第十一章心臟疾病用藥和血管調(diào)節(jié)藥優(yōu)選第十一章心臟疾病用藥和血管調(diào)節(jié)藥第一節(jié)強(qiáng)心藥CardiacAgents強(qiáng)心藥的概念臨床上主要用于充血性心力衰竭的治療（Congestiveheartfailure，CHF）充血性心力衰竭：心臟不能將血泵至外周部位，無法滿足機(jī)體代謝需要，這種心力衰竭稱之。

能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力的藥物

心力衰竭臨床表現(xiàn)

——心輸出量明顯不足，心臟血容量有所增加引發(fā)癥狀

——血壓和腎血流降低

——發(fā)展成下肢水腫、肺水腫、腎衰竭和休克強(qiáng)心藥可以加強(qiáng)心肌收縮的藥物，又稱正性肌力藥。藥物按作用途徑分類

強(qiáng)心苷類

—Na+-K+-ATP酶抑制劑非強(qiáng)心甙類

—磷酸二酯酶抑制劑

—選擇性β1

–受體激動劑

—鈣敏化藥

強(qiáng)心苷類百余年來，強(qiáng)心苷類仍是治療心衰的重要藥物。臨床應(yīng)用種類紫花洋地黃強(qiáng)心苷類；毛花洋地黃強(qiáng)心苷類；毒毛旋花子強(qiáng)心苷類；羊角拗強(qiáng)心苷類；夾竹桃強(qiáng)心苷類；鈴蘭強(qiáng)心苷類。主要品種洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K、鈴蘭毒苷1，4苷鍵:第一個糖的1位羥基與第二個糖的4位羥基相接{2-[(2R,4R)-4-羥基-6氧代-2-Haworth中，端基碳原子的構(gòu)型，看才OH與C5(或C4）上取代基之間的關(guān)系。hydrochloride3期此期心室肌細(xì)胞膜復(fù)極速度加快，膜電位由0mV左右快速下降到90mV，歷時約100~150ms。該類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成NO而起作用。心肌細(xì)胞生物電產(chǎn)生的基礎(chǔ)心肌細(xì)胞跨膜電位取決于離子的跨膜電化學(xué)梯度和膜對離子的選擇性通透?！獙游锖腿司薪档湍懝檀己铣勺饔迷谕瑐?cè)的為β型，在異側(cè)的為α型?！崭箍诜蠹s0.選擇性地抑制心肌細(xì)胞環(huán)腺苷磷酸二酯酶，從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)物伴有心絞痛和心力衰竭的患者——對受體也有一定的阻斷作用羥甲戊二酰輔酶A還原酶的作用甘油三酯≤140mg/100ml—Ca2+內(nèi)流增多，發(fā)生早后除極。減輕了頭痛的不良反應(yīng)這類藥物的相同點(diǎn)性質(zhì)基本相似不同點(diǎn)起效速度、作用強(qiáng)度、作用持續(xù)時間不同。缺點(diǎn)安全范圍小，強(qiáng)度不夠大。作用機(jī)理Na+K+ATP酶（鈉泵）—存在于細(xì)胞膜上，維持細(xì)胞內(nèi)外離子梯度，能力用水解釋放能量，使3個Na+離子逆濃度梯度主動轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，同時2個K+主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。強(qiáng)心苷能抑制Na+K+ATP酶，胞漿內(nèi)游離的Ca2+濃度升高，平行提高時相和動作電位的改變和收縮張力，強(qiáng)心。強(qiáng)心苷類藥物組成糖苷基+配糖基配糖基多為甾體環(huán)，代表性結(jié)構(gòu)為糖苷基的糖有糖的連接方式多為β1，4苷鍵，少量α1，4苷鍵。糖苷基不具強(qiáng)心作用，但可影響配糖基的作用強(qiáng)度，3位羥基上的糖越少，強(qiáng)心作用越強(qiáng)，糖苷基與配糖基相連的鍵為α體或β體對活性物影響。Haworth中，端基碳原子的構(gòu)型，看才OH與C5(或C4）上取代基之間的關(guān)系。在同側(cè)的為β型，在異側(cè)的為α型。1，4苷鍵:第一個糖的1位羥基與第二個糖的4位羥基相接地高辛

Digoxin異羥基洋地黃毒甙

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名3β-[（O-2，6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-O-2，6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-2，6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基）-氧代]-12β，14β-二羥基-5β-心甾-20（22）烯內(nèi)酯慢反應(yīng)非自律細(xì)胞結(jié)區(qū)細(xì)胞洛伐他丁

Lovastatin膽固醇≤230mg/100ml伴有心絞痛和心力衰竭的患者治療心腦血管疾病的重要手段作用等同于硝酸異山梨酯0期心室肌細(xì)胞興奮時，膜內(nèi)電位由靜息狀態(tài)時的90mV上升到+30mV左右，構(gòu)成了動作電位的上升支，稱為除極過程（0期）。用于慢性室性心律失常的治療療效不明顯時應(yīng)及時的停藥——心輸出量明顯不足，心臟血容量有所增加1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine降低膽固醇和低密度脂蛋白藥地高辛

Digoxin—Na+-K+-ATP酶抑制劑鹽酸胺碘酮

AmiodaroneHydrochloride用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥——速效、短效的抗心絞痛藥物Isosorbidedinitrateβ受體拮抗劑：普萘洛爾、阿替洛爾含5~10%膽固醇結(jié)構(gòu)特點(diǎn)強(qiáng)心甾烯五元不飽和內(nèi)酯環(huán)A/B,C/D順式稠合B/C反式稠合Bβ-D-洋地黃毒糖ADC1，4糖甙來源從毛花洋地黃的葉中提取得到作用與用途

為中時作用的強(qiáng)心藥

——空腹口服后約0.5~1小時起效適用于病情不很緊急的心力衰竭患者H3CH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHH洋地黃毒甙同類藥物磷酸二酯酶抑制劑選擇性地抑制心肌細(xì)胞環(huán)腺苷磷酸二酯酶，使cAMP的降解過程受阻，相對增加細(xì)胞內(nèi)

cAMP的水平，促進(jìn)Ca+內(nèi)流的藥物

+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+__+Na+,

K+-ATPaseATPNa+KCa++Cl-NaK+K+細(xì)胞膜氨力農(nóng)Amrinone5-氨基-[3,4＇雙吡啶]-6(1H)-酮氨利酮臨床用途

洋地黃無效的急性重癥心力衰竭心肌梗死引起的頑固性心力衰竭米力農(nóng)Milrinone

2-甲基-6-氧-1，6-二氫-[3，4’雙吡啶]-5甲腈甲氰利酮

本品的作用為氨力農(nóng)的10~30倍對血壓和心率均無明顯的影響對血小板影響小且耐受性較好作用特點(diǎn)臨床用途

用于其它藥物治療無效的心力衰竭結(jié)構(gòu)比較甲氰利酮氨利酮用于慢性室性心律失常的治療治療途徑1）增加供氧；糖的連接方式多為β1，4苷鍵，少量α1，4苷鍵?！w內(nèi)半衰期平均為25天左右主要由K+的外向離子流（Ik1和Ik、Ik也稱Ix）形成?！狽a+-K+-ATP酶抑制劑慢反應(yīng)非自律細(xì)胞結(jié)區(qū)細(xì)胞混合型脂血癥VLDL↑LDL↑——為鉀通道阻滯劑，兼有鈉、鈣通道阻滯作用1962年，發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸類化合物可降低血膽固醇和總血脂。含5~10%膽固醇快反應(yīng)自律細(xì)胞如蒲肯野氏細(xì)胞用于室性或室上性異位搏動；——使內(nèi)源性膽固醇不能合成洋地黃無效的急性重癥心力衰竭配糖基多為甾體環(huán)，代表性結(jié)構(gòu)為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病常見癥狀第一個全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑含86~94%甘油三酯、1%膽固醇Gemfibrozil——速效、短效的抗心絞痛藥物抗心律失常藥

AntiarrhythmicAgents第二節(jié)心律失常:心動規(guī)律和頻率異常，心房心室異常激活，運(yùn)動順序發(fā)生障礙。心律失常的類型：心動過速型心動過緩型本節(jié)只介紹用于心動過速型疾病的抗心律失常藥心律失常由沖動形成障礙、沖動傳導(dǎo)障礙或二者兼有引起。心肌細(xì)胞生物電產(chǎn)生的基礎(chǔ)心肌細(xì)胞跨膜電位取決于離子的跨膜電化學(xué)梯度和膜對離子的選擇性通透。心室肌細(xì)胞跨膜電位及其產(chǎn)生機(jī)理1．靜息電位心室肌細(xì)胞在靜息時，細(xì)胞膜處于內(nèi)負(fù)外正的極化狀態(tài)，其主要由K+外流形成。2．動作電位心室肌動作電位的全過程包括除極過程的0期和復(fù)極過程的1、2、3、4等四個時期。0期心室肌細(xì)胞興奮時，膜內(nèi)電位由靜息狀態(tài)時的90mV上升到+30mV左右，構(gòu)成了動作電位的上升支，稱為除極過程（0期）。它主要由Na+內(nèi)流形成。1期在復(fù)極初期，心室肌細(xì)胞內(nèi)電位由+30mV迅速下降到0mV左右，主要由K+外流形成。2期1期復(fù)極到0mV左右，此時的膜電位下降非常緩慢它主要由Ca2+內(nèi)流和K+外流共同形成。3期此期心室肌細(xì)胞膜復(fù)極速度加快，膜電位由0mV左右快速下降到90mV，歷時約100~150ms。主要由K+的外向離子流（Ik1和Ik、Ik也稱Ix）形成。4期4期是3期復(fù)極完畢，膜電位基本上穩(wěn)定于靜息電位水平，心肌細(xì)胞已處于靜息狀態(tài)，故又稱靜息期。Na+、Ca2+、K+的轉(zhuǎn)運(yùn)主要與Na+K+泵和Ca2+泵活動有關(guān)。關(guān)于Ca2+的主動轉(zhuǎn)運(yùn)形式目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Ca2+的逆濃度梯度的外運(yùn)與Na+順濃度的內(nèi)流相耦合進(jìn)行的，形成Na+Ca2+交換。心肌細(xì)胞按解剖生理特點(diǎn)分為工作細(xì)胞（非自律細(xì)胞）和自律細(xì)胞自律細(xì)胞快反應(yīng)自律細(xì)胞如蒲肯野氏細(xì)胞慢反應(yīng)自律細(xì)胞竇房結(jié)和房室交界區(qū)（房結(jié)區(qū)，結(jié)希區(qū)）細(xì)胞非自律細(xì)胞快反應(yīng)非自律細(xì)胞心房肌、心室肌細(xì)胞慢反應(yīng)非自律細(xì)胞結(jié)區(qū)細(xì)胞抗心律失常藥的作用機(jī)理通過影響心肌細(xì)胞膜的離子通道，改變粒子流而改變心肌細(xì)胞的電生理特征。作用途徑1.降低自律性—藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流。2.減少后除極與觸發(fā)活動—Ca2+內(nèi)流增多，發(fā)生早后除極。用鈣拮抗劑；Ca2+過多和短暫的Na+內(nèi)流，發(fā)生遲后除極，用鈣拮抗劑和Na+通道阻滯劑。3.增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)（苯妥英鈉）或減弱膜反應(yīng)性而減弱傳導(dǎo)（奎尼?。∠鄯导?。4.改變有效不應(yīng)期及動作電位時程，減少折返。藥物分類

鈉通道阻滯劑：奎尼丁、鹽酸美西律鉀通道阻滯劑（延長動作電位時程）：鹽酸氨碘酮鈣離子拮抗劑：維拉帕米

β受體拮抗劑：普萘洛爾、阿替洛爾缺點(diǎn)安全范圍小，強(qiáng)度不夠大。9S)-6′-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇快反應(yīng)自律細(xì)胞如蒲肯野氏細(xì)胞用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥Isosorbidedinitrate0期心室肌細(xì)胞興奮時，膜內(nèi)電位由靜息狀態(tài)時的90mV上升到+30mV左右，構(gòu)成了動作電位的上升支，稱為除極過程（0期）?；旌闲椭YVLDL↑LDL↑配糖基多為甾體環(huán)，代表性結(jié)構(gòu)為他汀類（羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）該類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成NO而起作用。高膽固醇血癥LDL↑hydrochlorideCardiacAgents普羅帕酮（Propafenone)起效緩慢

——口服吸收較慢、蛋白結(jié)合率高用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥第一個全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑——飲食調(diào)節(jié)無效的原發(fā)性高膽固醇血癥硫酸奎尼丁

QuinidineSulfate9S)-6′-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇硫酸鹽二水合物

來源

從金雞納樹皮提取得到的生物堿最早被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的藥物與抗瘧疾藥奎寧為非對映異構(gòu)體臨床用途

陣發(fā)性心動過速心房顫動早博鹽酸美西律

MexiletineHydrochloride

慢心律結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺鹽酸鹽1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanaminehydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

與利多卡因相似HNNOONH2臨床應(yīng)用

用于慢性室性心律失常的治療

——室性早搏、室性心動過速洋地黃過量的中毒性癥狀心臟手術(shù)所引起心律失常普羅帕酮（Propafenone)有1個手性中心R型和S型光學(xué)異構(gòu)體均具有鈉通道抑制作用對β–受體阻斷作用，S型是R型的100倍特點(diǎn)口服吸收完全，肝內(nèi)代謝迅速臨床應(yīng)用用于室性或室上性異位搏動；心動過速；預(yù)激綜合癥（預(yù)激是一種房室傳導(dǎo)的異常現(xiàn)象,沖動經(jīng)附加通道下傳,提早興奮心室的一部分或全部,引起部分心室肌提前激動；有預(yù)激現(xiàn)象者稱為預(yù)激綜合征）。普羅帕酮合成路線鹽酸胺碘酮

AmiodaroneHydrochloride

胺碘達(dá)隆結(jié)構(gòu)和命名（2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽作用特點(diǎn)

作用廣泛

——為鉀通道阻滯劑，兼有鈉、鈣通道阻滯作用

——對受體也有一定的阻斷作用起效緩慢

——口服吸收較慢、蛋白結(jié)合率高藥效持久

——體內(nèi)半衰期平均為25天左右體內(nèi)分布廣

——可積蓄在多種器官和組織中臨床應(yīng)用廣譜的抗心律失常藥

——對多種原因引起的心律失常均有效伴有心絞痛和心力衰竭的患者其它藥物治療無效時的替代藥也適宜于兒童鹽酸胺碘酮合成路線抗心絞痛藥Antianginaldrugs第三節(jié)抗心絞痛藥物

心絞痛冠狀動脈供血不足導(dǎo)致的心臟暫時性缺血、缺氧而發(fā)生的疼痛冠狀動脈粥樣硬化性心臟病常見癥狀心絞痛誘因氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低。治療途徑1）增加供氧；2)降低耗氧目前藥物主要是通過降低心肌耗氧量而達(dá)到緩解和治療目的。

抗心絞痛藥通過擴(kuò)張血管或降低心肌耗氧量而緩減心絞痛的藥物藥物分類

硝酸及亞硝酸酯類（本章內(nèi)容）鈣離子拮抗劑

β-受體阻斷劑中藥硝酸及亞硝酸酯類1857年引入臨床，目前臨床使用的已超過10種。此類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯。臨床使用品種硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯（硝酸異山梨醇酯的代謝物）、甘露六硝酯、嗎多明、硝普鈉該類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成NO而起作用。硝酸酯的作用比亞硝酸酯強(qiáng)，原因硝酸酯較易吸收。特點(diǎn)吸收快、起效快

硝酸甘油

Nitroglycerin

臨床應(yīng)用治療心絞痛

——速效、短效的抗心絞痛藥物

不良反應(yīng)

可引起頭痛、眩暈和昏厥嚴(yán)重時出現(xiàn)惡心、嘔吐及心動過速過量時出現(xiàn)口唇青紫、氣短、虛脫和抽搐硝酸異山梨酯

Isosorbidedinitrate

1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate

1，4：3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-硝酸甘油酯消心痛臨床應(yīng)用

長效抗心絞痛藥物心絞痛的預(yù)防冠心病的長期治療心肌梗塞后心絞痛癥狀持續(xù)存在時的治療單硝酸異山梨醇酯isosorbide-5mononitrate

OOHHO2NOOH1,4:3,6-二脫水-D-山梨醇-2-羥基-5-硝酸甘油酯作用特點(diǎn)

作用等同于硝酸異山梨酯減輕了頭痛的不良反應(yīng)

——水溶性增加所致可制備成注射劑第四節(jié)血脂調(diào)節(jié)藥

高脂血癥人體血漿中膽固醇和甘油三酯含量超過正常標(biāo)準(zhǔn)正常指標(biāo)值膽固醇≤230mg/100ml

甘油三酯≤140mg/100ml

高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

血脂的分類乳糜微粒（CM）含86~94%甘油三酯、1%膽固醇極低密度脂蛋白（VLDL）含55~65%甘油三酯、12~14%膽固醇低密度脂蛋白（LDL）含8~12%甘油三酯、5~10%膽固醇中密度脂蛋白（IDL）含5~10%膽固醇高密度脂蛋白（HDL）含3~5%膽固醇血脂在血管中的示意圖

血脂的來源外源性血脂

從食物中攝取的脂類物質(zhì)經(jīng)消化吸收進(jìn)入血液內(nèi)源性血脂

由肝臟、脂肪細(xì)胞及其它組織合成釋放入血液

高脂血癥的分類高膽固醇血癥LDL↑

高甘油三酯血癥VLDL↑CM↑

混合型脂血癥VLDL↑LDL↑

高脂血癥的危害誘發(fā)心腦血管疾病冠心病高血壓腦血栓血脂的危害示意圖血液流動示意圖調(diào)節(jié)血脂的重要性調(diào)整血液脂蛋白比例消除動脈粥樣硬化治療心腦血管疾病的重要手段

藥物分類降低膽固醇和低密度脂蛋白藥他汀類（羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）膽汁酸螯合劑（自學(xué)）降低甘油三酯極低密度脂蛋白藥苯氧乙酸類煙酸及其衍生物洛伐他丁

Lovastatin(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氫-3,7-二甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羥基-6氧代-2-

四氫吡喃基]-乙基}-1-萘酯結(jié)構(gòu)式和化學(xué)名從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)物來源

內(nèi)源性膽固醇由乙酸在細(xì)胞內(nèi)合成羥甲戊二酰輔酶A被催化還原為甲羥戊酸

——體內(nèi)合成膽固醇的關(guān)鍵步驟羥甲戊二酰輔酶A還原酶是合成過程中限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶的作用作用機(jī)理

當(dāng)還原酶被抑制后甲羥戊酸形成受阻