的正常菌群可通過復(fù)雜的機(jī)制防止局部和全身感染的發(fā)生。PPI對(duì)這一保護(hù)機(jī)制可能造成如下影響:首先，正常情況下胃內(nèi)pH為1~2,足以滅活大部分隨食物進(jìn)入胃內(nèi)的細(xì)菌，阻止它們進(jìn)入腸道;而長(zhǎng)期使用PPI的人群，其胃內(nèi)pH可達(dá)到6~7,失去胃酸屏障將導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過度生長(zhǎng)。其次，胃酸及胃蛋白酶在食物消化方面起著重要作用。有研究表明，在低胃酸情況下，腸道中未被吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，尤其是蛋白質(zhì)類將增加，這些物質(zhì)進(jìn)入腸道，將促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而改變腸道菌群結(jié)構(gòu)。此外，PPI還具有延長(zhǎng)胃排空時(shí)間、降低胃內(nèi)黏液黏度等作用。這些因素均可削弱胃腸道的自我保護(hù)能力，增加胃腸道感染的可能性。PPI所致胃腸道感染的主要表現(xiàn)是腹瀉。有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用PPI患者腹瀉的發(fā)生率增加。Maton等對(duì)807位服用奧美拉唑12個(gè)月的患者進(jìn)行追蹤，其中9.4%的服用者出現(xiàn)腹瀉。Bardhan等觀察了150名服用泮托拉唑1~4年的患者，其中14%出現(xiàn)了腹瀉。難辨梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile,C.difficile)是導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染性腹瀉的主要病原菌。PPI與C.difficile感染的關(guān)系得到較多關(guān)注。Dubberke等一項(xiàng)基于36086名住院患者的回顧性研究報(bào)告，住院期間使用抑酸藥的患者，其感染C.difficile的相對(duì)危險(xiǎn)度(OR=6.7)顯著高于抗生素組(OR=1.6)。但是由于住院患者受住院時(shí)間、用藥、病情輕重、醫(yī)院C.difficile流行情況等混雜因素的影響較大，多數(shù)研究無法準(zhǔn)確評(píng)估這些因素的影響，因此PPI與C.difficile感染的因果關(guān)系是否成立還存在爭(zhēng)議。2.2肺部感染PPI引起肺部感染的機(jī)制包括兩個(gè)方面。一方面，抑酸作用引起的胃內(nèi)pH升高不僅造成胃內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)，帶菌胃液的反流還會(huì)繼發(fā)性地造成咽部細(xì)菌定植。當(dāng)咽部的分泌物或反流到咽部的胃液發(fā)生誤吸時(shí)，這些細(xì)菌就有可能進(jìn)入下呼吸道繁殖，引起肺炎。另一方面，除壁細(xì)胞以外，H-K-ATP酶在呼吸道也有表達(dá)，如喉部和肺內(nèi)的腺體，PPI對(duì)這些腺體的抑制可能也會(huì)降低呼吸道局部的非特異性免疫力。Laheij等發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究表明，長(zhǎng)期使用PPI確實(shí)增加社區(qū)獲得性肺炎(community-acquiredpneumonia,CAP)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。他們對(duì)364683名接受抑酸治療1年以上的患者進(jìn)行了回顧性分析，其中使用抑酸藥者CAP發(fā)病率百人每年2.45,而對(duì)照組則為0.6。正在使用PPI者危險(xiǎn)性高于已停用者(OR=1.89)，95%CI1.36~2.62)，而且在正在使用者中存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。Gulmez等也得出了相似的結(jié)論;但有意思的是，他們發(fā)現(xiàn)隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，PPI組CAP的發(fā)病率在逐年下降。Sarkar等甚至發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間使用PPI并不會(huì)增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率，而在開始PPI治療的第2,7和14天，患者罹患CAP的危險(xiǎn)度分別為615,318和312。這一現(xiàn)象提示，長(zhǎng)期使用PPI的人群中胃食管反流病患者占很大比例，CAP發(fā)病率的增高是否是反流導(dǎo)致的后果，而PPI的使用只是一個(gè)標(biāo)志，這一設(shè)想尚需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。胃酸和胃泌素存在明顯的負(fù)反饋關(guān)系。胃內(nèi)酸度降低可以促進(jìn)胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生胃泌素，胃泌素一方面直接刺激壁細(xì)胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細(xì)胞(enterochromaffinlikecells,ECL)釋放組胺，組胺再通過組胺受體刺激壁細(xì)胞分泌胃酸。任何抑酸藥或疾病導(dǎo)致的低或無胃酸狀態(tài)均會(huì)引起血清胃泌素濃度的反應(yīng)性升高，長(zhǎng)期應(yīng)用PPI的患者也不例外，其胃泌素水平可見到2~6倍的上升，一般在250pg-mL以下，很少超過500pg?mL，這大致與迷走神經(jīng)切斷術(shù)后的水平相當(dāng)，遠(yuǎn)小于惡性貧血患者的水平。胃泌素控制胃腸道干細(xì)胞的分化，還對(duì)ECL細(xì)胞、壁細(xì)胞以及胰腺、結(jié)腸內(nèi)一些類型的上皮細(xì)胞具有促生長(zhǎng)作用，因此，高胃泌素血癥是否會(huì)導(dǎo)致這些細(xì)胞突變、增生、癌變的問題引起了臨床的關(guān)注。3.1ECL細(xì)胞增生如上所述，高胃泌素血癥不僅刺激ECL細(xì)胞的功能，而且也刺激其增生。Solcia等隨訪了202名服用奧美拉唑數(shù)月至4年的患者，用藥前其中2.5%的患者存在胃黏膜神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生，而用藥后這一比例上升到10.4%。Kuipers等對(duì)109名長(zhǎng)期服用PPI的患者進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)服用奧美拉唑5年后，H1pylori陽性患者ECL細(xì)胞增生的比例從用藥前的15%上升到31%，而H1pylori陰性者該比例在用藥前后保持不變9%。因此，有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期使用PPI導(dǎo)致的ECL細(xì)胞增生主要發(fā)生在H.pylori感染者，尤其是伴有胃黏膜萎縮和重度炎癥的患者中。ECL細(xì)胞增生的臨床意義至今不明，沒有證據(jù)表明這種增生會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為良性腫瘤或癌。嗜鉻蛋白A(chromograninA，CgA)是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的標(biāo)志分子之一，其血清濃度與ECL細(xì)胞增生程度有關(guān)，可以作為ECL細(xì)胞增生的進(jìn)行監(jiān)測(cè)的血清標(biāo)志物。3.2胃息肉的風(fēng)險(xiǎn)除ECL細(xì)胞增生之外，PPI還被認(rèn)為可能增加胃息肉的發(fā)生率。Choudhry等的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期應(yīng)用PPI達(dá)32個(gè)月的231名患者中，7.3%發(fā)現(xiàn)了胃體息肉。這一現(xiàn)象被認(rèn)為是胃黏膜在長(zhǎng)期高胃泌素的刺激下發(fā)生的一種囊性改變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胃泌素對(duì)壁細(xì)胞具有促生長(zhǎng)作用，可以使其體積增大、高度增加，當(dāng)位于腺體頸部的壁細(xì)胞腫大時(shí)，就有可能阻塞腺體開口，造成腺體內(nèi)部壓力增高，發(fā)生囊性改變。這種狀況持續(xù)下去，腺囊將進(jìn)一步增大，并最終發(fā)展成為息肉。但是胃息肉的發(fā)生率并不高，并且似乎沒有癌變傾向。沒有證據(jù)表明高胃泌素血癥會(huì)增加胃腺癌的發(fā)生率。3.3結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)胃泌素對(duì)結(jié)腸上皮有促生長(zhǎng)作用，因此，生物學(xué)上有理由懷疑長(zhǎng)期使用PPI導(dǎo)致的高胃泌素血癥將刺激結(jié)腸上皮或其干細(xì)胞發(fā)生點(diǎn)突變、增生或癌變。這一懷疑得到了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持。Watson等發(fā)現(xiàn)，高胃泌素血癥增加APC基因突變大鼠結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率、縮短其生存時(shí)間，但如果在幼年時(shí)期誘導(dǎo)此種大鼠產(chǎn)生胃泌素抗體，則可以完全避免上述效應(yīng)，但在人類，該效應(yīng)并不明顯。20世紀(jì)90年代有一些實(shí)驗(yàn)對(duì)這一問題進(jìn)行了研究，其結(jié)果互相矛盾。Yang等報(bào)告了一項(xiàng)包含8135129例病人、隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)15年的研究，結(jié)果表明常規(guī)劑量的PPI應(yīng)用5年以上并不會(huì)引起結(jié)直腸癌發(fā)病率的顯著升高。vanSoest等的一項(xiàng)大規(guī)模回顧性研究也報(bào)道，使用PPI一年以上的患者，結(jié)直腸癌的發(fā)病率較對(duì)照組并無升高。雖然研究結(jié)果不完全一致，但研究結(jié)果傾向于長(zhǎng)期使用PPI不會(huì)造成結(jié)直腸癌發(fā)病率的增加。4.1萎縮性胃炎的風(fēng)險(xiǎn)幾乎所有的慢性胃炎都與H.pylori有關(guān)。當(dāng)PPI用于治療H.pylori陽性的慢性胃炎時(shí)，其抑酸作用使得胃體部和胃小凹附近的pH上升，造成更適合