帕金森病滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科劉輝帕金森病專題知識講座第1頁研究史

1817年P(guān)arkinson首先描述了震顫麻痹。1861年以后，Charcot對此病進(jìn)行了深入研究，認(rèn)識到動作遲緩是本病關(guān)鍵癥狀之一，在命名上提議用帕金森病來取代震顫麻痹。之后，帕金森研究進(jìn)入了由淺到深發(fā)展過程。從1997年開始，每年4月11日被確定為“世界帕金森病日”。這一天是帕金森病發(fā)覺者——英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森博士生日。帕金森病專題知識講座第2頁流行病學(xué)種族差異白種人發(fā)病率12/10萬~20/10萬黃種人發(fā)病率10/10萬黑種人4.5/10萬地域差異世界各國患病率10/10萬~405/10萬中南地域最高21.1/10萬，華北地域最低9.2/10萬，顯著低于國外帕金森病專題知識講座第3頁PD發(fā)病率（單位：/10萬人）帕金森病專題知識講座第4頁危險因素確定危險原因:農(nóng)業(yè)環(huán)境（如殺蟲劑和除草劑使用）、遺傳原因等?？赡芪ｋU原因：居住農(nóng)村或橡膠廠附近、飲用井水、從事田間勞動、在工業(yè)化學(xué)品廠工作等。保護(hù)原因：吸煙與PD發(fā)病間存在負(fù)相關(guān)，可能與尼古丁作用有很大關(guān)系。帕金森病專題知識講座第5頁帕金森病專題知識講座第6頁病因迄今為止，PD病因仍不清楚。當(dāng)前研究傾向于與年紀(jì)老化、遺傳易感性和環(huán)境毒素接觸等綜合原因相關(guān)。當(dāng)前普遍認(rèn)為，PD并非單一原因致病，可能各種原因參加。帕金森病專題知識講座第7頁發(fā)病機(jī)制基底節(jié)三個主要神經(jīng)環(huán)路：皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路：大腦皮質(zhì)-尾狀核-內(nèi)側(cè)蒼白球-丘腦-大腦皮質(zhì)黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路：黑質(zhì)與尾狀核、殼核間往返聯(lián)絡(luò)纖維紋狀體-蒼白球環(huán)路：尾狀核、殼核-外側(cè)蒼白球-丘腦底核-內(nèi)側(cè)蒼白球腦內(nèi)多巴胺遞質(zhì)通路主要為黑質(zhì)-紋狀體通路帕金森病專題知識講座第8頁多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內(nèi)主要神經(jīng)遞質(zhì)，功效相互拮抗，維持二者之間平衡對于基底節(jié)環(huán)路活動起主要調(diào)整作用。帕金森病時因為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失，紋狀體多巴胺含量顯著降低，造成乙酰膽堿系統(tǒng)功效相對亢進(jìn)，造成肌張力增高、運動降低等臨床表現(xiàn)。AChDA帕金森病專題知識講座第9頁臨床表現(xiàn)好發(fā)于50～60歲以上，男性多見。多數(shù)患者起病隱襲，進(jìn)展遲緩，進(jìn)行性加重。主要癥狀是震顫、肌肉強(qiáng)直及運動降低?；颊咦钤绨Y狀可能是肢體震顫或是舉動強(qiáng)直不便，但檢驗時均可發(fā)覺運動降低。帕金森病專題知識講座第10頁一、震顫(tremor)最突出癥狀之一，常為首發(fā)癥狀。早期為靜止性震顫，運動時減輕，睡眠時消失，情緒激動時加?。煌砥跒檫B續(xù)性震顫。震顫常先出現(xiàn)于肢體遠(yuǎn)端，多由一側(cè)上肢遠(yuǎn)端（手指）開始，然后逐步擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對側(cè)上、下肢。下頜、口唇、舌頭及頭部普通均受累較晚。震顫節(jié)律3～6次/秒，似“搓丸樣動作”。上、下肢都有震顫時，上肢震顫幅度比下肢大。帕金森病專題知識講座第11頁二、肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直為錐體外系性肌張力增高，即伸肌和屈肌張力同時增高。當(dāng)腕、肘關(guān)節(jié)被動運動時，檢驗者感受到阻力增高是均勻一致，稱為“鉛管樣肌強(qiáng)直”，如同時合并震顫，則呈“齒輪樣強(qiáng)直”。帕金森病專題知識講座第12頁三、運動遲緩(bradykinesia)患者隨意動作降低，動作遲緩，難以完成精細(xì)動作。表現(xiàn)書寫困難，字行不齊，字越寫越小，稱為“寫字過小癥”。面部表情肌運動降低，形成“面具臉”，表現(xiàn)為面部表情肌無表情，不眨眼，凝視。言語降低，語聲低沉、單調(diào)。四肢協(xié)調(diào)運動差，系鞋帶和鈕扣、穿脫鞋襪或褲子、洗臉及刷牙都有困難。帕金森病專題知識講座第13頁四、姿勢步態(tài)異常因為四肢、軀干和頸部肌肉強(qiáng)直，常展現(xiàn)一個特殊姿勢，即患者表現(xiàn)頭前傾，軀干俯屈、肘關(guān)節(jié)屈曲、腕關(guān)節(jié)伸直、前臂內(nèi)收、髖和膝關(guān)節(jié)略彎曲，稱為“屈曲體姿”。步態(tài)異常最為突出，表現(xiàn)為走路拖步、邁步時身體前傾，行走時自動擺臂動作降低或消失?！盎艔埐綉B(tài)”是帕金森病人特有體征，表現(xiàn)為行走時起步困難，一邁步時即以極小步伐前沖，越走越快，不能立刻停下腳步。帕金森病專題知識講座第14頁帕金森病專題知識講座第15頁五、其它癥狀(othersign)①植物神經(jīng)癥狀：部分患者唾液分泌增加，皮脂溢出和汗液分泌增加或降低，出現(xiàn)大、小便排泄困難和直立性低血壓。②精神癥狀：部分患者有程度不等精神異常，如憂郁、多疑、易哭、精神遲鈍、智力衰退等。③本病并不造成癱瘓或感覺麻木；后期患者臥床不起系因重度肌強(qiáng)直及運動降低。深反射和淺反射多無異常。普通無病理反射。帕金森病專題知識講座第16頁帕金森病專題知識講座第17頁帕金森病專題知識講座第18頁輔助檢查生化檢測高效液相色譜（HPLC）和高效液相色譜-電化學(xué)法（HPLC-EC）檢測患者CSF和尿中高香草酸（HVA）含量降低，放免法檢測CSF生長抑素含量降低?；驒z測在少數(shù)家族性PD患者，采取DNA印跡技術(shù)、PCR、DNA序列分析等可發(fā)覺基因突變。功效顯像檢測DA受體功效顯像（PET、SPECT)DA轉(zhuǎn)運體功效顯像（SPECT）藥品試驗左旋多巴試驗美多芭彌散劑試驗阿樸嗎啡試驗血及腦脊液常規(guī)檢驗無異常，CT、MRI檢驗也通常無特異性異常

帕金森病專題知識講座第19頁診斷中老年發(fā)病，遲緩進(jìn)行性病程；四項主征（靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常）中最少具備兩項，前兩項最少具備其中之一，癥狀不對稱；左旋多巴治療有效，左旋多巴試驗或阿樸嗎啡試驗陽性支持原發(fā)性PD診療；無眼外肌麻痹、小腦體征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮等；帕金森病專題知識講座第20頁判別診療特發(fā)性PD須與家族型PD、parkinson綜合征判別，早期不經(jīng)典病例須與遺傳病或變性病伴parkinson綜合征判別。家族性PD：為常染色體顯性遺傳，DNA印跡技術(shù)、PCR和DNA序列分析等可發(fā)覺突變基因。parkinson綜合征：有明確病因，繼發(fā)于藥品感染、中毒、腦卒中、腦外傷等。（1）腦炎后parkinson綜合征（2）藥品或中毒parkinson綜合征（3）動脈硬化性parkinson綜合征（4）外傷性或其它如甲狀腺功效減退、肝性腦病、腦瘤和正常壓力性腦積水等可造成parkinson綜合征帕金森病專題知識講座第21頁遺傳病伴parkinson綜合征（1）彌漫性路易體?。―LBD）癡呆、幻覺、帕金森綜合征運動障礙為臨床特征，癡呆早期出現(xiàn)，進(jìn)展快速，可有肌陣攣，左旋多巴反應(yīng)不佳。（2）肝豆?fàn)詈俗冃郧嗌倌臧l(fā)病，可出現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)上肢粗大震顫，肌強(qiáng)直，動作遲緩，伴肝損害、角膜K-F環(huán)和血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶活性降低可判別（3）亨廷頓（Huntington）病以遲緩起病和進(jìn)展舞蹈病和癡呆為臨床特征判別帕金森病專題知識講座第22頁變性病伴parkinson綜合征（1）多系統(tǒng)萎縮（MSA）累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)，可有PD樣癥狀，對左旋多巴不敏感紋狀體黑質(zhì)變性（SND）Shy-Drager綜合癥(SDS)橄欖腦橋小腦萎縮（OPCA)（2）進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）可有運動遲緩解肌強(qiáng)直，早期姿勢步態(tài)不穩(wěn)和跌倒，垂直凝視不能，伴假性球麻痹、構(gòu)音障礙及錐體束征，震顫不顯著，左旋多巴反應(yīng)差。（3）皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBGD）表現(xiàn)肌強(qiáng)直、運動遲緩、姿勢不穩(wěn)，肌張力障礙和肌陣攣等，可有失用、失語、癡呆等皮質(zhì)損害癥狀，眼球活動障礙和病理征，左旋多巴治療無效。

帕金森病專題知識講座第23頁抑郁癥：可有表情貧乏、言語單調(diào)、自主運動降低，無強(qiáng)直和震顫，抗抑郁治療有效。特發(fā)性震顫：多早年起病，姿勢性或運動性震顫，影響頭部引發(fā)點頭或搖擺，無強(qiáng)直和運動遲緩，約1/3患者有家族史，飲酒或服心得安震顫顯著減輕。帕金森病專題知識講座第24頁治療一、綜合治療

PD治療應(yīng)采取綜合治療,包含藥品治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等,其中藥品治療是首選且是主要治療伎倆。當(dāng)前應(yīng)用治療伎倆,不論藥品或手術(shù),只能改進(jìn)癥狀,不能阻止病情發(fā)展,更無法治愈。所以,治療不能僅顧及眼前,而不考慮未來。帕金森病專題知識講座第25頁二、用藥標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)堅持“劑量滴定”、“細(xì)水長流、不求全效”用藥標(biāo)準(zhǔn);用藥劑量應(yīng)以“最小劑量到達(dá)滿意效果”;治療既應(yīng)遵照普通標(biāo)準(zhǔn),又應(yīng)強(qiáng)調(diào)個體化特點,不一樣患者用藥選擇不但要考慮病情特點,而且要考慮患者年紀(jì)、就業(yè)情況、經(jīng)濟(jì)承受能力等原因。藥品治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀,并盡可能延長癥狀控制年限,同時盡可能降低藥品副作用和并發(fā)癥。帕金森病專題知識講座第26頁藥品治療

一、保護(hù)性治療

保護(hù)性治療目標(biāo)是延緩疾病發(fā)展,改進(jìn)患者癥狀。標(biāo)準(zhǔn)上,PD一旦被診療就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療。當(dāng)前臨床上作為保護(hù)性治療藥品主要是單胺氧化酶B型(單胺氧化酶B抑制劑司來吉蘭)。多巴胺受體(DR)激動劑和輔酶Q10也可能有神經(jīng)保護(hù)作用。帕金森病專題知識講座第27頁二、癥狀性治療

(一)早期PD治療1.何時開始用藥：疾病早期若病情未對患者造成心理或生理影響,應(yīng)勉勵患者堅持工作,參加社會活動?？蛇m當(dāng)暫緩用藥。若疾病影響患者日常生活和工作能力,則應(yīng)開始癥狀性治療。2.首選藥品標(biāo)準(zhǔn)

(1)老年前期(<65歲)且不伴認(rèn)知障礙,可有以下選擇:①DR激動劑;②司來吉蘭,或加用維生素E;③復(fù)方左旋多巴+兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑;④金剛烷胺和(或)抗膽堿能藥:震顫顯著而其它抗PD藥品效果不佳時,選取抗膽堿能藥;⑤復(fù)方左旋多巴:普通在①、②、④方案治療效果不佳時可加用。但在一些患者,假如出現(xiàn)認(rèn)知功效減退,或因特殊工作之需,需要顯著改進(jìn)運動癥狀,復(fù)方左旋多巴也可作為首選。(2)老年(≥65歲)患者,或伴認(rèn)知障礙:首選復(fù)方左旋多巴,必要時可加用DR激動劑、MAO2B抑制劑或COMT抑制劑。尤其老年男性患者盡可能不用苯海索,除非是有嚴(yán)重震顫并顯著影響日常生活能力患者。

帕金森病專題知識講座第28頁(1)抗膽堿能藥:主要藥品有苯海索(安坦),使用方法1～2mg,3次/d。主要適合用于有震顫患者,而對無震顫患者普通不用,尤其老年患者慎用,閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。(2)金剛烷胺:使用方法50～100mg,每日總劑量不要超過200mg,2～3次/d。對少動、強(qiáng)直、震顫都有改進(jìn)作用,對伴異動癥患者可能有幫助。腎功效不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用。(3)復(fù)方左旋多巴(芐絲肼左旋多巴美多芭、卡比多巴左旋多巴心寧美):初始用量62.5～125mg,2～3次/d,依據(jù)病情而漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止,餐前1h或餐后1.5h服藥?；顒有韵罎冋呱饔?閉角型青光眼、精神病患者禁用。帕金森病專題知識講座第29頁(4)DR激動劑:當(dāng)前大多推崇DR激動劑為首選藥品,尤其對于早期年輕患者。因為這類長半衰期制劑能防止對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激,從而預(yù)防或降低運動并發(fā)癥發(fā)生。激動劑均應(yīng)從小劑量開始,漸增劑量至取得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止。不良反應(yīng)與復(fù)方左旋多巴相同,不一樣之處是癥狀波動和異動癥發(fā)生率低,而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。當(dāng)前國內(nèi)有:①溴隱亭(bromocriptine):初始劑量0.625mg,每日1次,每隔5天增加0.625mg,有效劑量2.5～15mg/d,分2～3次口服;②培高利特(pergolide):初始劑量0.025mg,每日1次,每隔5天增加0.025mg,逐步增量,有效劑量0.375～1.5mg/d,分3次口服;③吡貝地爾緩釋片(piribedilSR):初始劑量50mg,每日1次,必要時每七天增加50mg,有效劑量50～250mg,需用大劑量治療時可分3次口服;④α二氫麥角隱亭:2.5mg,每日2次,每隔5天增加2.5mg,有效劑量30～50mg/d,分3次口服。帕金森病專題知識講座第30頁(5)單胺氧化酶B抑制劑:當(dāng)前國內(nèi)有司來吉蘭,使用方法為2.5～5mg,每日2次,應(yīng)早、中午服用,勿在黃昏應(yīng)用,以免引發(fā)失眠。胃潰瘍者慎用。（6）兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶COMT抑制劑:恩托卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)。前者每次100～200mg,隨左旋多巴制劑同時服用,每日最多1600mg;后者每次100～200mg,每日3次口服,須與復(fù)方左旋多巴適用,單用無效。不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能造成肝功效損害,故須嚴(yán)密監(jiān)測肝功效。若從治療之初就適用復(fù)方左旋多巴和COMT抑制劑,有可能預(yù)防或延遲運動并發(fā)癥發(fā)生。

帕金森病專題知識講座第31頁(二)中期PD治療若在早期階段首選DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療患者,發(fā)展至中期階段時,則癥狀改進(jìn)往往已不顯著,此時應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療;若在早期階段首選低劑量復(fù)方左旋多巴治療患者,癥狀改進(jìn)往往也不顯著,此時應(yīng)適當(dāng)加大劑量或添加DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺,或COMT抑制劑。(三)晚期PD治療晚期PD臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜,其中有藥品不良反應(yīng),也有疾病本身進(jìn)展原因參加。因為對晚期PD治療應(yīng)對乏術(shù),早期治療對策尤顯主要,應(yīng)該在治療早期即考慮久遠(yuǎn)效果,以免“亡羊補(bǔ)牢”。晚期PD患者治療,首先繼續(xù)力爭改進(jìn)運動癥狀,另首先處理一些可能產(chǎn)生運動并發(fā)癥和非運動癥狀。帕金森病專題知識講座第32頁1.運動并發(fā)癥治療:運動并發(fā)癥(癥狀波動和異動癥)是晚期患者在治療中最棘手不良反應(yīng),治療包含藥品劑量、用法等治療方案調(diào)整和手術(shù)治療(主要是腦深部電刺激術(shù))。

(1)癥狀波動治療:癥狀波動包含劑末現(xiàn)象、延遲“開”或無“開”反應(yīng)、不可預(yù)測“關(guān)期”發(fā)作。其處理標(biāo)準(zhǔn)為:在復(fù)方左旋多巴應(yīng)用同時,首選增加半衰期長DR激動劑,也能夠維持總劑量不變,增加左旋多巴次數(shù),降低每次服藥劑量;也可改用控釋片或緩釋劑以延長左旋多巴作用時間,但劑量要增加20%～30%。防止飲食(含蛋白質(zhì))對左旋多巴吸收及經(jīng)過血腦屏障影響,餐前1h或餐后1.5h服用,降低全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食可能有效。嚴(yán)重“關(guān)期”患者可采取皮下注射阿樸嗎啡。無計可施時再考慮手術(shù)治療。

帕金森病專題知識講座第33頁(2)異動癥治療:異動癥包含劑峰異動癥、雙向異動癥和肌張力障礙。其治療首先考慮降低左旋多巴用量。假如患者是左旋多巴單藥治療,那么先考慮適用DR激動劑,并逐步降低左旋多巴劑量;也可加用COMT抑制劑,但要注意加藥后頭一兩天異動癥會加重,這時需要降低左旋多巴用量。假如患者對左旋多巴劑量很敏感,能夠考慮應(yīng)用水溶性制劑。最好停用控釋片,防止累積效應(yīng)。手術(shù)治療是最終考慮。

帕金森病專題知識講座第34頁2.非運動癥狀:PD非運動癥狀包含神經(jīng)精神障礙、自主神經(jīng)功效紊亂、摔跤和睡眠障礙等。對它們治療必須遵照一定標(biāo)準(zhǔn)。

(1)神經(jīng)精神障礙治療:出現(xiàn)精神癥狀時,先停用最終應(yīng)用藥品或首先考慮依次逐減或停用以下抗PD藥品,抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、DR激動劑。若采取以上辦法患者仍有癥狀,則將左旋多巴逐步減量。假如藥品調(diào)整效果不理想或必須以加重PD癥狀為代價,就要考慮對癥下藥。對于認(rèn)知障礙和癡呆,可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑。對于幻覺和譫妄,可選取氯氮平、奧氮平等,因可能有骨髓抑制作用,應(yīng)定時做血常規(guī)檢驗。對于抑郁,可考慮選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。對于易激惹狀態(tài),勞拉西泮和地西泮比較有效。

帕金森病專題知識講座第35頁(2)自主神經(jīng)功效障礙治療:最常見自主神經(jīng)功效障礙包含便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。對于便秘,增加飲水量和高纖維含量食物對大部分患者行之有效。能夠考慮停用抗膽堿能藥。乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等治療有效。有泌尿障礙患者需降低晚餐后攝水量,也可試用奧昔布寧、托特羅定和莨菪堿等外周抗膽堿能藥。位置性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水?dāng)z入量;睡眠時抬高頭位,不要平躺;可穿彈力褲;不要快速地從臥位起來;α2腎上腺素能激動劑米多君治療有效。教育患者和家眷認(rèn)識到食物、高溫和用力會降低血壓也是項必需辦法。

帕金森病專題知識講座第36頁

(3)姿勢反射障礙、凍結(jié)和慌張步態(tài)治療:姿勢反射障礙、凍結(jié)和慌張步態(tài)是PD患者摔跤最常見原因,當(dāng)前缺乏有效治療辦法。姿勢反射障礙輕易在變換體位,如轉(zhuǎn)身、起身和彎腰時發(fā)生,關(guān)鍵是做好預(yù)防工作。對于凍結(jié)和慌張步態(tài),藥品治療通常無效,調(diào)整左旋多巴或DR激動劑劑量偶然會有效。必要時使用拐杖、三腳架甚至輪椅,做好防護(hù)。帕金森病專題知識講座第37頁(4)睡眠障礙治療:睡眠障礙主要包含失眠、不寧腿綜合征和周期性肢體運動病。失眠假如與夜間PD癥狀相關(guān),加用左旋多巴控釋片、DR激