反溶劑結(jié)合濕法研磨技術(shù)制備阿立哌唑混懸注射劑

氨基溶膠（apz）是抗精神障礙的藥物。是抗精神障礙的第一和第二代抗精神障礙藥。它是一種創(chuàng)新的抗精神障礙藥。一般情況下,治療精神分裂的藥物均需要持續(xù)治療保持穩(wěn)定的血藥濃度,以維持精神病人良好的精神狀態(tài)。對(duì)于此類(lèi)需長(zhǎng)期使用的藥物,適宜于制成注射型緩控釋制劑以進(jìn)行維持治療。注射型緩控釋制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)濕法研磨技術(shù)是制備納米晶體最常用的方法之一阿立哌唑由于分子之間不同的排列組合,具有多種晶型,除了阿立哌唑無(wú)定型態(tài)以外,還存在著阿立哌唑一水合物、阿立哌唑無(wú)水物和阿立哌唑溶劑化物等三大種類(lèi)晶型作者采用反溶劑法結(jié)合濕法研磨技術(shù)制備阿立哌唑混懸注射液,制備得到粒徑分布均勻、單一無(wú)水晶型1儀器、試劑與儀器MiniZeta濕法研磨機(jī)(德國(guó)NETZSCH公司),FA-1104電子天平(上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司),DSC1差示掃描量熱分析儀(瑞士Mettler-Toledo公司),熱重分析儀TGA-50(日本島津公司),ZRS-8G藥物溶出度儀(天大天發(fā)科技有限公司),HITACHIL-2000高效液相色譜儀(日本日立公司),程序升溫凍干機(jī)(美國(guó)SP工業(yè)),激光粒度測(cè)定儀(丹東百特儀器有限公司),電熱恒溫水浴鍋(北京市長(zhǎng)風(fēng)儀器儀表公司),高速剪切機(jī)(德國(guó)IKA公司)。阿立哌唑原料藥(南京正大天晴制藥有限公司),羧甲基纖維素鈉(日本第一工業(yè)制藥),磷酸二氫鈉(西隴化工股份有限公司),甘露醇(羅蓋特(中國(guó))精細(xì)化工有限公司),其他試劑(色譜純或分析純,市售)。2方法2.1乙醇回收和回流稱取阿立哌唑原料藥約10g置于500mL的圓底燒瓶中,向其中加入體積分?jǐn)?shù)為0.9%的乙醇200mL,充分?jǐn)嚢璨㈤_(kāi)始加熱回流,保持回流狀態(tài)2h?；亓鹘Y(jié)束后將阿立哌唑的乙醇溶液迅速倒入正在以1102.2粗混懸液的制備分別精密稱取助懸劑羧甲基纖維素鈉、緩沖鹽磷酸二氫鈉以及凍干保護(hù)劑并將其分散于純化水中,攪拌使3種輔料溶解得輔料溶液。將精制后的阿立哌唑原料藥20g分散到150mL上述輔料溶液中,待攪拌均勻后,繼續(xù)加入上述輔料溶液,使總體積為200mL,即得粗混懸液。將氧化鋯研磨珠200mL和上述粗混懸液加入到研磨機(jī)的研磨腔中,以3000r·min2.3阿立哌唑輔料的提取分別精密稱取助懸劑羧甲基纖維素鈉、緩沖鹽磷酸二氫鈉以及不同種類(lèi)凍干保護(hù)劑(甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖)并將其分散于純化水中,攪拌將上述3種輔料溶解后,將精制后的阿立哌唑原料藥20g分散到150mL上述溶液中,待攪拌均勻后,繼續(xù)加入上述溶液,使總體積為200mL。將氧化鋯研磨珠200mL和上述粗混懸液加入到研磨機(jī)的研磨腔中,以3000r·min2.4粒徑分布的測(cè)定取不同處方的阿立哌唑混懸注射液適量,逐滴加入到攪拌下的樣品池中,待遮光度到達(dá)9.0%~11.0%時(shí),開(kāi)始連續(xù)測(cè)定樣品,測(cè)定體系的d10、d50、d90(即樣品的累計(jì)粒度分布百分?jǐn)?shù)達(dá)到10%、50%和90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑)和粒徑分布跨度(span),連續(xù)測(cè)定3次,求平均值。2.5dsc分析方法采用DSC1差示掃描量熱(differentialscanningcalorimetry,DSC)分析儀進(jìn)行測(cè)定。取阿立哌唑原料藥粗品、阿立哌唑精制后原料藥和最優(yōu)阿立哌唑的凍干保護(hù)劑處方粉末適量,精密稱定后,放入到氧化鋁盤(pán)中,以氧化鋁空白鍋為參比物,置于50mL·min2.5.2阿立哌唑混懸液顆粒形態(tài)觀察采用顯微鏡法觀察阿立哌唑原料藥、阿立哌唑精制后原料藥、凍干前后阿立哌唑混懸液中的顆粒形態(tài),將1滴研磨液滴到載玻片上,滴加適量的水稀釋后,用蓋玻片覆蓋到液體表面,吸去多余的液體,在10×40倍顯微鏡下觀察藥物顆粒的大小和形態(tài)。3結(jié)果與討論3.1dsc曲線阿立哌唑粗品、阿立哌唑精制品以及凍干制劑的DSC測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可知:阿立哌唑原料藥粗品的DSC曲線圖上存在著2個(gè)熔融峰,峰值分別為139℃和149℃,表示著原料藥中存在著2種不同的晶型;阿立哌唑混懸劑凍干粉末的DSC曲線上,藥物在139℃附近有一明顯的吸熱峰,即為藥物的熔點(diǎn),在165℃左右有一個(gè)明顯的熔融峰,與甘露醇的熔點(diǎn)相對(duì)應(yīng)。3.2隨著研磨時(shí)間的推移，阿拉伯之胺的粒徑分布發(fā)生了變化由圖3可知,阿立哌唑粒徑大小和分布跨度隨著研磨時(shí)間的增長(zhǎng)而不斷減小。在前3min,阿立哌唑晶體的粒徑d3.3凍干保護(hù)作用阿立哌唑混懸液在不同凍干保護(hù)劑的保護(hù)下凍干復(fù)溶后粒徑大小和分布如表1所示。其中:以甘露醇作為凍干保護(hù)劑時(shí),阿立哌唑混懸液凍干前后的粒徑大小和分布基本保持不變,凍干粉餅狀態(tài)完整,無(wú)萎縮和塌陷現(xiàn)象發(fā)生,凍干保護(hù)作用最好;以乳糖作為凍干保護(hù)劑時(shí),凍干復(fù)溶后的粒徑和跨度產(chǎn)生微小的變化,粒徑分布跨度從1.942增加到2.155;以海藻糖和蔗糖作為凍干保護(hù)劑時(shí),阿立哌唑混懸液復(fù)溶前后的粒徑有明顯差別,粒徑分布顯著增大,采用海藻糖、乳糖和海藻糖這三種凍干保護(hù)劑不能有效的保護(hù)阿立哌唑混懸液中的粒子的分布狀態(tài);在葡萄糖作為凍干保護(hù)劑的處方當(dāng)中,凍干后樣品出現(xiàn)了嚴(yán)重的塌陷和萎縮現(xiàn)象,并且復(fù)溶后的d3.4網(wǎng)狀形態(tài)由圖4可知:阿立哌唑原料藥粗品是表面不規(guī)則的大顆粒;重結(jié)晶后的阿立哌唑原料藥呈現(xiàn)出明顯的棒狀形態(tài),棒狀的形態(tài)使其更容易被破碎成小顆粒而形成微米混懸液;以氧化鋯研磨珠作為研磨介質(zhì),經(jīng)過(guò)濕法研磨得到的粒子呈現(xiàn)顆粒狀形態(tài),并且在凍干保護(hù)劑甘露醇的保護(hù)下,在凍干前后阿立哌唑混懸液中的粒子大小和形態(tài)基本保持一致。4阿立哌唑研磨時(shí)間的確定作者采用了反溶劑法結(jié)合濕法研磨制備阿立哌唑混懸注射液。反溶劑法的