CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）P.1劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準琥珀酸甲潑尼龍50.69mg原料無水磷酸氫二鈉17.4mg維持穩(wěn)定pH環(huán)境一水合磷酸二氫鈉2.96mg氫氧化鈉4.27mg調(diào)節(jié)pH值藥用一水乳糖60mg穩(wěn)定劑、支架劑767型針用活性炭1.5mg除熱源（最終去除）注射用水定容至1.5g溶劑（最終去除）（2）包裝材料及容器低硼硅玻璃管制注射劑瓶（10mL）、注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞①20mm、抗生素瓶鋁塑組合蓋（①20mm）P.2產(chǎn)品開發(fā)簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)。甲潑尼龍琥珀酸鈉是有效成分-甲潑尼龍的前藥，甲潑尼龍略溶于乙醇、甲醇、1,4-二氧六環(huán)，微溶于丙酮、氯仿，極微溶于乙醚，幾乎不溶于水。臨床應(yīng)用的甲潑尼龍有醋酸鹽、琥珀酸（鈉）鹽，主要是由于各種鹽的溶解度不一樣，在體內(nèi)的代謝速度不一樣，由此造成劑型及臨床應(yīng)用側(cè)重不同。甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈給藥后，甲潑尼龍能很快釋放出來，但有效藥物低，為43.6%。甲潑尼龍醋酸酯靜脈給藥后，藥物吸收很慢（半衰期為69.04h）,有效藥物為42.7%。因此臨床靜脈給藥通常使用琥珀酸鹽。甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈給藥后，能很快達到較高血藥濃度，起效快，適用于危重病人。而甲潑尼龍醋酸酯主要是能過肌內(nèi)注射和局部注射，側(cè)重于局部癥狀，如各種風濕病，膠原性疾病，一些皮膚病、眼科病等?？诜诐娔猃堢晁徕c，易被胃酸破壞，人體吸收不好，生物利用度低，因而本品宜注射給藥。由于琥珀酸甲潑尼龍在水中幾乎不溶，因此在生產(chǎn)注射劑時必須將本品制備成甲潑尼龍琥珀酸的鹽，以增加其溶解度。為了確保臨床用藥安全性，將本品制成甲潑尼龍琥珀酸鈉較好。甲潑尼龍琥珀酸鈉是甲潑尼龍的前體藥物在血漿中會被迅速水解為游離的甲潑尼龍而發(fā)揮藥效。由于甲潑尼龍琥珀酸鈉在水溶液中較不穩(wěn)定，不能長時間儲存，因此有必要將本品制成粉針劑。目前，粉針劑通常有兩種制備方法，一種是無菌分裝法，一種是將藥液冷凍干燥制得。利用無菌分裝發(fā)制備甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針劑時，因甲潑尼龍琥珀酸鈉極易吸潮，對生產(chǎn)環(huán)境的要求非常嚴格，生產(chǎn)成本較高。所以利用冷凍干燥法制備注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉。上市甲潑尼龍琥珀酸鈉粉針劑規(guī)格有20mg、40mg和500mg，主要用于抗炎治療；用于器官移植排異反應(yīng)；免疫綜合征；（抑制免疫作用）；亦可用于急性腎上腺皮質(zhì)功能不全；手術(shù)休克等。甲潑尼龍的使用的劑量對于不同患者的不同疾病以及不同癥狀差別很大，對于哮喘等抗炎使用80-120mg/d,搶救患者或者沖擊療法時，使用250-500mg/d。由于甲潑尼龍抗炎效果較好，毒副作用（鈉潴留、浮腫等）遠低于其他皮質(zhì)激素類藥品的特點，特別是注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉起效快，特別適用于短期大劑量使用的沖擊療法。結(jié)合用法用量和臨床適應(yīng)癥需要，選擇先開發(fā)40mg規(guī)格。P.2.1處方組成P.2.1.1原料藥簡述原料藥和輔料的相容性試驗結(jié)果。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.1（注明頁碼）。成品中活性成分為甲潑尼龍琥珀酸鈉，而起始原料藥為琥珀酸甲潑尼龍，兩者的理化性質(zhì)迥異。起始原料藥的理化性質(zhì)研究不能代表主藥的理化性質(zhì)。同時甲潑尼龍琥珀酸鈉極易吸潮、且水溶液不穩(wěn)定，只能通過冷凍干燥法獲得主藥粉末，因此對其理化性質(zhì)研究的難度較大。由于甲潑尼龍琥珀酸鈉的理化性質(zhì)已有大量相關(guān)文獻報道，通過查閱文獻代替理化性質(zhì)研究。甲潑尼龍琥珀酸鈉為白色或類白色粉末，無臭，無定形易吸濕。極易溶于水（1：1.5）、乙醇（1：12），微溶于丙酮，不溶于氯仿、乙醚。甲潑尼龍琥珀酸鈉含量為97%?103%,[a]D=+96。?+104。（10mg?mL-i乙醇溶液），干燥失重小于3%，UV243nm有最大吸收，鈉含量在4.49%?4.77%，避光、密封保存。參照米樂松和甲強龍[1]中所用輔料（碳酸氫鈉、乳糖、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉），初步確定可能采用的輔料為堿性輔料、緩沖鹽、賦形劑等。因為制劑中活性成分（甲潑尼龍琥珀酸鈉）與投料的原料（琥珀酸甲潑尼龍）不一致，且琥珀酸甲潑尼龍不溶于水，而甲潑尼龍琥珀酸鈉極易溶于水，因此無法按照常規(guī)相容性試驗進行考察。同樣，因甲潑尼龍琥珀酸直接與堿性輔料接觸時，因其自身結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，在堿性或酸性條件下均以水解，生成不溶于水的甲潑尼龍。因此需在通過在緩沖鹽用堿性輔料將琥珀酸甲潑尼龍轉(zhuǎn)化成甲潑尼龍琥珀酸鈉后，堿性輔料使琥珀酸甲潑尼龍成為鈉鹽，在實際制劑產(chǎn)品中不存在。簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。P.2.1.2輔料簡述輔料種類和用量選擇的試驗和/或文獻依據(jù)。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.2（注明頁碼）。P.2.2制劑研究3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報資料3.2.P.2.2.1（注明頁碼）。以列表方式說明不同開發(fā)階段（小試、中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的驗證研究。示例如下：處方組成變化匯總小試處方中試處方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)過量投料：過量投料的必要性和合理性依據(jù)。P.2.2.2制劑相關(guān)特性簡要對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如PH離子強度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如：（1）口服固體制劑的溶出度：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點；比較結(jié)果。

（2）有關(guān)物質(zhì)：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；測定及計算方法；比較結(jié)果。P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程參見申報資料3.2.P.2.3（注明頁碼）。以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究。示例如下：生產(chǎn)工藝變化匯總匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗、等）分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標。）示例如下：2.3.P.2.4包裝材料/容器項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號詳細信息參見申報資料3.2.P.2.4（注明頁碼）。P.2.5相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.5（注明頁碼）P.3生產(chǎn)P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。P.3.2批處方

以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。（1）工藝流程圖：參見申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）。（2）工藝描述：按單元操作過程簡述工藝（包括包裝步驟），明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。詳細內(nèi)容參見申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：參見申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）。（4）大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/批（溶液劑、注射劑等）。P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定及工藝參數(shù)控制范圍確定資料參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。中間體的質(zhì)量控制參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。P.3.5工藝驗證和評價無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）和驗證報告（編號：--，版本號：--）,參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）。其他制劑：工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）和驗證報告（編號：--，版本號：--）參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）；或者，工藝驗證方案（編號：一，版本號：一）和批生產(chǎn)記錄（編號：,版本號：一）樣稿參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼），驗證承諾書參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）。2.3.P.4原輔料的控制按下表提供相關(guān)信息2.3.P.5.1質(zhì)量標準

按下述表格方式提供質(zhì)量標準。如具有放行標準和貨架期標準，應(yīng)分別進行說明。質(zhì)量標準詳細信息參見申報資料3.2.P.5.1（注明頁碼）。檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細菌內(nèi)毒素其他含量P.5.2分析方法列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等列明溶出度檢查的溶出條件、定量方法等。分析方法詳細信息參見申報資料3.2.P.5.2（注明頁碼）。P.5.3分析方法的驗證以表格形式逐項總結(jié)驗證結(jié)果。示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果專屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗；強制降解試驗；……線性和范圍針對已知雜質(zhì)進行定量限、檢測限準確度針對已知雜質(zhì)進行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性

耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性詳細信息參見申報資料3.2.P.5.3（注明頁碼）。P.5.4批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗報告參見申報資料3.2.P.5.4（注明頁碼）。P.5.5雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)。示例如下：雜質(zhì)情況分析P.5.6質(zhì)量標準制定依據(jù)質(zhì)量標準制定依據(jù)參見申報資料3.2.P.5.6（注明頁碼）。P.6對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結(jié)果P.7穩(wěn)定性P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗樣品批號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量內(nèi)包裝材料2）研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果

項目放置條件已完成的考察時間（計劃考察時間）影響因素試驗高溫高濕光照其它加速試驗中間條件試驗長期試驗其它試驗使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項目放置考察考察分析方法及其研究條件時間項目驗證結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗其它試驗P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細信息參見申報資料3.2.P.7.2（注明頁碼）。基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下擬定內(nèi)包材擬定貯藏條件擬定有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡述研究結(jié)果，詳細信息參見申報資料3.2.P.7.2（注明頁碼）?？疾祉椖糠椒跋薅龋ㄒ螅┰囼灲Y(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標準的規(guī)定在0至18月考察期間，各時間點均符合規(guī)定降解產(chǎn)物HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%,其他單一雜質(zhì)不得過0.1%,總雜質(zhì)不得過0.8%在0至18個月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢溶出度45min不低于80%在0至18個月考察期間，各時間點均符

合規(guī)定，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，5.0%?05.0%在0至18個月考察期間，含量變化范圍為99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢說