第四章手性藥物的制備技術(shù)1234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個(gè)對(duì)映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個(gè)對(duì)映體給藥61種以外消旋體給藥467種在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識(shí)別匹配。對(duì)映體在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國(guó)藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對(duì)映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對(duì)映體并存對(duì)藥物的藥效與毒性無(wú)明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。我國(guó)藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對(duì)手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋體藥物的研究與開(kāi)發(fā)水平上，已不符合國(guó)際與國(guó)內(nèi)藥品法規(guī)的要求。近數(shù)十年來(lái)發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對(duì)稱有機(jī)合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對(duì)映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。第一節(jié)概述1由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。對(duì)映體在對(duì)稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對(duì)稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對(duì)映體對(duì)偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時(shí)，由于蛋白質(zhì)分子的非對(duì)稱性，與對(duì)映體的識(shí)別方向和結(jié)合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對(duì)映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。1850六、手性份藥物與生諒物活性之控間的關(guān)系1、手榨性藥物色與受體2、手釣性藥物怪與生物段活性之丹間的關(guān)割系阿替洛爾揮（ER糊:12）普萘洛爾叢(ER暑:130測(cè))美托洛爾銀（ER輛:270指）均以外膚消旋體攪給藥β受體拮抗蠢劑（二）兩驗(yàn)個(gè)異構(gòu)體什有完全相災(zāi)反的藥理傲作用（三）一量個(gè)異構(gòu)體蔥有毒或有組嚴(yán)重的副閃作用（四）祝兩個(gè)異滋構(gòu)體存捕在不同廉的性質(zhì)塔的活性豆，可開(kāi)換發(fā)成兩束個(gè)藥（五）兩查個(gè)異構(gòu)體練活性不同蒜，合并用買藥有利茚達(dá)立酮1234⊙概述⊙外消旋度體拆分⊙前手性刻原料制伍備手性的藥物⊙利用手甚性源制走備手性均藥物內(nèi)尋容第二節(jié)外消旋渡體混合倘物外消旋貴體化合淋物外銷旋甲固溶體具有一定刊光學(xué)純度魔的立體異將構(gòu)體的純恢化分離精制英其它方法濕得到的具凍有一定e離e值的混源合物。即恐兩種對(duì)映顧體的含量問(wèn)不等。MSSRR外消旋化合物外消旋混合物TTP107MM’對(duì)外消夸旋混合籮物，總蔬是可以陡結(jié)晶得扛到兩個(gè)雷對(duì)映體炊。對(duì)外消檢旋化合聾物，則到對(duì)起始基組成有非要求。柏當(dāng)兩個(gè)鴿對(duì)映體葡組成在眼深紅色釀線區(qū)域夠內(nèi)時(shí)，免無(wú)法純奏化，因訂為在當(dāng)爸組成處負(fù)于該區(qū)災(zāi)域時(shí)，動(dòng)不同構(gòu)絹型的分防子間作蛙用力將大于同種構(gòu)跌型分子宴間的作只用力，求結(jié)晶只攤能得到覺(jué)等量共宜存的外嚼消旋體劃。而在御藍(lán)色線探區(qū)域時(shí)渠，因同您種構(gòu)型睜的分子軍間作用刺力大于不同構(gòu)勵(lì)型的分驚子間作量用力，者故結(jié)晶紅可得到批某種純奪的對(duì)映淋體。非對(duì)映朋體結(jié)晶五法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn鹽p鹽溶解度差芹異變大(d)去-A-襖(l)榴-B(l)-暈A-(l賊)B結(jié)晶離解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-A外消旋背酸與光牧學(xué)純的粒堿；外支消旋堿補(bǔ)與光學(xué)釣純的酸形成非赤對(duì)映體精鹽，物蔥理化學(xué)連性質(zhì)差仁異增大笑，可方伐便分離液得到兩哪種鹽，慚然后解槍離脫掉拆分劑僵（即光砌學(xué)純的騙堿或酸岔）。P108邀~112拆分劑的機(jī)種類(D,L因)-PG(+)-CAS+(L)-野PG-(遼+)-C借AS(D)-脖P(pán)G-(裝+)-C痰A(chǔ)S(D)-桐PG(+)玩-CA迅S(L)-稠PG(+)梢-CA色SracemizationOH-OH-(D,L代)-苯甘培氨酸兩個(gè)欄對(duì)映體分菠別與(+偽)-樟腦巡壽磺酸形成協(xié)兩個(gè)非對(duì)甲映體鹽，廣結(jié)晶分離抄出兩個(gè)非瓦對(duì)映體鹽兆后，分別險(xiǎn)水解回收旨再利用樟賺腦磺酸，掙與此同時(shí)簡(jiǎn)分別得到言苯甘氨酸鑄的兩個(gè)對(duì)步映體，其奧中(L)平-苯甘氨否酸外消旋微化后再行外拆分。苯甘氨役酸(+)籌-樟腦陷磺酸p111非對(duì)映體姿鹽例3三、色岡譜拆分興法色譜拆升分法氣相色摸譜法液相色姑譜法超臨界燭色譜法毛細(xì)管電轉(zhuǎn)泳法手性試劑飾衍生法直接色譜份拆分法手性流鴿動(dòng)相添斑加劑法手性固定源相法P118倆~119手性固定泊相(ch伍iral喚sta好tion緣瑞ary擔(dān)phas檢e)法Chi而ral粒St彈ati姨ona洗ry懶Pha遍se兩對(duì)映體別與手性固朗定相的作膀用強(qiáng)度不尖同，據(jù)此構(gòu)得以分離幕兩對(duì)映體迅。Pul服se撞Fe湯edMob里ile港Ph扒ase目前已最開(kāi)發(fā)和柄應(yīng)用的馬CSP快s1.蛋傘白質(zhì)類吸鍵合相到；2.多桌糖衍生尾化手性淺固定相冬；3.Pi澡rkle際刷型手性忙固定相；4.環(huán)糊瞞精手性固系定相；5.配位毛基交換型螺手性固定牙相；6.手性貢分子烙印鑒固定相；手性溶批質(zhì)在手鞭性固定素相提供錢的不對(duì)拔稱環(huán)境踐中，由暴于空間丸構(gòu)型不豎同，其批與固定譯相的活土性吸附鼻點(diǎn)之間姐的相互匙作用強(qiáng)爬度存在甲差異，梯據(jù)此實(shí)南現(xiàn)手性卡溶質(zhì)的越分離。手性識(shí)別鈴機(jī)理（1察）---敬-三點(diǎn)作膀用原理手性識(shí)谷別機(jī)理橫（2）言---卸-手性影空穴與雖包容操作不隔連續(xù)固定相利捧用率低，諷產(chǎn)率較難延提高流動(dòng)相消揀耗大，產(chǎn)囑品高度稀鼠釋，蒸發(fā)刷回收能耗抓高手性固定碼相法的優(yōu)辯缺點(diǎn)拆分范著圍廣，蛾如多糖倚衍生化票手性固閥定相，臘可拆分蛇90%掠的手性篇物質(zhì)?？蓪?shí)現(xiàn)游大量制閥備，開(kāi)錦發(fā)速度鬼快。移動(dòng)床(莖movi加ngb夫ed)色月譜法a)普通悄色譜：不獅能連續(xù)操俊作，否則冬后出發(fā)的服兔子總會(huì)首追上先出候發(fā)的烏龜神。b)如根果跑帶琴向后移踏動(dòng)的速壞率界于脹龜兔移拖動(dòng)速率越之間，內(nèi)則烏龜任會(huì)隨跑月帶向后孝移動(dòng)，扮而兔子純則仍向鐵前運(yùn)動(dòng)桑，故可構(gòu)連續(xù)將衫龜兔放兔入跑帶維。龜兔賽跑酬的思想應(yīng)稅用于色譜猴分離即為途移動(dòng)床：振吸附劑（黨或稱固定反相）從上虹往下移動(dòng)淺，而流動(dòng)聽(tīng)相從下向那上移動(dòng)。圍從而強(qiáng)保怕留組分隨球固定相逐聽(tīng)漸下移，核而弱保留危組分則隨極流動(dòng)相逐雁漸上移。這時(shí)可少實(shí)現(xiàn)連將續(xù)生產(chǎn)少，與普斬通的色環(huán)譜操作右相比：頑產(chǎn)品質(zhì)戶量穩(wěn)定吃，流動(dòng)遵相消耗付小，產(chǎn)拴品濃度資高，產(chǎn)拘率提高抗。但要移動(dòng)尊固定相顆專粒，操作均困難，固粉定相亦易鉆破碎。移動(dòng)床全色譜(乘Mov遷ing蟲(chóng)be為dc羽hro適mat筒ogr輔aph懸y)模擬移動(dòng)爺床色譜(時(shí)Simu態(tài)late異dmo京ving沖bed閥chr錦omat氏ogra現(xiàn)phy)色譜柱不討動(dòng)，原料輔液入口、程洗脫液入定口、萃取廳液（含強(qiáng)角吸附組分索）和萃余某液（含弱儀吸附組分績(jī)）出口等箱四個(gè)進(jìn)出捏口位置周期性毒沿流動(dòng)形相方向諒依次同奶時(shí)前移層至下一外根柱子扮出口，以四為個(gè)進(jìn)出醒口位置徹為參照便物，則櫻相當(dāng)于能色譜柱逆（即固傻定相）旬相對(duì)于狠流動(dòng)相物后移，岡達(dá)到與旦移動(dòng)床申相同的暗效果：操作連角續(xù)，同矛時(shí)也克向服了固追定相真迎正移動(dòng)相的缺點(diǎn)握。街頭的霓史虹燈看上葵去是燈在搞移動(dòng)，但主實(shí)際上只警是燈的顏絹色在變化墳，燈并未慣移動(dòng)。其它拆允分新技?xì)埿g(shù)－超臨界蔥色譜法P11詳9~1蛙20流動(dòng)相為倒超臨界流年體為色譜瘦方法為超踩臨界色譜傘。所謂超臨番界流體（拴Supe春rcri乘tica共lFl五uid，培SCF）騎是指超過(guò)靠臨界壓力謊和臨界溫湖度的流體勻，這種流蘆體兼具氣婆體與液體巴的性質(zhì)。1）粘度棕小，擴(kuò)散這系數(shù)大、座密度高。2）比液旺體的擴(kuò)散旺傳質(zhì)速率醬大，比氣巧體具有較醋大的溶解功能力。一些可歇用作超搏臨界流翻體的物浸質(zhì)超臨界色忽譜裝置1）擴(kuò)擔(dān)散系數(shù)左、傳質(zhì)氣速率以腔及最佳斥線速度矛均高于患HPL袍C；2）分離彩溫度低于搞GC，選往擇性高于斃GC；3）后處節(jié)理簡(jiǎn)單，盞產(chǎn)品回收洗方便。p12貞0RPkRSQkSR，P，S，QR，S王兩對(duì)映蓬體與同輔一物質(zhì)廁發(fā)生化癢學(xué)反應(yīng)哥，生成椒P和Q矩，但兩段個(gè)反應(yīng)靈速率相敬差懸殊涉，以致這其中一燒個(gè)對(duì)映纏體絕大部薯分被反應(yīng)消卸耗，而另?yè)?jù)一個(gè)對(duì)映念體則絕大部分未被反窩應(yīng)消耗尾。從而菜將分離臂難度大虧的（R鋤，S）摘分離轉(zhuǎn)籮化為分沿離難度匙小的（宇P，S膊）分離P11嗓5PS分離RkR>>kS四、動(dòng)力少學(xué)拆分技夏術(shù)例如,R異敲構(gòu)體反跟應(yīng)速度處很快，侍(kR>>kS)，最勝初R和親S各占憂50%胞，動(dòng)力幫學(xué)拆分削的結(jié)果勉是：1）50%伴S的起始絕原料2）50%的產(chǎn)物承P生物催化踏的動(dòng)力學(xué)牛拆分用L-酰?；D(zhuǎn)化酶掃水解L-健乙酰氨基冠酸，而不管水解D-囑乙酰氨基魔酸。水解位產(chǎn)物與未示水解的D易-乙酰氨訪基酸容易笑分離。稻曲酶胸蛋白酶創(chuàng)只作用減于（R粱）-布買洛芬鈉蜜鹽，得練到(R桐)-布由洛芬，胞進(jìn)入有擇機(jī)相，波很容易賠與未反賄應(yīng)而仍單存于水萌相的(后S)-惹布洛芬晚分離。P115捐~116化學(xué)催夠化的動(dòng)繭力學(xué)拆筑分Shar研ples戶s不對(duì)亡稱環(huán)氧化瘦，以叔丁朵基過(guò)氧化鵝物為氧化躍劑，以四專異丙氧基蠻鈦和酒石跑酸二異丙窮酯為催化胃劑，氧化景外消旋氨誦基醇的某劍一個(gè)異構(gòu)刊體，而留時(shí)下另一個(gè)撓對(duì)映體，熱該對(duì)映體弄的ee值震高達(dá)95度%以上。靈氧化產(chǎn)物犧與未氧化屬的對(duì)映體兇比最開(kāi)始雕的氨基醇滔兩對(duì)映體蘇容易分離巧。>95村%e凈eP116原理與生慘物催化的棒動(dòng)力學(xué)類陜似，只不郊過(guò)是利用今化學(xué)反應(yīng)觀而不是利及用生物反文應(yīng)來(lái)拆分賀。謝謝觀