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文檔簡介
肺腺癌中ros1和re基因的研究進(jìn)展
最近,肺腫瘤基因組學(xué)顯示了一些重要基因位置的遺傳變化。在肺腺癌細(xì)胞中,這些遺傳變異參與誘導(dǎo)增殖、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散以及抑制細(xì)胞凋亡。幾乎所有的驅(qū)動突變都相互排斥,因此被稱為肺腺癌分子亞型。在不同分子亞型中,這些驅(qū)動基因突變使特異性抑制劑成為潛在治療靶點(diǎn)。以表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突變和間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase,ALK)基因重排為靶點(diǎn)的治療藥物(厄洛替尼、吉非替尼和克唑替尼)已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床常規(guī)治療。在這些分子亞型中,與標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療(化療)相比,針對這些特殊靶點(diǎn)的治療在反應(yīng)率(responserate,RR)、無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(progressionfreesurvival,PFS)以及總生存時(shí)間(overallsurvival,OS)上有明顯改善,第一次突破了已持續(xù)數(shù)十年之久的化學(xué)治療晚期腺癌中位總體生存期小于1年的治療瓶頸。遺憾的是,迄今為止雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)50%以上肺腺癌的驅(qū)動基因,但只有包括EGFR和ALK突變在內(nèi)的15%患者能夠從臨床個體化治療中獲益,而其他患者或是驅(qū)動突變基因未知,或是暫時(shí)沒有針對驅(qū)動突變基因的特異性治療。最近3%肺腺癌患者發(fā)現(xiàn)了兩個新受體酪氨酸激酶基因重排序列?;诖?針對肺癌的有效個體化治療方案范圍將可能迅速擴(kuò)大。2012年4個獨(dú)立的研究小組首次報(bào)道有1%肺腺癌患者發(fā)生RET基因重排。初步研究表明,RET基因重排的肺癌細(xì)胞系對RET激酶抑制劑(如凡德他尼)敏感。肺腺癌中ROS1基因重排最早發(fā)現(xiàn)于2007年。2012年一項(xiàng)大型的肺腺癌隊(duì)列研究(n=1073)顯示ROS1基因重排發(fā)生率為2%。此外,克唑替尼治療ROS1基因重排患者的I期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果令人可喜。兩種激酶的重排導(dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域與不同的配體結(jié)合并介導(dǎo)形成同型二聚體,這也是基因融合蛋白的致癌原因。本篇就RET和ROS1激酶及其在細(xì)胞中的生理作用,尤其是作為肺腺癌腫瘤驅(qū)動基因的功能作一綜述。此外,我們還將概述當(dāng)前RET和ROS1激酶抑制劑及其臨床試驗(yàn)。1ret基因融合及功能RET原癌基因在1985年首次發(fā)現(xiàn)于NIH-3T3細(xì)胞模型,其通過DNA重排而激活。RET基因位于10號染色體長臂11.2區(qū)域,包含21個外顯子。它編碼一種受體酪氨酸激酶,包括胞外結(jié)構(gòu)域(含有四個鈣黏蛋白樣重復(fù)序列、一個鈣結(jié)合位點(diǎn)和一個富含半胱氨酸的區(qū)域)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。其通過選擇性剪切羧基末端胞質(zhì)尾區(qū)形成3種常見的亞型:長型(RET51)、中等型(RET43)、短型(RET9)。它們以后面跟隨的氨基酸分歧點(diǎn)的數(shù)量來命名。RET51和RET9是最具特征的分子亞型。RET蛋白的主要配體屬于膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)家族,包括GDNF、青蒿琥酯、neurturin和persephin。RET受體是細(xì)胞表面復(fù)合物的一部分,它與GDNF家族受體α的共受體連接,從而與GDNF家族成員結(jié)合。RET受體與配體結(jié)合后,通過形成RET-同型二聚體而激活激酶結(jié)構(gòu)域,導(dǎo)致胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域自身磷酸化。RET蛋白的激活可激活多個下游信號通路,包括絲裂原活化蛋白激酶(Ras/Raf/extracellular-signal-regulatedkinase,RAS/RAF/ERK),磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(phosphoinositide-3-kinase/serinethreoninekinase,PI3K/Akt)和Jun氨基末端激酶(JunN-terminalkinase,JNK)通路。RET在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞亞群、沃爾夫管、新生輸尿管、輸尿管和精原細(xì)胞中表達(dá)。RET激酶缺失的小鼠出生時(shí)可存活,但可因腎發(fā)育異常或發(fā)育不全而在一天之內(nèi)死亡。這類小鼠也不能發(fā)育形成完整的腸道神經(jīng)叢,與RET基因功能缺失突變導(dǎo)致Hirschprung病的發(fā)生相符。RET基因與人類癌癥之間的首次聯(lián)系是基于甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)中RET基因體細(xì)胞重排的發(fā)現(xiàn)。這些重排序列導(dǎo)致了酪氨酸激酶的組成性激活。RET基因重排可存在于30%散發(fā)的和70%輻射誘導(dǎo)的乳頭狀甲狀腺癌中。迄今已發(fā)現(xiàn)12個不同的RET基因5’端融合配體基因。RET的生殖細(xì)胞活化點(diǎn)突變與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型(multipleendocrineneoplasia2,MEN2)綜合征相關(guān)。MEN2綜合征分為3個不同的表型:MEN2A[甲狀腺髓樣癌(medullarythyroidcancer,MTC)、嗜鉻細(xì)胞瘤(chromaffincarcinoma,PC)和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥]、MEN2B(MTC和PC)和家族性甲狀腺髓樣癌(familialmedullarythyroidcancer,FMTC)。每個表型都與RET基因特定的突變位點(diǎn)相關(guān)。RET基因體細(xì)胞突變也與50%的散發(fā)性甲狀腺髓樣癌相關(guān)。2ret基因融合基因2012年4個獨(dú)立的研究小組發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)中存在一種與RET激酶結(jié)構(gòu)域相關(guān)的新的重排突變。這些研究組共篩查了2650個肺癌患者,顯示RET突變的頻率為1%。RET在正常肺組織中的表達(dá)非常低,當(dāng)有RET融合基因存在的情況下表達(dá)量明顯增高。KIF5B-RET融合基因的轉(zhuǎn)化能力在Ba/F3細(xì)胞系的臨床前基礎(chǔ)研究中表現(xiàn)為表達(dá)融合蛋白后,Ba/F3細(xì)胞可不依賴白介素-3生長;在NIH3T3細(xì)胞系中表現(xiàn)為表達(dá)RET融合蛋白后,該細(xì)胞系可出現(xiàn)錨定非依賴性的細(xì)胞增殖。人工細(xì)胞系統(tǒng)顯示出對多種激酶抑制劑凡德他尼、舒尼替尼和索拉菲尼治療敏感,這些抑制劑能夠抑制RET激酶活性。目前的數(shù)據(jù)表明,在NSCLC中RET基因重排與其他已知的驅(qū)動突變互斥,進(jìn)一步支持RET在NSCLC中扮演驅(qū)動致癌基因的角色[9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]。最常見的RET基因融合蛋白是由KIF5B基因的前15個外顯子和RET基因的第12~20個外顯子組成。KIF5B的第1~15外顯子包含一個驅(qū)動蛋白馬達(dá)和卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域,能夠介導(dǎo)融合蛋白二聚化。KIF5B的第15號外顯子融合位點(diǎn)也存在于NSCLC的KIF58-ALK融合蛋白中。RET基因的12~20號外顯子包含RET激酶結(jié)構(gòu)域,能夠激活下游激酶信號通路、PI3K/Akt和/或RAS/MAPK通路。目前,已發(fā)現(xiàn)KIF5B-RET融合基因的7個異構(gòu)體和KIF5B之外的兩個融合基因,即CCDC6基因和NCOA4基因(核受體輔助因子4)。在PTC中,CCDC6與NCOA4曾分別作為RET/PTC1和RET/PTC3而被描述過。它們都含有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域,能夠介導(dǎo)癌基因蛋白的二聚體化。Wang等篩查了936例NSCLC,發(fā)現(xiàn)13例患者RET基因融合陽性(1.4%),并研究了RET融合基因患者與其臨床病理特征之間的關(guān)系。他們提出RET融合陽性患者的臨床病理特征應(yīng)包括:年輕(≤60歲)、非吸煙、早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化差、實(shí)體瘤為主亞型。融合基因可以用RT-PCR,熒光原位雜交(fluorescentinsituhybridization,FISH)和免疫組織化學(xué)(免疫組化)的方法來測定。在NSCLC中,與FISH法相比,用免疫組化方法檢測ALK易位的敏感性為90%,特異性為97.8%。然而,目前免疫組化法尚未被確定可用于RET基因的檢測,故而尚不能在臨床試驗(yàn)中用于篩選NSCLC中的RET融合基因。FISH雖然耗費(fèi)成本與人力,但仍然是檢測NSCLCRET融合基因的金標(biāo)準(zhǔn)(圖1)。此外,RT-PCR檢測可能會漏診新的融合基因。然而,考慮到必須對肺癌的多個驅(qū)動突變同時(shí)進(jìn)行治療前評估,相信在不久的將來,基于多基因測序的新一代測序?qū)⑷〈煌膯位?包括RET)檢測的方式。3抗ret酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗(yàn)迄今為止,還沒有開展RET抑制劑治療含有RET基因融合的NSCLC的臨床試驗(yàn)。既然RET基因融合和激活突變存在于分化型甲狀腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma,DTC)和甲狀腺髓樣癌(medullarythyroidcarcinoma,MTC)中,我們首先概述抗RET活性的酪氨酸激酶抑制劑治療DTC和MTC患者的臨床試驗(yàn)。然而,由于甲狀腺癌的RET基因突變和RET基因融合頻譜與目前已知的NSCLC中的RET不同,這些臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)還不足以使我們對NSCLC中RET抑制劑作用有足夠的認(rèn)識。甲狀腺癌RET基因特異突變可對應(yīng)于特定的疾病亞群。RET融合最常見于PTC中,與NSCLC中融合類似。臨床前研究表明在甲狀腺癌中不同的酪氨酸激酶抑制劑抗多種RET突變亞型時(shí)具有不同的活性。例如,在含有RET-PTC1融合基因的細(xì)胞系中,cabozantinib與凡德他尼相比效果更佳,而NSCLC中也存在該融合基因。在設(shè)計(jì)肺癌的抗RET酪氨酸激酶抑制劑臨床試驗(yàn)時(shí),可借鑒這些研究結(jié)果。抗RET酪氨酸激酶抑制劑在NSCLC中已經(jīng)做評估,但并不是針對RET融合基因患者。因此,這些試驗(yàn)并沒有提供更多其在RET陽性肺癌患者使用的有效信息,況且這些臨床試驗(yàn)(凡德他尼、舒尼替尼、索拉菲尼)都不是特異性的RET抑制劑,而是多靶點(diǎn)抑制劑。這使得對甲狀腺癌中RET抑制作用的理解更為復(fù)雜。表1中列舉了具有抗RET活性的多靶點(diǎn)激酶抑制劑。3.1mtr-pcr的臨床療效凡德他尼是一種RET,VEGF2,VEGF3和EGF受體酪氨酸激酶抑制劑,基于一項(xiàng)關(guān)于凡德他尼治療遺傳性MTC公開的單臂II期試驗(yàn)結(jié)果,2011年4月美國FDA批準(zhǔn)了凡德他尼用于治療不能手術(shù)而又有進(jìn)展或癥狀的轉(zhuǎn)移性MTC患者。這項(xiàng)II期試驗(yàn)證實(shí):在進(jìn)行第一次評估時(shí),83%的患者在接受凡德他尼治療后腫瘤縮小,30例患者中有11例患者的初次腫瘤病灶縮小≥30%,6例患者按RECIST標(biāo)準(zhǔn)劃分被證實(shí)為部分緩解(partialremission,PR);24周的疾病控制率為78%,在被證實(shí)為PR的患者中,中位持續(xù)有效時(shí)間為10.2個月。繼II期臨床試驗(yàn)之后,一項(xiàng)大規(guī)模的III期臨床試驗(yàn)顯示:與安慰劑相比,凡德他尼在治療散發(fā)性、家族遺傳的MTC時(shí)療效顯著改善,患者的PFS明顯延長,危險(xiǎn)比(HR)為0.46(95%CI0.31~0.69,P<0.001)。臨床前研究提示:在MEN2B細(xì)胞系中,與cabozantinib相比,凡德他尼活性更佳。MEN2B中的主要突變是位于RET激酶結(jié)構(gòu)域激活的M918T點(diǎn)突變,這也是散發(fā)型MTC中最為常見的突變。在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中,凡德他尼也表現(xiàn)出具有抗RET/PCT的活性。3.2mtc患者的療效Cabozantinib是RET,VEGFR2和MET酪氨酸激酶的強(qiáng)效抑制劑,于2012年11月被美國FDA批準(zhǔn)用于MTC的治療。早期的MTC信號通路在I期劑量遞增試驗(yàn)中得到驗(yàn)證,隨后在MCT患者中一個擴(kuò)大樣本的I期試驗(yàn)也驗(yàn)證了cabozantinib的作用。在納入該試驗(yàn)的35名具有可測量病灶的MTC患者中,17例(49%)患者在第一次評估時(shí),腫瘤直徑縮小不低于30%。68%的患者疾病穩(wěn)定期在6個月以上。其后的一項(xiàng)III期試驗(yàn)以安慰劑為對照,評估cabozantinib治療進(jìn)展的、不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移的MTC患者的療效。第一組數(shù)據(jù)是在2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年會中呈現(xiàn)的,已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了主要的觀察目標(biāo),即患者的PFS顯著延長(HR0.28,95%CI0.19~0.40,P<0.0001)。2012年7月的一項(xiàng)II期試驗(yàn)(NCT01639508)在斯隆-凱特琳癌癥紀(jì)念中心開展,旨在檢測cabozantinib在KIF5B/RET陽性NSCLC中的療效。這是探索該新定義NSCLC亞群的個體化治療的第一個研究。有趣的是,在含有RET-PTC1融合基因細(xì)胞系的體外研究中,cabozantinib效果較凡德他尼更好,RET-PTC1融合基因亦存在于NSCLC中。3.3iii期臨床應(yīng)用索拉菲尼是一種針對VEGFR1,VEGFR2,KIT,RET,BRAF和CRAF的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。在體外實(shí)驗(yàn)中,低納摩爾濃度的索拉菲尼可以抑制RET基因,在RET驅(qū)動的移植瘤中具有抗腫瘤活性。一些II期臨床試驗(yàn)中也檢測了索拉菲尼在DTC,甲狀腺未分化癌和MTC患者中的作用。在一項(xiàng)納入41例PTC患者的開放臨床II期試驗(yàn)中,6例患者為PR,23例患者的疾病穩(wěn)定期持續(xù)6個月以上;這些患者PR的中位持續(xù)時(shí)間是7.5個月。作者認(rèn)為在轉(zhuǎn)移性PTC中索拉菲尼是一種有效的治療藥物。該試驗(yàn)包含基因型檢測,大部分PTC患者帶有BRAF激活突變,卻無一例表現(xiàn)為RET/PTC1或RET/PTC3突變陽性。這些觀察結(jié)果給索拉菲尼在RET驅(qū)動的NLSLC中的應(yīng)用帶來了困難。在另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中,再次驗(yàn)證了索拉菲尼在局部晚期或者轉(zhuǎn)移性MTC患者中的作用。在15例可評估的散發(fā)性的MTC患者中,1例患者達(dá)到了PR,超過50%的患者病情穩(wěn)定≥15個月。大部分的受試患者中含有RET基因激活突變。來自古布塔艾伯拉姆森等研究機(jī)構(gòu)的II期試驗(yàn)顯示:在30例(其中27例患者為DTC)轉(zhuǎn)移、非碘依賴性的甲狀腺癌患者中,PR比例為23%(7/30)。中位PFS為19.75個月。在這篇文獻(xiàn)中沒有提供特定的基因型檢測的數(shù)據(jù)。鑒于23%的PR以及19.25個月的中位PFS,在這些患者中采用索拉菲尼治療的效果可能會優(yōu)于化療。3.4疾病穩(wěn)定性評估舒尼替尼是一種針對VEGFR,Flt-3,c-Kit和RET基因的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)是有效的RET-PTC癌蛋白抑制劑。在一項(xiàng)納入了33例可評估的非碘依賴DTC和MTC患者的II期試驗(yàn)中,1例患者達(dá)到疾病完全緩解(completeremission,CR),10例達(dá)到PR,16例為疾病穩(wěn)定。18F脫氧葡萄糖-正電子斷層掃描(18fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography,18FDG-PET)攝取的降低與實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(responseevaluationcriteriainsolidtumours,RECIST)反應(yīng)之間亦存在顯著相關(guān)性。2008年ASCO會議中展示了兩項(xiàng)評估舒尼替尼治療甲狀腺癌研究的中期結(jié)果。Cohen等的研究表明,在31例具有可測量病灶的DTC患者中,應(yīng)用至少2個周期的舒尼替尼后,13%的患者達(dá)到PR,65%的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。在MTC患者中,沒有患者達(dá)到PR,但85%的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。在一組含有MTC,DTC和甲狀腺未分化癌的患者隊(duì)列中,Ravaud等發(fā)現(xiàn)在15例可評估的患者中,1例PR,12例疾病穩(wěn)定。另外還發(fā)表了兩篇個案報(bào)道:其中一篇報(bào)道舒尼替尼治療1例MTC患者時(shí)達(dá)到PR;另外一篇為關(guān)于舒尼替尼治療一例PTC患者的報(bào)道。3.5motscib對ret基因突變的污血壓多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑motesanib抑制VEGFR,PDGFR,Kit和RET基因,而且已在表達(dá)RETC634W蛋白的TT腫瘤細(xì)胞移植瘤模型中顯示出了抗腫瘤活性。但是也有研究提示motesanib對RET突變的C634W無效,僅在野生型RET中有效。一項(xiàng)motesanibII期實(shí)驗(yàn)研究納入了93例已被證實(shí)的局部晚期伴轉(zhuǎn)移的DTC或MTC患者,其中PR率為14%,SD率為68%。但是在這些患者中,無一例經(jīng)基因型檢測證實(shí)為RET基因突變或是RET基因重排。另一項(xiàng)評估m(xù)otesanib的II期實(shí)驗(yàn)納入了91名患者,在這項(xiàng)研究中,僅有2%的患者達(dá)到PR,81%的患者達(dá)到SD。RET突變陰性(n=10)和陽性(n=28)亞組的客觀有效率分別為10%和0%。4ros1和h3細(xì)胞間質(zhì)相互作用的機(jī)制:細(xì)胞內(nèi)激酶抑制劑的聯(lián)合ROS被發(fā)現(xiàn)于1982年,是鳥類肉瘤RNA腫瘤病毒UR2(曼徹斯特大學(xué)腫瘤病毒2)的致癌基因的產(chǎn)物。同年,v-ROS1被認(rèn)定為是UR2中特有的致癌基因序列。在UR2病毒中,v-ROS1與gag基因融合,融合基因gag-ros的產(chǎn)物經(jīng)鑒定具有酪氨酸激酶活性。1984年發(fā)現(xiàn)與c-ROS1基因類似的mf3基因,能誘導(dǎo)NIH3T3細(xì)胞系的惡變。ROS1(vROS鳥類UR2肉瘤病毒致癌基因同源物1)位于6號染色體長臂16-22區(qū)。該區(qū)域與包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝小膽管癌和肺腺癌在內(nèi)的不同的惡性腫瘤中非隨機(jī)染色體重排相關(guān)。ROS1受體酪氨酸激酶包含了一個胞外結(jié)構(gòu)域、一個疏水性跨膜區(qū)和一個胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域。ROS是一個與ALK基因和胰島素受體家族相關(guān)的獨(dú)特的受體。ROS1的胞外部分包含了一個YWTD螺旋槳域,該區(qū)域可以折疊成三螺旋結(jié)構(gòu)域和9個III型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域。盡管ROS1有一個大的胞外結(jié)構(gòu)域,但迄今還沒發(fā)現(xiàn)其配體。纖連蛋白III結(jié)構(gòu)域的出現(xiàn)是細(xì)胞黏附分子(cellularadhesionmolecule,CAM)的一個共同特點(diǎn),因此ROS1胞外區(qū)纖連蛋白III結(jié)構(gòu)域的聯(lián)合是與細(xì)胞內(nèi)激酶活性相偶聯(lián)的,可能是黏附銜接轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號通路的直接路徑。盡管MEK抑制劑PD98059沒有能夠抑制雞胚成纖維細(xì)胞或者是NIH3T3細(xì)胞中EGFR-ROS嵌合體的轉(zhuǎn)化能力,但通過激活ROS1確實(shí)可激活眾多下游信號通路,包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3),PI3K/AKT和RAS/MAPK/MEK通路。ROS1在小鼠、大鼠和雞的腎和腸道中表達(dá)。在小鼠中,c-ROS的表達(dá)似乎在腎的發(fā)育,尤其是上皮-間質(zhì)相互作用時(shí)期扮演了重要角色。成年小鼠發(fā)育成熟的腎中c-ROS表達(dá)量很低。小鼠睪丸中可檢測到c-ROS的表達(dá),但僅限于附睪頭部的上皮細(xì)胞中。ROS對附睪頭上皮細(xì)胞成熟的重要作用已經(jīng)在ROS缺乏的小鼠模型中得到驗(yàn)證。這些缺乏ROS基因的小鼠由于精子功能的缺陷導(dǎo)致失去繁殖能力,這可能是因?yàn)榇龠M(jìn)精母細(xì)胞成熟的功能性附睪的獲能不當(dāng)。c-ROS敲除的小鼠除了不育,其他方面都很健康。在人類附睪中也可檢測到c-ROS,盡管與其在小鼠中表達(dá)的空間分布不同。同時(shí)也可在人體肺、胎盤和骨骼肌組織等其他組織中檢測到c-ROS的表達(dá)。人類癌癥和ROS1之間的關(guān)聯(lián)始于1987年,基于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中存在ROS1相關(guān)的體細(xì)胞重排,盡管當(dāng)時(shí)并沒有發(fā)現(xiàn)ROS1的配體。Charest等在2003年闡述了ROS1與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤保險(xiǎn)絲(gliobastomafuse,FIG)基因的融合。FIG-ROS1融合蛋白是通過一個染色體內(nèi)部的小片段缺失形成的,是第一個受體酪氨酸激酶融合蛋白,該受體酪氨酸激酶不是由基因易位或倒置而形成。而且,FIG-ROS融合蛋白不僅能夠在體外轉(zhuǎn)化NIH3T3細(xì)胞系,而且能夠促進(jìn)免疫功能缺陷的裸鼠形成腫瘤。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,FIG-ROS融合蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)可以誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的形成。FIG-ROS融合蛋白在膽管癌細(xì)胞系和來自患者的腫瘤標(biāo)本中也有表達(dá)。5cd49-ros1融合基因的融合Rikova等在2007年首次描述了NSCLC中的ROS1基因重排(圖1)。他們在41個NSCLC細(xì)胞系和150個NSCLC腫瘤標(biāo)本的磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)篩查中發(fā)現(xiàn)了2種ROS1基因融合(SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1)。SLC34A2-ROS1是在HCC78細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)的。SLC34A2是溶質(zhì)載體家族的一部分,在肺、乳腺、睪丸和肝等器官中均有表達(dá)。SLC34A2的基因表達(dá)產(chǎn)物NaPi-IIb蛋白參與了肺泡表面活性劑中Pi的重吸收。NaPi-IIb蛋白是一種8次穿膜蛋白。SLC34A2基因突變能破壞正常的蛋白功能,其與肺泡微石癥也有關(guān)。融合基因存在2種變異體:SLC34A2的4號外顯子與ROS的32號外顯子融合或者是SLC34A2的4號外顯子與ROS的34號外顯子融合。在這兩種情況下,融合基因均表達(dá)為一種具有兩個跨膜結(jié)構(gòu)域的蛋白。在一名非吸煙的女性腺癌患者中發(fā)現(xiàn)了CD74-ROS1基因融合,該腫瘤中CD74的6號外顯子與ROS1的34號外顯子融合,CD74編碼了一個II型膜蛋白,這種蛋白具有巨噬細(xì)胞遷移抑制因子受體的功能,也是MHCII類分子的伴侶。SLC34A2-ROS的轉(zhuǎn)化能力體現(xiàn)在該融合基因可導(dǎo)致SLC34A2-ROS反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化的3T3細(xì)胞的非錨定依賴性生長、在裸鼠中形成腫瘤。已經(jīng)在成纖維細(xì)胞以及NSCLC細(xì)胞系中驗(yàn)證了CD74-ROS1融合基因的致癌能力:CD74-ROS1融合基因的異位表達(dá)能夠在體外誘導(dǎo)高侵襲性(基質(zhì)膠Boyden小室侵襲實(shí)驗(yàn)),并且在體內(nèi)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的形成。最近,為明確NSCLC中ROS1基因重排的頻率,兩項(xiàng)大型研究總共篩查了超過2000例的NSCLC患者,最終發(fā)現(xiàn)ROS1重排在NSCLC中的頻率約為2%。ROS1基因融合患者的臨床特征與ALK易位患者的臨床特征非常相似。ROS1融合陽性的腫瘤患者更傾向于吸煙較少者(<10包年)或不吸煙者,且與年輕、腺癌組織學(xué)類型相關(guān)。Takeuchi等在NSCLC中發(fā)現(xiàn)了其他的ROS1融合配偶體:原肌球蛋白3(TPM3)、多配體蛋白聚糖4(SDC4)、富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫蛋白樣結(jié)構(gòu)域(LRIG3)、埃茲蛋白(EZR)和胞質(zhì)型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白滯留受體2(KDELR2)。已知的融合蛋白中保留了ROS1基因的激酶活性,且ROS1重排與其他已知的NSCLC致癌事件如KRAS突變、EGFR突變或是ALK突變并不重疊。目前已經(jīng)建立了在肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)EZR-ROS1融合蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型,該模型可在幼年小鼠雙肺內(nèi)形成腺癌。6ros1基因融合抑制劑在肺癌相關(guān)病例中的作用一直以來,盡管熟知ROS1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中扮演癌基因的角色,但是選擇性的ROS1抑制劑還沒有經(jīng)過臨床驗(yàn)證。ROS1激酶與ALK具有高度的序列同源性,這主要體現(xiàn)在ATP結(jié)合位點(diǎn)中具有77%的氨基酸序列同源性,ALK激酶抑制劑的活性已經(jīng)在含有ROS1融合蛋白的腫瘤和細(xì)胞系中得到檢測。ALK激酶抑制劑TAE684對含有SLC34A2-ROS1融合基因的肺癌細(xì)胞系HCC78和表達(dá)FIG-ROS融合蛋白的BaF3細(xì)胞系都有作用[58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75]??诉蛱婺崾茿LK/MET抑制劑,
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