肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展首都醫(yī)科大學同仁醫(yī)院心臟中心史旭波現在是1頁\一共有85頁\編輯于星期四普通肝素的發(fā)現2000萬人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年

WilliamHenryHowell.現在是2頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素的制備Combine5,000estines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman現在是3頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素的首次臨床應用1938,

Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美國諾貝爾獎”之稱的美國--亞伯雷斯克獎fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants現在是4頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素作用機制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用（肝素純化凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能與AT結合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關抗Xa活性與肝素分子長度無關1976低分子量肝素發(fā)明1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結合位點現在是5頁\一共有85頁\編輯于星期四XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性血栓途徑自身血栓途徑肝素通過AT發(fā)揮抗凝作用肝素現在是6頁\一共有85頁\編輯于星期四只有部分肝素分子能與AT結合

(30-50%)現在是7頁\一共有85頁\編輯于星期四切碎普通肝素

UFHLMWH高親和力結構物理：過濾化學：解聚酶學：肝素酶現在是8頁\一共有85頁\編輯于星期四不同長度肝素分子的抗Xa與抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)現在是9頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素作用機制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976只有部分肝素與AT結合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關抗Xa活性與肝素分子長度無關1976低分子量肝素發(fā)明（85年、95年）

1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結合位點現在是10頁\一共有85頁\編輯于星期四低分子肝素的制備方法低分子肝素制備方法速避凝亞硝酸解聚法達特肝素亞硝酸解聚法依諾肝素芐基化后進行堿解聚Ardeparin(Normiflo)過氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶進行酶法解聚現在是11頁\一共有85頁\編輯于星期四普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性現在是12頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素作用機制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976肝素只有部分與AT結合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關抗Xa活性與肝素分子長度無關1976低分子量肝素發(fā)明（85年95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素與

AT的結合位點現在是13頁\一共有85頁\編輯于星期四特殊的戊糖序列是肝素與AT的結合位點

六糖五糖八糖現在是14頁\一共有85頁\編輯于星期四人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-8475個步驟人工合成戊糖現在是15頁\一共有85頁\編輯于星期四人工改建的戊糖序列--磺達肝癸鈉1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究現在是16頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素、磺達肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性現在是17頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素－低分子肝素－磺達肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內皮細胞、巨噬細胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質疏松癥高低無清除方式網狀內皮/腎臟網狀內皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h

根據體重調整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分不可以現在是18頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素誘導的血小板減少癥(HIT)的作用機理免疫球蛋白G抗體(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7免疫復合物與血小板Fc受體結合

血小板減少癥

血栓免疫復合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活現在是19頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素－低分子肝素－磺達肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內皮細胞、巨噬細胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據體重調整需要需要不需要骨質疏松癥高低無清除方式網狀內皮/腎臟網狀內皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以現在是20頁\一共有85頁\編輯于星期四Lormeau&Herault.ThrombHaemost1995;74:1474–7在治療劑量，磺達肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產生率呈線性相關；在更高濃度時，磺達肝癸鈉的抗凝作用呈“飽和效應”，這可能和體內ATIII得到充分利用有關磺達肝癸鈉濃度

(μg/mL)抑制凝血酶產生率(%)10203040506070001.534.567.5治療劑量范圍磺達肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬現在是21頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素－低分子肝素－磺達肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內皮細胞、巨噬細胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據體重調整需要需要不需要骨質疏松癥高低無清除方式網狀內皮/腎臟網狀內皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以現在是22頁\一共有85頁\編輯于星期四磺達肝癸鈉的臨床循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預防VTE骨科大手術PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內科患者

ARTEMIS腹部手術

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者現在是23頁\一共有85頁\編輯于星期四Ephesus試驗N=1817Pentathlon2000試驗N=1584Penthifra試驗N=1250Pentamaks試驗N=724總的比值比下降比值比下降百分比磺達肝癸鈉更好依諾肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P=0.000000000000000001近端深靜脈血栓總的比值比下降=57.4%

[可信限：72.3-35.6];磺達肝癸鈉與依諾肝素在預防深靜脈血栓時總體療效的比較：薈萃分析Turpieet.al.ArchInternMed2002:162:1833-40現在是24頁\一共有85頁\編輯于星期四磺達肝癸鈉顯著減少骨科大手術后DVT/PE的發(fā)生

使用安卓的患者癥狀性DVT/PE的發(fā)生率顯著低于其它藥物觀察到的出血發(fā)生率：安卓1.5%，LMWH1.5%(p=NS），UFH4.2%(p<0.05)觀察到的住院病人全因死亡率：安卓為0.6%，顯著低于LMWH1.1%(p<0.001)和UFH2.2%(p<0.001)ShorrAF,etal.ThrombRes2007;212:17-24.*

與所有其它對照藥物相比p<0.0001大樣本觀察性隊列研究：03-05509家醫(yī)院14萬例n=12,532n=16,109n=97,827n=18,338現在是25頁\一共有85頁\編輯于星期四磺達肝癸鈉的臨床下循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預防VTE骨科大手術PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內科患者

ARTEMIS腹部手術

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者現在是26頁\一共有85頁\編輯于星期四R5daysIVUFH(aPTT1.5-2.5)+OAC(INR2-3)

90±7days5days7.5-mgfondaparinux*SC+OAC(INR2-3)PatientswithPE±DVTOpen-label5daysSCenoxaparin(1mg/kgbid)+OAC(INR2-3)RDouble-blindPatientswithDVTPrimaryEfficacyOutcome(3months)FatalPE/unexplaineddeathRecurrentsymptomaticnonfatalPEorDVTPrincipalSafetyOutcome(initialtreatment)MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleed*5mgifbodyweight<50kg10mgifbodyweight>100kgMATISSE系列試驗設計

現在是27頁\一共有85頁\編輯于星期四主要療效終點

Fondaparinux(n=1,098)LMWH(n=1,107)MATISSEDVT2FatalPE5(0.5%)5(0.5%)NonfatalPEorDVT38(3.5%)40(3.6%)TotalsymptomaticrecurrentVTE43(3.9%)45(4.1%)-0.15%

=3.5%0

1.5%

-1.8%Fondaparinux-LMWH(95%CI)Fondaparinux(n=1,103)UFH(n=1,110)Fondaparinux-UFH(95%CI)MATISSEPE1-1.2%

=3.5%0

0.5%

-3.0%FatalPE16(1.5%)15(1.4%)NonfatalPEorDVT26(2.4%)41(3.6%)TotalsymptomaticrecurrentVTE42(3.8%)56(5.0%)1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004現在是28頁\一共有85頁\編輯于星期四MATISSEDVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%0%2%4%6%8%

3.7%安全性終點MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleedFondaparinuxUFHMATISSEPE1

1.1%1.3%5.2%3.2%0%2%4%6%8%4.5%6.3%1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004現在是29頁\一共有85頁\編輯于星期四結論FondaparinuxisatleastaseffectiveandequallysafeasUFHfortheinitialtreatmentofPEandasLMWHfortheinitialtreatmentofDVTThefondaparinuxregimenisaonce-dailySCinjectionwithoutbodyweightadaptationWillallowforsimplifiedtreatmentathome現在是30頁\一共有85頁\編輯于星期四磺達肝癸鈉臨床循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預防VTE骨科大手術PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內科患者

ARTEMIS腹部手術

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者現在是31頁\一共有85頁\編輯于星期四NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項中的2項：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標志物磺達肝癸鈉OASIS5研究設計：隨機、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據當地實際情況制定導管/PCI計劃隨機分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次主要終點：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天嚴重出血風險獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴重出血次要終點：在30天和6個月分別觀察上面每一組分假設：首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性結果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同時用IIb/IIIa抑制劑65U/kg不用IIb/IIIa抑制劑100U/kgPCI<6h：IV磺達肝癸鈉2.5mg

不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應用IIb/IIIa抑制劑PCI>6h：IV磺達肝癸鈉2.5mg同時用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0782.5mgsc每日1次-現在是32頁\一共有85頁\編輯于星期四死亡/心梗/頑固性缺血：第9天天數累計風險比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依諾肝素磺達肝癸鈉風險比1.01現在是33頁\一共有85頁\編輯于星期四嚴重出血：第9天天數累計風險比0.00.010.020.030.040123456789風險比0.5395%CI0.45-0.62

p<<0.00001依諾肝素磺達肝癸鈉現在是34頁\一共有85頁\編輯于星期四出血發(fā)生率：第9天結果依諾肝素(%)磺達肝癸鈉(%)風險比(95%CI)P值隨機分組例數1002110057總出血發(fā)生率7.03.20.44(0.39-0.51)<<0.0001嚴重出血發(fā)生率4.02.10.53(0.45-0.62)<<0.0001TIMI嚴重出血發(fā)生率4(0.41-0.73)<<0.0001輕微出血發(fā)生率5(0.28-0.43)<<0.0001現在是35頁\一共有85頁\編輯于星期四嚴重出血：第30天天數累計風險比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730風險比0.6395%CI0.55-0.73p<0.00001依諾肝素磺達肝癸鈉現在是36頁\一共有85頁\編輯于星期四死亡：第30天天數累計風險比0.00.010.020.03036912151821242730風險比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022依諾肝素磺達肝素現在是37頁\一共有85頁\編輯于星期四6個月時的死亡天數累計風險比0.00.020.040.06020406080100120140160180風險比0.8995%CI0.79-0.99p=0.037依諾肝素磺達肝癸鈉現在是38頁\一共有85頁\編輯于星期四死亡或心梗：6個月天數累計風險比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180風險比0.9195%CI0.84-0.99p=0.036依諾肝素磺達肝癸鈉現在是39頁\一共有85頁\編輯于星期四OASIS5研究顯示

9天時出血率較低能夠轉化為長期死亡率下降患者并發(fā)出血情況依諾肝素磺達肝癸鈉差異無出血526523-3非嚴重出血3313-20嚴重出血7938-41共計638574-64180天時死亡例數OASIS5Investigators.NEnglJMed2006現在是40頁\一共有85頁\編輯于星期四研究期間接受PCI手術并發(fā)癥30天事件依諾肝素(%)磺達肝癸鈉(%)風險比(95%CI)Pvalue隨機分組例數30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠狀動脈-各種并發(fā)癥1(0.95-1.30)0.18急性閉塞3(0.86-2.06)0.20血管穿刺處0(0.32-0.50)<<0.0001假性動脈瘤1.61.00.63(0.40-0.98)0.039大的血腫5(0.26-0.49)<<0.0001導管血栓*0.51.3*2.76(1.50-5.07)0.001**對于PCI前常規(guī)給予普通肝素的患者來說，330例使用磺達肝癸鈉的患者中僅有1例出現導管血栓現在是41頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素類藥物延長ACT/APTT主要依賴抗IIa活性現在是42頁\一共有85頁\編輯于星期四肝素類藥物抗IIa活性差異產品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100

Dalteparin：達肝素5000100：40

Nadroparin：那屈肝素3600100：30

Enoxaparin：依諾肝素3200100：25

Fondparinux：磺達肝睽鈉1728100：0現在是43頁\一共有85頁\編輯于星期四IIa生成速度或IIa生成總量

可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力

現在是44頁\一共有85頁\編輯于星期四OASIS8Objective:comparethesafetyoftwodifferentdoseregimensofUFHduringaPCIprocedureinpatientswithUA/NSTEMIwhohavebeeninitiallytreatedwithfondaparinuxEndpointsCompositeofmajorbleeding,minorbleedingormajorvascularaccesssitecomplicationsCompositeofmajorbleedingwithdeath,MIortargetvesselrevascularisationDesign–FondatreatedpatientswillreceiveoneoftwoUFHdosesatleast1minpriortoPCIStandarddoseUFH:Experimental85U/kgboluswithadditionalbolus(2,000U-4,000U)ifneededLowDoseUFH:Experimental-50U/kgbolusTimelineEstimatedEnrollment:4000StudyStartDate:February2009EstimatedStudyCompletionDate:January2010現在是45頁\一共有85頁\編輯于星期四OASIS-5結論與依諾肝素相比，第9天時磺達肝素不劣于依諾肝素，而且，嚴重出血事件發(fā)生率明顯降低?；沁_肝癸鈉的獲益-危險凈效益優(yōu)于依諾肝素

出血事件增加可顯著增加死亡的危險性，出血事件降低與死亡率相關。在第1月和第6月時，磺達肝癸鈉組的死亡率顯著降低磺達肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達肝癸鈉治療時，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結果與上述結果一致現在是46頁\一共有85頁\編輯于星期四12,000STEMI患者<癥狀出現12h以內入選:ST

2mm胸前導聯或

1mm肢體導聯排除:抗凝禁忌,INR>1.8,妊娠,ICH<12mo.無普通肝素適應癥OASIS-6試驗設計:隨機,雙盲,雙模擬溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或無再灌注治療(如來診時間晚)分層有普通肝素適應癥隨機隨機磺達肝癸鈉2.5mg安慰劑磺達肝癸鈉2.5mgUFH現在是47頁\一共有85頁\編輯于星期四主要療效終點：30天死亡/MI天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰劑磺達肝癸鈉HR0.8695%CI0.77-0.96P=0.008現在是48頁\一共有85頁\編輯于星期四試驗結束時死亡/再梗

(3-6個月)天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰劑磺達肝癸鈉HR0.8895%CI0.79-0.99P=0.029現在是49頁\一共有85頁\編輯于星期四30天嚴重出血事件現在是50頁\一共有85頁\編輯于星期四預設的亞組分析：30天死亡和再梗InteractionPvalue1.02.0UFH/Placbetter

HazardRatio全部無溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.2%15.113.6

4.9

4.318.0

9.7%4.614.50.040.03起始再灌注治療GRACE危險評分NUFH/PlaceboFondaFondabetter

現在是51頁\一共有85頁\編輯于星期四OASIS6結論:與安慰劑和普通肝素比較，磺達肝癸鈉明顯降低STEMI患者死亡和再梗，即使聯合溶栓治療不增加出血。嚴重出血有減少的趨勢。療效從治療第9天出現，一直持續(xù)到180天。3. 直接PCI時應該使用普通肝素，避免導管內血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯(30天21%RRR)。5. 死亡率明顯降低。

現在是52頁\一共有85頁\編輯于星期四總結與UFH/LMWH比較，磺達肝癸鈉降低ACS患者的死亡率，并具有卓越的安全性。各種不同臨床表現和多種治療的亞組患者均獲益。固定劑量，無監(jiān)測，無需劑量調整?，F在是53頁\一共有85頁\編輯于星期四如何理解戊糖的抗栓機制現在是54頁\一共有85頁\編輯于星期四XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)對傳統(tǒng)凝血模式的質疑XIIa現在是55頁\一共有85頁\編輯于星期四XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內源性凝血系統(tǒng)

外源性凝血系統(tǒng)

凝血機制的新認識XIIa血小板激活現在是56頁\一共有85頁\編輯于星期四XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內源性凝血系統(tǒng)

外源性凝血系統(tǒng)

修訂的凝血模式XIIa血小板激活現在是57頁\一共有85頁\編輯于星期四XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性途徑

（接觸性血栓）組織因子途徑

（自身性血栓）新的血栓分類XIIa血小板激活現在是58頁\一共有85頁\編輯于星期四XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性途徑

（接觸性血栓）組織因子途徑

（自身性血栓）新的血栓分類XIIa血小板激活現在是59頁\一共有85頁\編輯于星期四兩類血栓的特點有很大區(qū)別接觸性血栓自身性血栓現在是60頁\一共有85頁\編輯于星期四XII因子缺乏接觸性血栓自身性血栓現在是61頁\一共有85頁\編輯于星期四VII因子缺乏自身性血栓接觸性血栓現在是62頁\一共有85頁\編輯于星期四XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa內源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝機制XIIa抗凝血酶III現在是63頁\一共有85頁\編輯于星期四普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa與抗IIa活性普