生產管理2010年版GMP第九章生產管理目錄

12《生產管理》中的術語4《生產管理》主要內容生產管理的內涵《生產管理》條款解讀(共4節(jié)）3目錄

12《生產管理》中的術語4《生產管理》主要內容生產《生產管理》的內涵藥品生產企業(yè)的核心工作是產品的生產實現。藥品生產實現的關鍵要素是：

1.符合法規(guī)（法規(guī)的符合性和有效性）

2.提高效率（精益生產方式，藥品生產計劃與庫存管理）《生產管理》的內涵藥品生產企業(yè)的核心工作是產品的生產實現。每一條款的落腳點都是：防污染、防差錯。防止污染和差錯的手段和措施主要包括兩個方面：

一、風險管理

二、過程控制每一個條款的要求，都是風險的控制方法。工藝規(guī)程的每個參數也是風險點的控制方法。所以法規(guī)明確的不用自己去分析，照著做；重要的是對變更、偏差以及一些不確定的因素進行風險評估《生產管理》的內涵每一條款的落腳點都是：防污染、防差錯。每一個條款的要求，都正文所設各項規(guī)定是針對符合《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）的產品而言。任何違反GMP或有未經批準添加物質所生產的藥品，即使符合《中國藥典》或按照《中國藥典》沒有檢出相關物質或相關雜質，亦不能認為其符合規(guī)定。（2010版新增）檢驗是不可靠的，檢驗合格的前題是有符合GMP要求的制造過程；任何一個條款的不符合應該與檢驗不合格的分量等同《生產管理》的內涵正文所設各項規(guī)定是針對符合《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）生產管理的原則（第184~196條，共13條）防止生產過程中的污染和交叉污染（第197~198條，共2條）生產操作（第199~201條，共3條）包裝操作（第202~216條，共15條）《生產管理》的主要內容生產管理原則（基本要求）防止污染生產操作包裝操作生產管理的原則（第184~196條，共13條）《生產管理》的《生產管理》中的術語1、待包裝產品：尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產品。2、待驗：指原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品或成品，采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區(qū)分，在允許用于投料生產或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態(tài)。3、發(fā)運：指企業(yè)將產品發(fā)送到經銷商或用戶的一系列操作，包括配貨、運輸等。4、交叉污染：不同原料、輔料及產品之間發(fā)生的相互污染5、階段性生產方式：指在共用生產區(qū)內，在一段時間內集中生產某一產品，再對相應的共用生產區(qū)、設施、設備、工器具等進行徹底清潔，更換生產另一種產品的方式?！渡a管理》中的術語1、待包裝產品：尚未進行包裝但已完成所有6、批：在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在同一生產周期中生產出來的一定數量的藥品。（無菌藥品、非無菌藥品、原料藥）7、批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。8、批記錄：用于記述每批藥品生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。9、氣鎖間：設置于兩個或數個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時，對氣流進行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間。10、物料：原料、輔料、包裝材料等。11、物料平衡：產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮允許的正常偏差?！渡a管理》中的術語6、批：在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在同一生產周期中生12、污染：在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過程中，原輔料、中間產品、待包裝產品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響。13、驗證：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結果的一系列活動。14、印刷包裝材料：指具有特定式樣和印刷內容的包裝材料，如印字鋁箔、標簽、說明書、紙盒等。15、中間產品：指完成部分加工步驟的產品，尚需進一步加工方可成為待包裝產品。16、中間控制：也稱過程控制，指為確保產品符合有關標準，生產中對工藝過程加以監(jiān)控，以便在必要時進行調節(jié)而做的各項檢查。可將對環(huán)境或設備控制視作中間控制的一部分。《生產管理》中的術語12、污染：在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過第184條所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質量標準，并符合藥品生產許可和注冊批準的要求。第一節(jié)原則解讀新增條款對藥品生產管理提出總的管理要求，強調藥品生產工藝的法規(guī)符合性要求。與本規(guī)范第五條、第一百五十二條、第一百八十六條相呼應。工藝規(guī)程操作規(guī)程質量標準生產許可注冊批件生產記錄文件管理質量管理生產管理第184條所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規(guī)程第185條應當建立劃分產品生產批次的操作規(guī)程，生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。解讀完善條款將98版規(guī)范第九十三條有關批與批號管理的條款拆分成第一百八十五條和第一百八十六條。此條款在98版規(guī)范“同一連續(xù)周期中生產出來的一定數量的藥品為一批”的基礎上進一步提煉，明確批次合理劃分的原則。實施要點建立文件：《產品批次劃分操作規(guī)程》產品范圍：中間體、成品批量確定：需要驗證第一節(jié)原則第185條應當建立劃分產品生產批次的操作規(guī)程，生產批次第186條應當建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規(guī)程。每批藥品均應當編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產日期不得遲于產品成型或灌裝（封）前經最后混合的操作開始日期，不得以產品包裝日期作為生產日期。

解讀完善條款完善批號編制原則，強調唯一性。增加確定每批藥品生產日期的要求，并明確生產日期確定的原則，從而能合理確定有效期，防止變相延長有效期的行為，確保產品在有效期內的質量。實施要點建立文件：《產品批號編制操作規(guī)程》、《產品生產日期編制操作規(guī)程》產品范圍：中間體（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）第一節(jié)原則第186條應當建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規(guī)程第187條每批產品應當檢查產量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。如有差異，必須查明原因，確認無潛在質量風險后，方可按照正常產品處理。解讀完善條款對98版規(guī)范中第六十七條物料平衡管理的要求進行了完善，增強了可操作性。物料平衡是質量指標！正確觀念：第一節(jié)原則第187條每批產品應當檢查產量和物料平衡，確保物料平衡關于物料平衡和收率：1、物料平衡的設置，其目的是防止混淆或差錯風險，是質量控制的有效手段；2、收率也稱成品率，其目的是反映批生產的經濟指標；3、物料平衡和收率的計算差異，在于物料平衡包括了可收集的廢品及生產過程、成品取樣的數量等，物料平衡可以準確的反映物料的使用情況和去向；收率由于受計算方式、設備裝備水平、生產管理水平、生產作業(yè)方式不同的干擾，難以發(fā)現可能出現的混淆和差錯。第一節(jié)原則關于物料平衡和收率：1、物料平衡的設置，其目的是防止混淆或差物料平衡的意義：1、物料平衡是重要的監(jiān)管手段，是控制產品質量，發(fā)現生產過程中出現的異常的重要手段?？梢杂行У胤乐刮锪?、不合格批、印字包材的流失失控以及混淆。2、當出現物料平衡超限說明了生產過程出現異常情況，根據批生產記錄確定超限的工藝區(qū)間。應重點調查物料數量的多少，包括供應商供應的數量、稱量的準確性；生產稱量過程是否有拋灑、殘留、揮發(fā)，是否由于其他產品（批號）混淆等因素。第一節(jié)原則物料平衡的意義：1、物料平衡是重要的監(jiān)管手段，是控制產品質量第188條不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。解讀完善條款根據98版規(guī)范第七十條的原則改寫。強調了企業(yè)應合理安排生產操作，避免發(fā)生混淆或交叉污染。質量源于設計封閉式、全自動化生產；合理工序流程設計；有效隔離。第一節(jié)原則第188條不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥解讀新增條款增加對生產過程中控制微生物污染或其它污染的原則，強調控制污染的理念。控制生產中污染的手段可有環(huán)境控制、采用封閉設備生產、規(guī)范人員操作等。第189條在生產的每一階段，應當保護產品和物料免受微生物和其他污染。注意事項人員管理：培訓、藥品生產常識、崗位定員、操作規(guī)范、……衛(wèi)生管理：設備設施、容器、器具、環(huán)境、……定置管理：物料（固、液、氣、合格、不合格）、衛(wèi)生器具、……狀態(tài)標識：清潔、設備、清場、……流程設計：可驗證、合理性、……第一節(jié)原則解讀第189條在生產的每一階段，應當保護產品和物料免受第190條在干燥物料或產品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產品的生產過程中，應當采取特殊措施，防止粉塵的產生和擴散?！牢廴痉阑煜庾x完善條款根據藥品生產過程中的實際情況，明確了需重點控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。特殊措施在第五十三條、第一百九十七條中均有具體描述。操作規(guī)程要點：1、實施人員確定2、所借助設施設備3、實施時間4、實施地點5、物料類別第一節(jié)原則第190條在干燥物料或產品，尤其是高活性、高毒性或高第191條生產期間使用的所有物料、中間產品或待包裝產品的容器及主要設備、必要的操作室應當貼簽標識或以其他方式標明生產中的產品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應當標明生產工序。解讀完善條款在98版第七十條基礎上進行了完善，增加了標識方法和標識信息的內容。采用貼簽標識的好處是防止標識脫落。第一節(jié)原則第191條生產期間使用的所有物料、中間產品或待包裝產品第192條容器、設備或設施所用標識應當清晰明了，標識的格式應當經企業(yè)相關部門批準。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。

解讀完善條款在98版第七十條基礎上進行了完善，增加了對標識用顏色區(qū)分的方法，并提出標識應參照文件管理的要求控制，標識管理規(guī)范化。實施要點建立文件：《設備狀態(tài)標識操作規(guī)程》、《生產狀態(tài)標識操作規(guī)程》、《物料狀態(tài)標識操作規(guī)程》、《清潔狀態(tài)標識操作規(guī)程》、《質量狀態(tài)標識操作規(guī)程》產品范圍：操作間、主要設備、物料、器具標識案例：第一節(jié)原則第192條容器、設備或設施所用標識應當清晰明了，標識的設備狀態(tài)標識質量狀態(tài)標識已清潔/滅菌日期：有效期：待清潔/滅菌清潔狀態(tài)標識合格待檢驗不合格第一節(jié)原則設備狀態(tài)標識質量狀態(tài)標識已清潔/滅菌待清潔/滅菌清潔狀態(tài)標識生產狀態(tài)標識物料狀態(tài)標識第一節(jié)原則生產狀態(tài)標識物料狀態(tài)標識第一節(jié)原則第193條應當檢查產品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設備連接，確保連接正確無誤。（防差錯）解讀新增條款根據管道輸送方式生產的特點，增加防止人為差錯的控制要求。物料交接單生產記錄《上下工序交接操作規(guī)程》第一節(jié)原則第193條應當檢查產品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和第194條每次生產結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。下次生產開始前，應當對前次清場情況進行確認。解讀完善條款對98版規(guī)范第七十三條進行了完善，增加了生產開始階段再次檢查清場情況的要求，防止發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯。98版規(guī)范第七十三條中有關清場記錄的內容放在第二百零一條中。清場記錄清場合格證本批生產記錄下批生產記錄第一節(jié)原則第194條每次生產結束后應當進行清場，確保設備和工作場所第195條應當盡可能避免出現任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現偏差，應當按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。解讀新增條款強調企業(yè)首先應采取措施避免偏差的發(fā)生。明確生產過程中出現的偏差也應按偏差處理操作規(guī)程的要求進行處理。正確認識外資或合資企業(yè)記錄有1000余次偏差事件，而國內企業(yè)則沒有；存在偏差不可怕，關鍵是建立有效的偏差管理機制；發(fā)現問題分析問題解決問題提高質量第一節(jié)原則第195條應當盡可能避免出現任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程第196條生產廠房應當僅限于經批準的人員進入。解讀完善條款對98版規(guī)范中第五十三條有關潔凈室（區(qū)）人員限制進入的條款進行了補充，將限制區(qū)域從“潔凈室（區(qū)）”擴大到“生產廠房”強調從生產管理程序上建立相應的人員限制進入管理要求。常規(guī)做法建立文件：《非生產人員進入生產區(qū)管理規(guī)程》專人控制先進做法-指紋識別第一節(jié)原則第196條生產廠房應當僅限于經批準的人員進入。解讀常第二節(jié)防止生產過程中的污染和交叉污染第197條生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內生產不同品種的藥品；（二）采用階段性生產方式；（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；（四）應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區(qū)導致污染的風險；（五）在易產生交叉污染的生產區(qū)內，操作人員應當穿戴該區(qū)域專用的防護服；（六）采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進檢測；（七）采用密閉系統(tǒng)生產；（八）干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；第二節(jié)防止生產過程中的污染和交叉污染第197條（九）生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網時，應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內完成（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規(guī)定貯存期和貯存條件。解讀完善條款匯總了98版規(guī)范及相關附錄中有關防止生產過中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企業(yè)務必從生產的各個方面考慮污染和交污染的風險，盡可能加以預防。企業(yè)可根據實際情況參照條款采用數種或其它防止污染和交叉污染的措施。第二節(jié)防止生產過程中的污染和交叉污染（九）生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；第198條應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。解讀新增條款增加了對污染和交叉污染控制效果的評估要求，促使企業(yè)不斷自我完善。評估的對象可以是：

—監(jiān)控程序；

—清潔程序的風險評估；

—清潔驗證結果；

—產品質量回顧分析；

—偏差處理的回顧分析等。第二節(jié)防止生產過程中的污染和交叉污染第198條應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其第三節(jié)生產操作第199條生產開始前應當進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結果應當有記錄。

生產操作前，還應當核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。

解讀完善條款對98版規(guī)范第七十條有關生產前檢查要求的條款進行了補充，增加了檢查的項目、對物料或中間產品檢查的要求，并增加了檢查結果的記錄。檢查目的是為了保證物料或中間產品的正確性，防止不正確的物料用于生產。第三節(jié)生產操作第199條生產開始前應當進行檢查，確第200條應當進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。專家解讀新增條款增加生產過程中控制的要求。實施要點建立文件：《**產品中間控制操作規(guī)程》、《潔凈區(qū)環(huán)境日常監(jiān)測操作規(guī)程》第三節(jié)生產操作第200條應當進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄第201條每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內容包括：操作間編號、產品名稱、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應當納入批生產記錄。解讀完善條款對98版GMP第七十三條生產清場的條款進行了完善。清場記錄內容增加了“操作間編號”，并使記錄有可追溯性。第三節(jié)生產操作第201條每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人第四節(jié)包裝操作第202條包裝操作規(guī)程應當規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆和差錯風險的措施。

新增條款強調企業(yè)應重視包裝操作中發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，相關降低風險的措施應有書面規(guī)定。第四節(jié)包裝操作第202條包裝操作規(guī)程應當規(guī)定降低污染第203條包裝開始前應當進行檢查，確保工作場所、包裝生產線、印刷機及其他設備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產品、文件或與本批產品包裝無關的物料。檢查結果應當有記錄。解讀完善條款對98版規(guī)范第七十條生產前檢查的條款進行細化，根據包裝操作的特點，提出包裝前需檢查的項目并有檢查結果的記錄的要求。包裝現場管理要點定置明確流水線流程設計禁止產品返回第四節(jié)包裝操作第203條包裝開始前應當進行檢查，確保工作場所、包裝生第204條包裝操作前，還應當檢查所領用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數量、質量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。解讀完善要求對98版規(guī)范第七十條生產前檢查條款進行細化，根據包裝操作的特點，強調企業(yè)應保證待包裝產品和包裝材料的正確性。建議指定專人產前檢查、包材核對、……嚴格執(zhí)行標簽計數發(fā)放（件數、最小包裝單元）第四節(jié)包裝操作第204條包裝操作前，還應當檢查所領用的包裝材料正確無第205條每一包裝操作場所或包裝生產線，應當有標識標明包裝中的產品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產狀態(tài)。解讀完善條款對98版規(guī)范第七十條生產前檢查條款進行了完善，根據包裝操作的特點，提出包裝操作場所或包裝生產線的標識的管理要求，以防止混淆和差錯。生產標識第四節(jié)包裝操作第205條每一包裝操作場所或包裝生產線，應當有標識標明第206條有數條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。解讀完善條款98版GMP第七十條的補充，特別強調有數條包裝線同時包裝時的風險，要求企業(yè)應采取相應的控制措施。防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有：

一隔離。

一其它措施，如：

--包裝前產品和物料的檢查；

--包裝過程的控制；

--狀態(tài)標識；

--產品的密閉保護等。隔離有效性?。〉谒墓?jié)包裝操作第206條有數條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其第207條待用分裝容器在分裝前應當保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。（防污染）解讀新增條款強調對內包裝容器在分裝前的保護控制要求，防止污染。第四節(jié)包裝操作第207條待用分裝容器在分裝前應當保持清潔，避免容器第208條產品分裝、封口后應及時貼簽。未能及時貼簽時，應按照相關的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯標簽等差錯。解讀新增條款突出了未貼簽產品的風險，強調及時貼簽的重要性。未及時貼簽的，應有防止混淆或貼錯標簽的措施。第四節(jié)包裝操作第208條產品分裝、封口后應及時貼簽。未能及時貼簽時，第209條單獨打印或包裝過程中在線打印的信息（如產品批號或有效期）均應當進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應當增加檢查頻次。解讀新增條款增加對確保包裝打印信息正確性的要求，糾防止差錯的發(fā)生。特別強調了手工打印容易發(fā)生差錯，應加強檢查。建議專人對三期格式、內容正確性復核第四節(jié)包裝操作第209條單獨打印或包裝過程中在線打印的信息（如產品批第210條使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽，應當采取專門措施，防止混淆。解讀新增條款強調了使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽的風險，提醒企業(yè)要有專門防止混淆的措施。實施注意建立文件：《標簽打印操作規(guī)程》嚴格執(zhí)行定置管理第四節(jié)包裝操作第210條使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽，應當第211條應