（優(yōu)選）前列腺癌指南內(nèi)分泌治療解讀課件當(dāng)前第1頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版內(nèi)分泌治療部分概覽單純?nèi)?手術(shù)或

藥物去勢)(Castration)單一抗雄激素治療(AAM)最大限度雄激素阻斷(MAB)根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療(NHT)間歇內(nèi)分泌治療(IHT或IAD)輔助內(nèi)分泌治療(AHT)單純?nèi)?手術(shù)或

藥物去勢)(Castration)單一抗雄激素治療(AAM)雄激素生物合成抑制劑最大限度雄激素阻斷(MAB)根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療(NHT)間歇內(nèi)分泌治療(IHT或IAD)輔助內(nèi)分泌治療(AHT)中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第2頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版內(nèi)分泌治療部分概覽1.去勢治療(castration)手術(shù)去勢

手術(shù)去勢主要的不良反應(yīng)：

對患者的心理影響治療中無法靈活調(diào)節(jié)方案等問題少數(shù)患者對內(nèi)分泌治療無效藥物去勢人工合成的黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-a)是目前雄激素剝奪治療的主要方法因此一般應(yīng)該首先考慮藥物去勢中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第3頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版內(nèi)分泌治療部分概覽目的：單一應(yīng)用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴前列腺癌的生長，而且?guī)缀醪挥绊懟颊哐宀G酮和黃體生成素的水平適應(yīng)癥：適用于治療局部晚期，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌，即T3-4NxM0方法：推薦應(yīng)用非類固醇類抗雄激素類藥物，如比卡魯胺150mgQd結(jié)果：與藥物或手術(shù)去勢相比，總生存期無顯著差異；服藥期間，患者性能力和體能均明顯提高，心血管和骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低2.單一抗雄激素治療(AAM)中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第4頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版內(nèi)分泌治療部分概覽3.雄激素生物合成抑制劑治療前列腺癌接受去勢治療后，體內(nèi)仍存在低水平雄激素，前列腺也可產(chǎn)生雄激素，醋酸阿比特龍通過抑制雄激素合成途徑的關(guān)鍵酶CYP17，從而抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌細(xì)胞的雄激素合成中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第5頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版內(nèi)分泌治療部分概覽目的：同時去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素方法：常用的方法為去勢加抗雄激素藥物 如：諾雷得+康士得4.最大限度雄激素阻斷(maximalandrogenblockade,MAB)中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第6頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版內(nèi)分泌治療部分概覽目的：在根治性前列腺切除術(shù)前，對前列腺癌患者進(jìn)行一定時間的內(nèi)分泌治療，以期縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率方法：采用LHRH-a聯(lián)合抗雄激素藥物的MAB方法，也可單用LHRH-a或抗雄激素藥物，但MAB方法療效更為可靠5.根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvanthormornaltherapy,NHT)中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第7頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版內(nèi)分泌治療部分概覽優(yōu)點：提高患者生活質(zhì)量，降低治療成本，可能延長腫瘤對雄激素依賴的時間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢方法：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(LHRH-a)6．間歇內(nèi)分泌治療(intermittenthormonaltherapy,IHT)

中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第8頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版內(nèi)分泌治療部分概覽概念：指前列腺癌根治性切除術(shù)后或根治性放療后，輔以內(nèi)分泌治療目的：是治療切緣殘余病灶、殘余的陽性淋巴結(jié)、微小轉(zhuǎn)移病灶，提高長期存活率方法：1、最大限度雄激素阻斷(MAB)；2、藥物或手術(shù) 去勢；3、抗雄激素治療(anti-androgens)：包括甾 體類和非甾體類7.前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療

(adjuvanthormonaltherapy,AHT)

中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第9頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版更新部分解讀藥物去勢肯定了長效LHRH類似物在藥物去勢中的地位，增加以下描述：“長效LHRH類似物(比如戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)已經(jīng)用于晚期前列腺癌超過了15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方式?！苯庾x：長期的臨床經(jīng)驗；豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及各大指南推薦中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第10頁\共有39頁\編于星期三\20點LHRHa在前列腺癌治療中的地位NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline?)ProstateCancer.Version4.2013NCCN2013腫瘤臨床實踐指南：前列腺癌ADT是前列腺癌治療常用方法藥物去勢(LHRHa等)和手術(shù)去勢同等有效雄激素剝奪治療(ADT)是前列腺癌治療的常用方法。ADT可以通過切除雙側(cè)睪丸(手術(shù)去勢)或促黃體激素釋放激素(LHRH，又稱促性腺激素釋放激素或GnRH)激動劑或抑制劑(藥物去勢)實現(xiàn)，兩者均有效，效果相當(dāng)。Androgendeprivationtherapy(ADT)iscommonlyusedinthetreatmentofprostatecancer.ADTcanbeaccomplishedusingbilateralorchiectomy(surgicalcastration)oraluteinizing-hormonereleasinghormone(LHRH,alsoknownashormoneorGnRH)agonistorantagonist(medicalcastration),whichareequallyeffective.當(dāng)前第11頁\共有39頁\編于星期三\20點LHRHa在前列腺癌治療中的地位EAU指南2012.從1941年開始，雄激素抑制已成為晚期前列腺癌治療的主流長效LHRH類似物(比如戈舍瑞林)已經(jīng)用于晚期前列腺癌超過了15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方式In1941…Sincethen,androgen-suppressingstrategieshavebecomethemainstayofadvancedPCamanagement.Long-actingLHRHagonists(busereline,gosereline,leuproreline,triptoreline)havebeenusedinadvancedPCaformorethan15yearsandarecurrentlythemainformsofADT.EAU2012前列腺癌指南：ADT成為晚期前列腺癌治療主流LHRH類似物(LHRHa)是目前ADT的主要方式當(dāng)前第12頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版更新部分解讀藥物去勢中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第13頁\共有39頁\編于星期三\20點諾雷得10.8mg的注冊臨床研究R諾雷得10.8mgq12w(n=77)諾雷得3.6mgq4w*3之后使用諾雷得10.8mg(n=83)2項多中心對照研究(0001/1805)經(jīng)組織學(xué)證實的局部晚期(T3/T4)或轉(zhuǎn)移性(M1)前列腺癌患者基線血清睪酮水平處于正常范圍預(yù)期壽命6個月以上(N=160)共48周主要研究終點平均睪酮水平*排除既往接受睪丸切除或激素治療的患者FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.人口學(xué)與基線特征諾雷得3.6mg(n=83)諾雷得10.8mg(n=77)年齡：平均值/范圍(歲)72/52-8973/49-88體重：平均值/范圍(kg)76/48-10877/53-105分期(TMN分期)T0/T1/T2/T3/T4/Tx0/0/7/46/26/42/2/21/38/11/3M0/M1/Mx28/43/1225/44/8G1/G2/G3/Gx15/38/26/49/38/26/4當(dāng)前第14頁\共有39頁\編于星期三\20點諾雷得10.8mg組的睪酮水平變化與3.6mg組相當(dāng)兩組間無差異平均睪酮濃度(nmol/L)周2418120024121624486208去勢水平=2.0nmol/L諾雷得3.6mg22201614108421106141822363諾雷得10.8mgFernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.99.4%患者的睪酮水平得到充分抑制當(dāng)前第15頁\共有39頁\編于星期三\20點諾雷得10.8mg組對睪酮水平的影響與3.6mg組相當(dāng)睪酮水平(nmol/L)(n=75)(n=75)(n=76)(n=73)(n=70)(n=70)(n=65)(n=69)治療時間FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.當(dāng)前第16頁\共有39頁\編于星期三\20點諾雷得10.8mg組的PSA降低與3.6mg組相當(dāng)患者(%)FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.當(dāng)前第17頁\共有39頁\編于星期三\20點注冊臨床研究顯示諾雷得10.8mg的耐受性良好研究的對照階段(第0-12周)熱潮紅是唯一報告的發(fā)生率>5%的不良事件10.8mg組：47%；3.6mg組：48%研究的非對照階段(第12-48周)僅有1例患者因不良事件導(dǎo)致退出，但與諾雷得10.8mg無關(guān)諾雷得10.8mg的614次給藥中只有2次(0.3%)導(dǎo)致局部反應(yīng)，但不需要特殊處理597次(97%)無需局部麻醉FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.當(dāng)前第18頁\共有39頁\編于星期三\20點常見不良事件(發(fā)生率≥5%)[1]不良事件(%)諾雷得3.6mg(n=129)諾雷得10.8mg(n=118)任何不良事件89.189.0熱潮紅62.859.3虛弱24.819.5咽炎16.35.1關(guān)節(jié)痛12.47.6高血壓12.45.1便秘12.44.2頭痛9.35.9背痛9.35.9腹瀉8.56.8外周性水腫8.55.1疼痛7.85.1ZinnerNR,etal.Urology2004;64:1177-1181.當(dāng)前第19頁\共有39頁\編于星期三\20點諾雷得10.8mg減少注射次數(shù)，使用更方便當(dāng)前第20頁\共有39頁\編于星期三\20點諾雷得10.8mg與3.6mg的比較：小結(jié)諾雷得10.8mg治療1個月可顯著降低睪酮水平至去勢范圍并持續(xù)抑制，并顯著降低血清PSA水平諾雷得10.8mg對睪酮水平及PSA的影響與諾雷得3.6mg相當(dāng)諾雷得10.8mg與3.6mg安全性相當(dāng)諾雷得10.8mg較3.6mg價格更經(jīng)濟(jì)，使用更便捷FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.當(dāng)前第21頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版更新部分解讀在注射LHRH-a后，睪酮水平逐漸升高，在1周時達(dá)到最高點(睪酮一過性升高)，然后逐漸下降，至3-4周時可達(dá)到去勢水平，但有10%的LHRH-a治療患者睪酮不能達(dá)到去勢水平在注射LHRH-a后，睪酮水平逐漸升高，在1周時達(dá)到最高點(睪酮一過性升高)，然后逐漸下降，至3-4周時可達(dá)到去勢水平，有極少數(shù)對激素治療不敏感患者的睪酮不能達(dá)到去勢水平*中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.OefeleinMG,CornumR.JUrol2000;164(3Pt1):726-729.這是一篇小樣本的研究，38例患者中只有1例使用的是諾雷得，其他都是亮丙瑞林藥物去勢當(dāng)前第22頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版更新部分解讀輔助內(nèi)分泌治療的時機(jī)前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療時機(jī)：多數(shù)主張術(shù)后或放療后即刻開始前列腺癌的輔助內(nèi)分泌治療時機(jī)：多數(shù)主張術(shù)后或放療后即刻開始。根據(jù)國外已有的臨床研究提示，前列腺癌輔助內(nèi)分泌治療的時間最少應(yīng)為18個月中國前列腺癌診斷治療指南2011.中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第23頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版更新部分解讀中國前列腺癌診斷治療指南2014.雄激素生物合成抑制劑治療這一項是全新增加的：前列腺癌接受去勢治療后，體內(nèi)仍存在低水平雄激素，前列腺也可產(chǎn)生雄激素，醋酸阿比特龍通過抑制雄激素合成途徑的關(guān)鍵酶CYP17，從而抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌細(xì)胞的雄激素合成。目前用于無癥狀或輕微癥狀的mCRPC患者，或不適合化療的癥狀性mCRPC患者的一線治療，以及化療后有病情進(jìn)展的mCRPC患者的一線治療。

當(dāng)前第24頁\共有39頁\編于星期三\20點

國際COU-AA-301注冊研究證明，對于多西他賽化療后病情進(jìn)展的mCRPC患者，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松組中位生存期為15.8個月，相比對照組生存期延長了4.6個月，降低死亡風(fēng)險26%。國際COA-AA-302注冊研究證明對于無癥狀或輕度癥狀的mCRPC患者，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松組中位生存期,35.3個月(迄今為止所報道的最長CRPC患者生存期)，相比對照組生存期延長了5.2個月，降低死亡風(fēng)險21%，影像學(xué)疾病進(jìn)展風(fēng)險降低47%。當(dāng)前第25頁\共有39頁\編于星期三\20點2014版更新部分解讀內(nèi)分泌治療后的隨訪去雄激素治療可以因為血中睪酮水平的顯著降低而引發(fā)一系列相應(yīng)并發(fā)癥，包括：

潮熱性欲減退勃起功能障礙男性乳房發(fā)育骨骼礦物質(zhì)密度丟失胰島素抵抗動脈硬化糖尿病代謝綜合癥代謝并發(fā)癥成為前列腺癌最主要的致死原因，超過前列腺癌特異性死亡率強(qiáng)調(diào)了代謝并發(fā)癥的監(jiān)測中國前列腺癌診斷治療指南2014.當(dāng)前第26頁\共有39頁\編于星期三\20點內(nèi)容提要：1、前列腺癌生化復(fù)發(fā)的診治2、去勢抵抗性前列腺癌的治療當(dāng)前第27頁\共有39頁\編于星期三\20點

當(dāng)前第28頁\共有39頁\編于星期三\20點

當(dāng)前第29頁\共有39頁\編于星期三\20點

當(dāng)前第30頁\共有39頁\編于星期三\20點內(nèi)容提要：1、前列腺癌生化復(fù)發(fā)的診治2、去勢抵抗性前列腺癌的治療當(dāng)前第31頁\共有39頁\編于星期三\20點

當(dāng)前第32頁\共有39頁\編于星期三\20點各大診斷治療指南對CRPC的治療推薦NCCN/EAU/CUA/ESMO指南均推薦CRPC仍需維持去勢水平CRPC是二線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展，二線內(nèi)分泌治療包括加用抗雄激素藥物(初始治療為LHRHa單用)---(25%~40%,4~6個月)停用抗雄激素藥物(初始治療為MAB)（1/3，4個月)抗雄藥物互換(初始治療為MAB)抗雄藥物加量(初始治療為MAB，主要為比卡魯胺加量至150mg)化療（多烯他賽為基礎(chǔ)的化療方案）當(dāng)前第33頁\共有39頁\編于星期三\20點

當(dāng)前第34頁\共有39頁\編于星期三\20點

當(dāng)前第35頁\共有39頁\編于星期三\20點發(fā)現(xiàn)19