鹽酸麻黃堿滴鼻劑——工業(yè)藥劑學(xué)課程設(shè)計(jì)及見習(xí)報(bào)告摘要：探討與設(shè)計(jì)鹽酸麻黃堿鼻用劑型，研究其處方設(shè)計(jì)的方法，制備工藝以及確定其初步的質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目。麻黃堿的作用與腎上腺素相似，能激動(dòng)α、β兩種受體。能直接作用于受體而發(fā)揮擬腎上腺素作用，也能使腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放介質(zhì)而間接發(fā)揮擬腎上腺素作用，麻黃堿性質(zhì)穩(wěn)定，擬腎上腺素作用較腎上腺素弱而持久，中樞興奮作用較明顯。關(guān)鍵詞：鹽酸麻黃堿、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量檢測(cè)。（一）藥物基本情況一、鹽酸麻黃堿的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1.1鹽酸麻黃堿的結(jié)構(gòu)中文名：鹽酸麻黃堿英文名：EphedrineHydrochloride結(jié)構(gòu)式：CAS：50-98-6分子式：C10H15NO·HCL分子量：201.70本品為[R-(R',S')]-α-[1-(甲氨基)乙基]苯甲醇鹽酸鹽。按干燥品計(jì)算含C10H15NO.HCl不得少于99.0%。1.2鹽酸麻黃堿物理性質(zhì)：【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味苦?！救芙庑浴勘酒吩谒幸兹埽谝掖贾腥芙?，在三氯甲烷或乙醚中不溶?！救埸c(diǎn)】本品的熔點(diǎn)為217～220℃?！颈刃取咳”酒?，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中含50mg的溶液，依法測(cè)定，比旋度為－33°至－35.5°。二、鹽酸麻黃堿的鑒別與檢查2.1鹽酸麻黃堿的鑒別：（1）取本品約10mg，加水1ml溶解后，加硫酸銅試液2滴與20%氫氧化鈉溶液1ml，即顯藍(lán)紫色；加乙醚1ml，振搖后，放置，乙醚層即顯紫紅色，水層變成藍(lán)色。（2）本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集387圖）一致。2.2鹽酸麻黃堿的檢查:【溶液的澄清度】取本品1.0g，加水20ml溶解后，溶液應(yīng)澄清?！舅釅A度】取本品1.0g，加水20ml溶解后，加甲基紅指示液1滴；如顯黃色，加硫酸滴定液(0.01mol/L)0.10ml，應(yīng)變?yōu)榧t色，如顯淡紅色，加氫氧化鈉滴定液（0.02mol/L）0.10ml應(yīng)變?yōu)辄S色?！玖蛩猁}】取本品1.0g，依法檢查（附錄ⅧB），與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃(0.010%)?！靖稍锸е亍咳”酒罚?05℃干燥至恒重，減失重量不得過0.5%?！緹胱茪?jiān)坎坏眠^0.1%?！局亟饘佟咳”酒?.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml，依法檢查（附錄ⅧH第一法），含重金屬不得過百萬分之二十?！竞繙y(cè)定】取本品約0.15g，精密稱定，加冰醋酸10ml，加熱溶解后，加醋酸汞試液4ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯翠綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于20.17mg的C10H15NO.HCl。2.3類別：β2腎上腺素受體激動(dòng)藥。2.4貯藏：密封保存。（二）研究應(yīng)用情況一、鹽酸麻黃堿藥物[制劑與規(guī)格]片劑：15mg，25mg，30mg；注射劑：1mL：30mg；滴鼻液：8ml：80mg，1%，0.5%。1.1藥理作用本品是從中藥麻黃中提取的生物堿，也可人工合成，常用其鹽酸鹽。本品屬于擬腎上腺素藥。麻黃堿的作用與腎上腺素相似，能激動(dòng)α、β兩種受體。能直接作用于受體而發(fā)揮擬腎上腺素作用，也能使腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放介質(zhì)而間接發(fā)揮擬腎上腺素作用，麻黃堿性質(zhì)穩(wěn)定，擬腎上腺素作用較腎上腺素弱而持久，中樞興奮作用較明顯。對(duì)支氣管平滑肌有松弛作用，但較腎上腺素弱而持久?？山獬夤墀d攣，興奮心臟，增強(qiáng)心肌收縮力，加快心率。但其增加心率的作用可因血壓增高使反射性的迷走神經(jīng)興奮而減弱。本品具有多種藥理作用：1.松弛支氣管平滑肌作用：本品的α效應(yīng)能使支氣管黏膜血管收縮，減輕充血水腫，有利于改善小氣道阻塞。但長(zhǎng)期應(yīng)用反致黏膜血管過度收縮，毛細(xì)血管壓增加，充血水腫加重。2.中樞神經(jīng)興奮作用較強(qiáng)：大劑量能興奮大腦皮層下中樞，產(chǎn)生精神興奮、失眠、不安和震顫等。對(duì)呼吸和血管運(yùn)動(dòng)中樞也有較弱的興奮作用。3.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用：本品可使皮膚、黏膜和內(nèi)臟血管收縮，血流量減少；但能使冠脈和腦血管擴(kuò)張，腦血流量增加。用藥后血壓升高，脈壓加大，使心收縮力增強(qiáng)，心排血量增加。由于血壓升高反射性地興奮迷走神經(jīng)，故心率不變或稍慢。本品口服后易在腸內(nèi)吸收，可通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液。本品代謝和排泄較慢，半衰期為3～6小時(shí)。吸收后大部分以原形自尿排泄。4.對(duì)代謝的影響：麻黃堿有增加代謝的作用。解熱、抗病毒作用麻黃堿對(duì)人能誘發(fā)出汗。5.其他作用：麻黃堿對(duì)骨胳肌有抗疲勞作用，能促進(jìn)箭毒所抑制的神經(jīng)肌肉間的傳導(dǎo)，可用于重癥肌無力的治療。麻黃堿還有升高血糖、收縮脾臟、增加紅細(xì)胞等作用。麻黃堿對(duì)胃腸道分泌通常表現(xiàn)抑制。還可使疲勞的骨胳肌緊張度顯著且持久地升高，為擬腎上腺素藥，兼具α與β受體興奮作用，作用似腎上腺素，但較溫和。有松弛支氣管平滑肌、收縮血管、興奮中樞等作用。本品的升壓作用較弱，但較持久，使血管收縮，但無后擴(kuò)張作用。1.2藥動(dòng)學(xué)口服、肌內(nèi)注射、皮下注射迅速吸收?？赏ㄟ^血-腦脊液屏障?？诜?5～60min起效，肌內(nèi)注射10～20min起效。持續(xù)作用時(shí)間：口服為3～5h，肌內(nèi)注射或皮下注射為0.5～1h。清除半衰期：當(dāng)尿pH=5時(shí)約3h，pH=6時(shí)約6h。大部分以原形自尿排出，小部分在體內(nèi)代謝，代謝及排泄較慢，故作用較腎上腺素持久。本品通過血-腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液，吸收后僅少量經(jīng)脫氨氧化代謝，79%以原形隨尿排出。1.3適應(yīng)癥1.用于鼻炎病人滴鼻，以消除鼻黏膜充血和腫脹。2.作為麻醉輔助藥用于預(yù)防椎管麻醉或硬膜外麻醉引起的低血壓及慢性低血壓癥。3.緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)的皮膚黏膜癥狀。4.用于預(yù)防和治療輕度支氣管哮喘。1.4注意事項(xiàng)高血壓、甲亢、動(dòng)脈硬化、心絞痛患者禁用；交叉過敏反應(yīng)，對(duì)其他擬交感胺類藥，如腎上腺素、異丙腎上腺素等過敏者，對(duì)本品也過敏；短期內(nèi)反復(fù)用藥，作用可逐漸減弱(快速耐受現(xiàn)象)，停藥數(shù)小時(shí)后可以恢復(fù)，每日用藥如不超過3次，則耐受現(xiàn)象不明顯；如有頭痛、焦慮不安、心動(dòng)過速、眩暈、多汗等癥狀，應(yīng)注意停藥或調(diào)整劑量。剖腹產(chǎn)麻醉過程中用本品維持血壓，可加速胎兒心跳，當(dāng)母體血壓超過17.3/10.7kPa（130/80mmHg）時(shí)不宜用。本品可分泌入乳汁，哺乳期婦女禁用。1.5不良反應(yīng)大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)中樞興奮所致的不安、震顫、焦慮、失眠、心悸、出汗、發(fā)熱感等癥狀，可加服鎮(zhèn)靜催眠藥如苯巴比妥類以防失眠。對(duì)前列腺肥大者可引起排尿困難。短期內(nèi)反復(fù)用藥可產(chǎn)生急性耐受性，使作用減弱，停藥后很快恢復(fù)。本品對(duì)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、高血壓、動(dòng)脈硬化、心絞痛、前列腺肥大、授乳婦女等均禁用。本品用于滴鼻時(shí)間不可過久，以防產(chǎn)生反彈性鼻黏膜充血。1.6用法用量1.成人：（1）口服：每次25mg，分別為30mg/1ml、50mg/1ml，每天3次；（2）皮下或肌內(nèi)注射：每次15～30mg。極量，每次50mg，1日120mg。（脊椎麻醉或硬膜外麻醉：用于預(yù)防和糾正血壓下降，可肌注20～50mg。支氣管哮喘：口服片劑，成人每次25mg，每日3次，常與止咳祛痰藥合用）。2.兒童：(1)口服：每次0.5～1mg/kg，每日3次；(2)皮下或肌內(nèi)注射：每次0.5～1mg/kg。3.治療鼻炎的鼻塞癥狀，可用0.5%～1%溶液滴鼻。成人：1%，兒童：0.5%。二、市場(chǎng)中的麻黃堿滴鼻液說明書[作用類別]本品為耳鼻喉科用藥類非處方藥藥品。[適應(yīng)癥]用于緩解鼻黏膜充血腫脹引起的鼻塞。[規(guī)格]1%[用法用量]滴鼻。一次每鼻孔2～4滴，一日3～4次。[不良反應(yīng)]偶見一過性輕微燒灼感、干燥感、頭痛、頭暈、心率加快，長(zhǎng)期使用可致心悸、焦慮不安、失眠等。[禁忌]鼻腔干燥、萎縮性鼻炎禁用。[注意事項(xiàng)]兒童、孕婦慎用。滴鼻時(shí)應(yīng)采取立式或坐式。本品僅供滴鼻，切忌口服。連續(xù)使用不得超過3日，否則，可產(chǎn)生“反跳”現(xiàn)象，出現(xiàn)更為嚴(yán)重的鼻塞。冠心病、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病、閉角型青光眼患者慎用。使用后應(yīng)擰緊瓶蓋，以防污染。運(yùn)動(dòng)員慎用。如使用過量或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即就醫(yī)。對(duì)本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。請(qǐng)將本品放在兒童不能接觸的地方。兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。如正在使用其他藥品，使用本品前請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師?！镜伪且旱乃幬锵嗷プ饔谩竣排c腎上腺皮質(zhì)激素合用，本品可增加它們的代謝清除率，須調(diào)整皮質(zhì)激素的劑量。⑵尿堿化劑，如制酸藥、鈣或鎂的碳酸鹽、枸櫞酸鹽、碳酸氫鈉等，影響本品在尿中的排泄，增加本品的半衰期，延長(zhǎng)作用時(shí)間，特別是如尿保持堿性幾日或更長(zhǎng)，患者大多致麻黃堿中毒，本品用量應(yīng)調(diào)整。⑶與α受體阻滯藥如酚妥拉明、哌唑嗪、妥拉唑林以及酚噻嗪類藥合用時(shí)，可對(duì)抗本品的加壓作用。⑷與全麻藥如氯仿、氟烷、異氟烷等同用，可使心肌對(duì)擬交感胺類藥反應(yīng)更敏感，有發(fā)生室性心律失常危險(xiǎn)，必須同用時(shí)，本品用量應(yīng)減小。⑸與三環(huán)類抗抑郁藥如馬普替林同用時(shí)，降低本品的加壓作用⑹與洋地黃苷類合用，可致心律失常。⑺與麥角新堿、麥角胺或縮宮素同用，可加劇血管收縮，導(dǎo)致嚴(yán)重高血壓或外圍組織缺血。⑻與多沙普侖同用，兩者的加壓作用均可增強(qiáng)。（三）處方設(shè)計(jì)1.設(shè)計(jì)基礎(chǔ)確定的合適給藥途徑是：鼻粘膜給藥選擇設(shè)計(jì)的藥物劑型是：滴鼻液設(shè)計(jì)合適的藥物劑量是：80mg:8ml每支選擇合適的輔料、制備工藝輔料：（1）滲透壓調(diào)節(jié)劑：氯化鈉（2）防腐劑：尼泊金（3）分散系：水制備工藝：溶解法（系指將固體藥物直接溶于溶劑的方法）溶劑溶劑主藥溶解濾過分裝包裝成品藥物制劑的評(píng)價(jià)：選擇藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度評(píng)價(jià)藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究是藥物制劑評(píng)價(jià)的一個(gè)重要方面。一般單純改變劑型的制劑不要求進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，但要求進(jìn)行新制劑與參比制劑之間的生物等效性實(shí)驗(yàn)。藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)包括：通過生物利用度的比較說明藥物的晶型、粒子大小、多型性、pKa和脂水分配系數(shù)對(duì)生物利用度的影響；長(zhǎng)效劑型設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)。生物利用度是衡量藥物制劑中主要進(jìn)入血液循環(huán)中速率與程度的一種量度。充分了解藥物制劑的生物利用度，有助于指導(dǎo)藥物制劑的研制與生產(chǎn)，指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥，為評(píng)價(jià)藥物處方設(shè)計(jì)的合理性提供依據(jù)。處方：鹽酸麻黃堿10g氯化鈉6.2g尼泊金乙酯0.3g純化水加至1000ml5.制法：取尼泊金溶于大約900ml的熱純化水中，加鹽酸麻黃堿與氯化鈉使其溶解，放冷，過濾，加水成1000ml，混合均勻，分裝10ml/支（必要時(shí)進(jìn)行滅菌，無菌分裝），即得。6.分析：除另有規(guī)定外，滴鼻劑如為水性溶液應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)pH與滲透壓，一般pH值應(yīng)為5.5～7.5，并與鼻腔黏液等滲。故應(yīng)加入適量的氯化鈉進(jìn)行等滲調(diào)節(jié)。利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法求應(yīng)用的氯化鈉的量。W=（0.52-a）/b，a=0.16，b=0.58。7.經(jīng)濟(jì)效益初步分析（1）原料藥市場(chǎng)價(jià)：鹽酸麻黃堿：4500元/公斤——45元氯化鈉：30元/公斤——0.18元尼泊金乙酯：83.0元/公斤——0.025元（2）同類產(chǎn)品的應(yīng)用情況：鹽酸麻黃堿滴鼻液（長(zhǎng)春迪瑞制藥有限公司）【包裝】塑料瓶8ml：1%/支?！玖闶蹆r(jià)】7元/支。（四）滴鼻劑與滴鼻劑的制備一、滴鼻劑的品種1.1、血管收縮劑：最常用的為鹽酸麻黃素滴鼻液，成人用的濃度為1%，兒童用的濃度以0.5%為宜；其次是滴眼凈，有0.1%及0。05%兩種濃度，前者用于成人，后者用于兒童。這兩種藥都能收縮黏膜血管，消除鼻黏膜充血腫脹，解除鼻塞，改善通氣，作用迅速而持久。用藥1分鐘內(nèi)即可見效，藥效能持續(xù)2小時(shí)左右，且不會(huì)發(fā)生繼發(fā)性充血?？捎糜谥委熂毙员茄?、急性鼻竇炎。鼻少量出血時(shí)，用藥棉蘸少許麻黃素滴鼻液塞于出血側(cè)鼻內(nèi)，有止血作用。1.2、抗過敏滴鼻劑：如麻黃素苯海拉明滴鼻液、麻黃素可的松滴鼻液、色甘酸二鈉滴鼻液等，主要用于過敏性鼻炎患者。苯海拉明和可的松具有抗過敏作用，能減輕過敏反應(yīng)引起的鼻黏膜充血、水腫和滲出。1.3、抗菌素與磺胺類滴鼻劑：如麻黃堿新霉素滴鼻液，0.3%～0.5%鏈霉素滴鼻液等，用于鼻塞伴膿涕的病人。這些藥能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖，又能減輕充血，使通氣順暢。1.4、鼻黏膜刺激劑和潤(rùn)滑劑：常用的刺激劑有復(fù)方薄荷油，1%碘甘油等，能使鼻黏膜血管擴(kuò)張、分泌增加、減輕干燥癥狀、恢復(fù)黏膜功能，可用于萎縮性鼻炎。常用的黏膜潤(rùn)滑劑有清魚肝油、石蠟油、復(fù)方弱蛋白銀涂鼻膏等，能促進(jìn)黏膜潤(rùn)滑，發(fā)揮機(jī)械性保護(hù)作用。對(duì)于干燥性鼻炎有一定治療作用。1.5、黏膜腐蝕劑和黏膜硬化劑：黏膜腐蝕劑主要有5%硝酸銀、純石炭酸等，用于治療黏膜局部糜爛、出血。黏膜硬化劑常用的是5%的魚肝油酸鈉、80%甘油等，用于鼻甲黏膜內(nèi)注射，治療慢性單鼻炎。這類藥物作用強(qiáng)烈，應(yīng)由專科醫(yī)生應(yīng)用。二、用藥方法滴鼻劑用藥方法患者在使用滴鼻劑時(shí)，首先要將鼻腔內(nèi)的分泌物擤(音醒)凈。如果鼻腔內(nèi)有干痂，則應(yīng)先用溫鹽水清洗浸泡，待干痂變軟取出后再滴藥。使用滴鼻劑時(shí)可用兩種姿勢(shì)：一種是仰臥向后垂頭式，即患者在滴藥時(shí)仰臥于床上，肩部墊一軟枕，使頭部盡量向后仰，使鼻腔低于口咽部。滴藥時(shí)，滴鼻劑應(yīng)距鼻孔1—2厘米。每次滴藥3—4滴。讓藥液順著鼻孔一側(cè)慢慢流下，讓鼻腔側(cè)壁對(duì)藥液起到緩沖作用，以免使藥液直接流入咽部，讓苦味難忍。滴完藥后，用手指輕按幾下鼻翼，使藥液布滿鼻腔。然后，保持滴藥姿勢(shì)3—5分鐘，再坐起。鼻粘膜炎，喋竇炎、篩竇炎、額竇炎的患者，采用此法較好。二是側(cè)臥側(cè)下垂頭式，即讓病人側(cè)臥，讓頭部偏向需要用藥的鼻腔那側(cè)，頭部向肩部下垂，使頭部低于肩部，然后滴藥。滴藥的方法同上文所述的方法相同。如果雙側(cè)鼻腔都需滴藥，則在一側(cè)鼻腔滴藥5分鐘后，把身體和頭偏向另一側(cè)，再滴藥。上額竇炎的患者采用此種方法較好。如果需同時(shí)使用兩種以上的滴鼻劑時(shí)，使用兩藥的時(shí)間應(yīng)間隔3分鐘以上，以免降低藥物的療效或引起不良反應(yīng)。如同時(shí)使用能使鼻粘膜血管收縮的滴鼻劑和消炎的滴鼻劑，則應(yīng)先用前者，后用后者。長(zhǎng)期使用滴鼻劑，會(huì)產(chǎn)生許多副作用。因此，使用滴鼻劑一般不可超過兩周。嬰幼兒應(yīng)盡量不用滴鼻劑，以免影響其鼻粘膜的發(fā)育。高血壓患者應(yīng)慎用能使鼻粘膜血管收縮的滴鼻劑，以防用藥后加速血壓升高。向鼻腔里滴藥是治療鼻炎、鼻竇炎等疾病的主要方法之一。使用滴鼻劑時(shí)注意只有正確的滴鼻方法，才能保證藥物到達(dá)病變部位，發(fā)揮治療作用。三、滴鼻劑制備操作規(guī)程3.1、概述滴鼻劑系指供滴人鼻腔的液體藥物制劑。主要供局部消毒、消炎、收縮血管和麻醉用。常用溶劑為水、丙二醇、液狀石蠟、植物油等。滴鼻劑按分散系統(tǒng)分為溶液型、混懸型、乳濁型。3.2、配制與注意事項(xiàng)（1）為加速藥物溶解，可采用攪拌、加熱等方法，必要時(shí)也可將藥物預(yù)先研細(xì)，但易揮發(fā)或受熱易破壞的藥物不宜加熱。（2）處方中列有助溶劑時(shí)，應(yīng)將助溶劑與難溶性藥物先用適量溶劑溶解，再加其他成分或進(jìn)一步稀釋。（3）處方中列入的抗氧劑或金屬離子螯合劑均為防止某些藥物的氧化。常用的抗氧劑有亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉等；常用的螯合劑有依地酸二鈉、枸櫞酸鈉等。

（4）處方中列入的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、丁二酸二辛酯磺酸鈉或烷基苯磺酸鈉等，均可降低藥物的表面張力而增加其穿透作用。

3.3、凈化環(huán)境控制要求

滴鼻劑制備與分裝的環(huán)境空氣凈化等級(jí)應(yīng)為30萬級(jí)。每立方米最大允許懸浮塵粒數(shù)／>0．5tan的≤1050萬個(gè)，>5tnn的≤6萬個(gè)，浮游菌不計(jì)數(shù)，最大允許沉降菌≤15個(gè)／l／／t(正，90mm)，靜壓差≥10Pa(1mm[--120)，溫度18-26℃，濕度45％～65％，動(dòng)態(tài)噪音≤75dB，靜態(tài)噪音<60dB，照度3001x。

（五）滴鼻液的質(zhì)量要求1、除另有規(guī)定外，藥材應(yīng)按各該品種項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行提取、純化。2、滴鼻劑常用的溶劑有水、丙二醇、液體石蠟、植物油等?？砂此幉奶崛∥锘蛩幬锏男再|(zhì)加入適宜的抗氧劑、增溶劑、防腐劑或其他附加劑。各種附加劑不得對(duì)呼吸道及黏膜有刺激性。3、除另有規(guī)定外，滴鼻劑如為水性溶液應(yīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)pH與滲透壓，一般pH值應(yīng)為5.5～7.5，并與鼻腔黏液等滲。4、應(yīng)在清潔避菌的環(huán)境中配制，及時(shí)灌裝于無菌的潔凈干燥容器中。5、溶液型滴鼻劑應(yīng)澄清，不得有沉淀和異物。6、除另有規(guī)定外，滴鼻劑應(yīng)制定相對(duì)密度、pH值等檢查項(xiàng)目。7、除另有規(guī)定外，每一容器的裝量應(yīng)不超過10ml。8、除另有規(guī)定外，滴鼻劑應(yīng)密封，置陰涼處貯藏。（六）質(zhì)量檢測(cè)一、性狀：無色的澄清液體。二、檢查：①PH值應(yīng)為5.0-7.0②鼻用制劑的有關(guān)各項(xiàng)規(guī)定2.1重量差異：取供試品20個(gè)，分別稱定（或稱定內(nèi)容物）計(jì)算平均重量，超過平均重量±10%者不得超過2個(gè)，并不得有超過平均重量±20%者。2.2裝量：鼻用半固體或液體制劑，按照最低裝量檢查法。取供試品5個(gè)，開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至預(yù)經(jīng)標(biāo)化的干燥入式量筒中（量具大小應(yīng)使待測(cè)液體體積至少占其額定體積的40%），粘稠液體傾出后，除另有規(guī)定外，將容器倒置15min，盡量?jī)A凈。讀出每個(gè)容器內(nèi)容物的裝量，并求出平均裝量。應(yīng)符合平均裝量不少于標(biāo)示裝量；每個(gè)容器不少于標(biāo)示裝量的93%，如有一個(gè)不符合，則另取5個(gè)復(fù)試，應(yīng)全部符合規(guī)定。2.3微生物限度：細(xì)菌數(shù)每1g、1ml或10平方厘米不得的超過100cfu；霉菌和酵母菌每1g、1ml或10平方厘米不得超過10cfu；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、1ml或10平方厘米不得檢出；大腸埃希菌每1g、1ml或10平方厘米不得檢出。檢查方法：微生物限度檢查是藥品安全性檢查的重要項(xiàng)目。為確保微生物限度檢查方法的科學(xué)性和檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，從2005年開始至現(xiàn)行2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)定藥品的微生物限度檢查應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。鹽酸麻黃堿滴鼻液有收縮毛細(xì)血管作用，臨床用于鼻粘膜充血、急性鼻炎、鼻竇炎及慢性肥大性鼻炎。為確保檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確性和可靠性及保證患者用藥安全、有效，對(duì)該品種微生物限度檢查進(jìn)行了計(jì)數(shù)方法及控制菌檢查方法的驗(yàn)證。1、儀器與試藥1.1儀器：101-2A型數(shù)顯式電熱恒溫干燥箱(上海陽光實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)；LDZX-40SCI型立式自動(dòng)電熱蒸汽滅菌器(上海申安醫(yī)療器械廠)；HWS-400型恒溫恒濕箱(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)；DG-2B多功能恒溫箱(上海醫(yī)療器械廠)。1.2藥品：酸麻黃堿滴鼻液。1.3菌種：金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)[CMCC(B)26003]、銅綠假單胞菌(Pseudomonaaeruginosa)[CMCC(B)10104]、大腸埃希菌(cherichiacoli)[CMCC(B)44102]、枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)[CMCC(B)63501]、白色念珠菌(Candidaalbicans)[CMCC(F)98001]及黑曲霉(Aspergillusniger)[CMCC(F)98003]。（銅綠假單胞菌為第二代,其余菌均為第三代)。1.4培養(yǎng)基：營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基、膽鹽乳糖培養(yǎng)基、營(yíng)養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基、改良馬丁瓊脂培養(yǎng)基、甘露醇氯化鈉瓊脂培養(yǎng)基、溴化十六烷三甲銨瓊脂培養(yǎng)基。1.5稀釋液：pH7.0氯化鈉-蛋白胨緩沖液。2、方法與結(jié)果根據(jù)《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XIJ微生物限度檢查法進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。2.1菌落計(jì)數(shù)方法的驗(yàn)證2.1.1菌液制備:①取經(jīng)30℃~35℃培養(yǎng)24h的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌的肉湯培養(yǎng)1mL+9mL滅菌生理鹽水,10倍稀釋至使其菌落數(shù)為50~100cfu/ml的菌懸液,做活菌計(jì)數(shù)備用。②取經(jīng)23~28℃培養(yǎng)36h的白色念珠菌的改良馬丁培養(yǎng)物1mL+9mL滅菌生理鹽水,10倍稀釋至使其菌落數(shù)為50~100cfu/ml的菌懸液,做活菌計(jì)數(shù)備用。③取經(jīng)23~28℃培養(yǎng)5d的黑曲霉改良馬丁斜面培養(yǎng)物,加5mL稀釋液洗下霉菌孢子,過濾孢子至無菌試管內(nèi),吸取1mL孢子懸液加9mL滅菌生理鹽水10倍稀釋至使其菌落數(shù)為50~100cfu/mL的菌懸液,做活菌計(jì)數(shù)備用。2.1.2供試液的制備:準(zhǔn)確吸取鹽酸麻黃堿滴鼻液10mL,至無菌三角燒瓶中,加入90mL稀釋液(PH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液),充分混勻,即1：10的供試液。2.1.3菌落計(jì)數(shù)方法的驗(yàn)證:試驗(yàn)組:取1：10供試液1mL,分別注入10個(gè)平皿中,再依次加入金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌枯草芽孢桿菌、白色念珠菌、黑曲霉菌5種菌的菌懸液各1mL(菌數(shù)為50~100cfu/mL),每株菌平行制備2個(gè)平皿,立即傾注營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基和玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基,分別置30℃~35℃培養(yǎng)48h和23~28℃72h。菌液組:分別取上述稀釋的菌液1mL注入平皿內(nèi),每個(gè)菌株平行制備2個(gè)平皿,立即傾注營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基和玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基,分別置30℃~35℃培養(yǎng)48h和23~28℃72h,測(cè)定所加的實(shí)驗(yàn)菌數(shù)。供試品對(duì)照組:取1:10供試液1mL,分別注入4個(gè)平皿,立即傾注營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基和玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基,每種培養(yǎng)基制備2個(gè),分別置30℃~35℃培養(yǎng)48h和23~28℃72h。以測(cè)定供試品的本體菌數(shù)。。試驗(yàn)結(jié)果(見表1)。2.2控制菌檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證2.2.1試驗(yàn)組:分別取上述1:10供試液10mL加至100mL亞碲酸鉀營(yíng)養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基及膽鹽乳糖培養(yǎng)基中,再分別加入50~100cfu的金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌菌液,依相應(yīng)控制菌檢查方法進(jìn)行檢查。2.2.2陰性對(duì)照組:方法同試驗(yàn)組,驗(yàn)證銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌檢查法時(shí)陰性對(duì)照菌采用大腸埃希菌,依相應(yīng)控制菌檢查方法進(jìn)行檢查。結(jié)果（見表2）。從表2結(jié)果可以看出,金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌的陽性對(duì)照均生長(zhǎng)良好,陰性菌無生長(zhǎng),證明了常規(guī)方法可用于鹽酸麻黃堿滴鼻液的控制菌檢查。三、含量測(cè)定：高效液相色譜法1資料與方法1.1一般資料島津LC-2010AHT高效液相色譜儀（紫外檢測(cè)器，LC·Solution工作站）;Agilent1100高效液相色譜儀（紫外檢測(cè)器，LC·Solution工作站）。鹽酸麻黃堿滴鼻液（批號(hào)：071001，08030803，08030807，08030811），鹽酸麻黃堿對(duì)照品（批號(hào)：171241-200506,中檢所提供），乙腈為色譜純；水為超純水，其余試劑均為分析純。1.2方法1.2.1色譜條件及方法可行性試驗(yàn)色譜柱：DiamonsilC18（5μm，250mm×4.6mm），流動(dòng)相：乙腈-磷酸鹽緩沖液（磷酸二氫鉀6.8g,三乙胺5ml,磷酸4ml,加水至1000ml,搖勻）（10：90）；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm[2]；柱溫：30℃，分別取相同濃度的樣品溶液（30μg/ml）、對(duì)照品溶液、空白溶液進(jìn)樣10l，記錄色譜圖，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明分離度良好，方法可行。1.2.2對(duì)照品溶液的制備：取鹽酸麻黃堿對(duì)照品10mg,精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻。再精密量取該溶液15ml,置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得（30μg/ml）。1.2.3供試品溶液的制備：精密量取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸麻黃堿10mg）,置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻。再精密量取該溶液15ml,置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得（30μg/ml）。1.2.4線性關(guān)系考察：精密稱取鹽酸麻黃堿對(duì)照品0.00979g（約10mg）,置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻（97.9μg/ml）。再精密量取此溶液20ml置25ml量瓶中；再分別精密量取5.0ml，3.0ml，1.0ml，0.5ml,分別置10ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。照上述色譜條件測(cè)定，取上述六種溶液各進(jìn)樣10μl進(jìn)行測(cè)定，記錄色譜圖。以鹽酸麻黃堿的進(jìn)樣量（X）（ng）對(duì)相應(yīng)的峰面積（Y）進(jìn)行線性回歸，回歸方程為：Y=2317.4X+1121.7，R2=1，結(jié)果表明在50ng～1000ng的進(jìn)樣量范圍內(nèi)，呈良好的線性關(guān)系。1.2.5精密度試驗(yàn)取試驗(yàn)用對(duì)照品溶液一份，重復(fù)進(jìn)樣五次測(cè)定峰面積，RSD為0.11%。1.2.6穩(wěn)定性試驗(yàn)取精密度試驗(yàn)項(xiàng)下的溶液室溫放置0，1，2，4，6，8h取樣測(cè)定，RSD為0.08％。結(jié)果表明，溶液在8h內(nèi)穩(wěn)定。1.2.7重現(xiàn)性試驗(yàn)按含量測(cè)定方法，取同一批號(hào)樣品分別制備5份樣品溶液，測(cè)定其峰面積，并計(jì)算含量，RSD為0.3%。2結(jié)果2.1回收率試驗(yàn)分別精密稱取取鹽酸麻黃堿對(duì)照品約8mg、10mg、12mg各3份，置100ml量瓶中，并加入處方量的輔料，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻。按含量測(cè)定項(xiàng)下的方法進(jìn)行試驗(yàn)。2.2含量測(cè)定精密量取鹽酸麻黃堿滴鼻液1ml（約相當(dāng)于鹽酸麻黃堿10mg）,置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。再精密量取15ml,置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得（30μg/ml），精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取鹽酸麻黃堿對(duì)照品10mg置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻；再精密量取15ml,置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定。并采用外標(biāo)法進(jìn)行計(jì)算。3討論本實(shí)驗(yàn)以HPLC法測(cè)定鹽酸麻黃堿滴鼻劑中鹽酸麻黃堿的含量，不僅簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、快速，回收率穩(wěn)定，且與傳統(tǒng)的比色法測(cè)定鹽酸麻黃堿滴鼻劑中鹽酸麻黃堿的含量相比較，精密度和重現(xiàn)性也有了很大的提高，為制劑中鹽酸麻黃堿的含量測(cè)定提供了一種全新的有效的質(zhì)量控制方法。（七）其他穩(wěn)定性研究：根據(jù)鹽酸麻黃堿具旋光的性質(zhì)，用旋光法直接測(cè)定鹽酸麻黃堿滴鼻液的含量并且用初勻速法預(yù)測(cè)鹽酸麻黃堿滴鼻液在室溫（25℃）的有效期。方法：采用自動(dòng)旋光儀測(cè)定鹽酸麻黃堿滴鼻液含量，采用初勻速法預(yù)測(cè)藥物有效期。結(jié)果：濃度在3～15mg/ml范圍內(nèi)濃度與旋光度線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)r=0.9999。并將旋光法與非水滴定法比較，結(jié)果滿意。本品穩(wěn)定性較好，室溫（25℃）可貯存6年。旋光法測(cè)定藥物含量和初勻速法預(yù)測(cè)藥品有效期簡(jiǎn)便、省時(shí)，適用于醫(yī)院制劑快速分析研究。標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：精密稱取105℃干燥至恒重的鹽酸麻黃堿。用水配成的溶液。在20℃～30℃之間測(cè)定旋光度（見表1），表內(nèi)旋光值為日內(nèi)五次測(cè)量平均值，得回歸方程a=0.001426-0.1698c，r=0.9999（n=4），證明旋光度與含量之間具有良好的線性關(guān)系。穩(wěn)定性考察：將5個(gè)不同濃度的溶液在室溫和不避光的條件下放置，考察日內(nèi)變化（共5次，每次間隔1h）和日間變化（共5天），旋光度無明顯變化（見表2）旋光法：直接取1.0%的鹽酸麻黃堿滴鼻劑置于石英皿中，在（25±5）℃時(shí)置于自動(dòng)旋光儀中測(cè)得旋光度，代入回歸方程a=0.001426-0.1698c，r=0.9999（n=4），即得制劑主藥含量。非水滴定法：精密量取本品5ml（1%）或10ml（0.5%），加中性氯仿和乙醇混合液10ml及酚酞指示液數(shù)滴，用0.1N氫氧化鈉滴定至淡紅色，（氫氧化鈉液相當(dāng)于0.02017g的C10H15NO·HCL）?；厥赵囼?yàn)結(jié)果精密量取1.0%的鹽酸麻黃堿原料藥0.5g，按處方比例配制1.0%的鹽酸麻黃堿滴鼻劑用旋光法、非水滴定法測(cè)定其含量（見表3）。對(duì)兩種測(cè)定方法進(jìn)行F檢驗(yàn)，結(jié)果表明各組數(shù)據(jù)之間的精密度無顯者差異（P<0.05—）；對(duì)兩種測(cè)定方法進(jìn)行T檢驗(yàn)，結(jié)果表明兩種方法無顯著異（P<0.05）。有效期的預(yù)測(cè)：采用初勻速法，將己配好的鹽酸麻黃堿滴鼻劑首先測(cè)定初濃度，然后分裝于7個(gè)25ml的容量瓶中，每瓶約20ml。然后，分別置于60、65、70、75、80、85、90℃的恒溫水浴鍋中，加熱12、11、10、9、8、7、6h后，立即取出，用冷水冷卻至室溫，按旋光法測(cè)其含量（見表4）推算室溫（25℃）貯存期的過程為鹽酸麻黃堿滴鼻液在不同溫度下的初勻速，計(jì)算得T=298.2K，殘存率為90%的時(shí)間，得有效期為6年。初勻速法：預(yù)測(cè)藥物貯存期以藥物分解初階段的平均速度的對(duì)數(shù)，代替反應(yīng)速度常數(shù)的對(duì)數(shù)對(duì)開爾文溫度的倒數(shù)回歸，得出符合指數(shù)規(guī)律的直線方程，由此計(jì)算活化能及室溫貯存期。因?yàn)椴挥们驥，所以不必知道反應(yīng)級(jí)數(shù)。此法簡(jiǎn)便，在每個(gè)加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)溫度下，只須在反應(yīng)初階段取樣一次，實(shí)驗(yàn)工作量及數(shù)據(jù)處理工作量均大大減少。(八)總結(jié)課程設(shè)計(jì)結(jié)束了