慢性肺曲菌病第1頁(yè)/共31頁(yè)慢性肺曲霉菌?。–PA）

是一種罕見(jiàn)的肺部疾病，指慢性肺部曲霉菌感染，病程超過(guò)3個(gè)月，常繼發(fā)于其他呼吸系統(tǒng)疾病。CPA包括：1、單發(fā)肺曲霉菌球

2、慢性空洞性肺曲霉菌病CCPA

3、慢性纖維化性肺曲霉菌病CFPA

4、曲霉菌結(jié)節(jié)第2頁(yè)/共31頁(yè)曲霉菌球由真菌菌絲和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。是疾病晚期的表現(xiàn)，是沿空洞表面生長(zhǎng)的真菌突入空洞腔內(nèi)而形成，幾乎可見(jiàn)于所有形式的CPA。主要見(jiàn)于免疫功能低下的患者。第3頁(yè)/共31頁(yè)單發(fā)肺曲霉菌球在單個(gè)肺空洞中含有一個(gè)單發(fā)真菌球，血清或微生物學(xué)證據(jù)提示曲霉菌感染，在非免疫功能低下的患者癥狀輕微或沒(méi)有癥狀，隨訪至少3個(gè)月影像學(xué)沒(méi)有任何進(jìn)展。第4頁(yè)/共31頁(yè)慢性空洞性肺曲霉菌CCPA通常表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)肺空洞，可為薄壁或厚壁，可包含一個(gè)或多個(gè)曲霉菌球或空洞內(nèi)含有不規(guī)則物質(zhì)。血清學(xué)或微生物證據(jù)提示曲霉菌感染。隨訪3個(gè)月影像學(xué)進(jìn)展明顯，可出現(xiàn)新的空洞、空洞周邊病變浸潤(rùn)范圍擴(kuò)大或肺纖維化增多第5頁(yè)/共31頁(yè)慢性纖維化性肺曲霉菌病CFPACFPA往往是CCPA未經(jīng)治療逐漸發(fā)展而來(lái)的，廣泛的肺纖維化累及至少兩個(gè)肺葉伴有CCPA導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重受損。第6頁(yè)/共31頁(yè)曲霉菌結(jié)節(jié)表現(xiàn)為1個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)（<3cm），通常不出現(xiàn)空洞。第7頁(yè)/共31頁(yè)亞急性侵襲性肺曲霉菌病SAIA既往稱慢性壞死性或半侵襲性肺曲霉菌病。發(fā)生在輕微免疫功能低下或非常虛弱的患者。SAIA與CCPA具有相似的臨床和影像學(xué)特征，但進(jìn)展相對(duì)更快，病程通常在1個(gè)-3月。SAIA的影像學(xué)特點(diǎn)包括空洞、結(jié)節(jié)、進(jìn)展性實(shí)變伴有膿腫形成。組織學(xué)活檢可見(jiàn)菌絲侵及肺組織。微生物學(xué)證實(shí)為侵襲性曲霉菌感染，血或呼吸道分泌物中曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。第8頁(yè)/共31頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查一、涂片與培養(yǎng)痰中檢出煙曲霉菌不是診斷曲霉菌感染的依據(jù)經(jīng)支氣管鏡獲得的樣本檢出煙曲霉感染的概率高于定植。痰或支氣管鏡標(biāo)本顯微鏡下發(fā)現(xiàn)真菌菌絲強(qiáng)烈提示曲霉菌感染在抗真菌治療期間培養(yǎng)陽(yáng)性提示唑類藥物耐藥。第9頁(yè)/共31頁(yè)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)PCR分子生物學(xué)方法檢測(cè)呼吸道分泌物內(nèi)真菌比培養(yǎng)更為敏感PCR信號(hào)強(qiáng)度越強(qiáng)，越提示感染并提示真菌負(fù)荷量較高抗真菌治療過(guò)程中檢測(cè)到強(qiáng)PCR信號(hào)提示抗真菌藥物耐藥第10頁(yè)/共31頁(yè)GM實(shí)驗(yàn)支氣管肺泡灌洗液中曲霉菌GM實(shí)驗(yàn)診斷CPA的敏感度和特異度分別為77.2%和77%，血清中分別為66.7%和63.5%，因此應(yīng)采用肺泡灌洗液而不是血清GM診斷CPA。第11頁(yè)/共31頁(yè)抗曲霉菌抗體

抗曲霉抗體可幫助鑒別感染和定植，對(duì)感染的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%。所有懷疑CPA或SAIA者均應(yīng)檢測(cè)曲霉菌IgG抗體或沉淀素如臨床高度懷疑，特別是哮喘、ABPA和囊性纖維化患者，應(yīng)檢測(cè)曲霉菌IgE，也可檢測(cè)IgG。抗體滴度與疾病的嚴(yán)重程度關(guān)系不大，抗體滴度緩慢下降提示治療成功$但很少下降到不可檢測(cè)到的范圍?？贵w滴度急劇上升常常是治療失敗或復(fù)發(fā)的征象。第12頁(yè)/共31頁(yè)病理組織學(xué)檢查

肺活檢能夠幫助明確區(qū)分SAIA和CCPA。CCPA在切除的空洞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)有隔膜的菌絲，有時(shí)將空洞填充或使其閉塞，同時(shí)伴有慢性炎癥反應(yīng)，偶爾可見(jiàn)肉芽腫，周圍可伴有纖維化或混有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。SAIA組織學(xué)表現(xiàn)為菌絲侵入肺實(shí)質(zhì)，伴有急性炎癥反應(yīng)或壞死。第13頁(yè)/共31頁(yè)影像學(xué)診斷

CPA本身的影像學(xué)特征主要包括單發(fā)或多發(fā)肺曲霉菌球,新的和(或)不斷進(jìn)展的洞壁薄厚不一的空洞樣病變,常伴有空洞周邊肺實(shí)質(zhì)破壞和(或)纖維化,以及明顯的胸膜增厚,也可見(jiàn)曲霉菌膿胸。在形成曲霉菌球之前，一團(tuán)真菌常沿空洞內(nèi)表面生長(zhǎng)，使空洞內(nèi)壁凹凸不平，呈現(xiàn)出不規(guī)則的獨(dú)特的外觀。第14頁(yè)/共31頁(yè)曲霉菌球是CPA的晚期表現(xiàn)，典型的位于上葉，為實(shí)性、圓形或橢圓形的腔內(nèi)團(tuán)塊，部分圍繞著新月形的空氣，稱之為空氣新月征，可隨體位變換而移動(dòng)，也可表現(xiàn)為固定的、不規(guī)則的海綿樣物質(zhì)填充于含有空氣的空洞內(nèi)。在形成曲霉菌球之前，一團(tuán)真菌常沿空洞內(nèi)表面生長(zhǎng)，使空洞內(nèi)壁凹凸不平，呈現(xiàn)出不規(guī)則的獨(dú)特的外觀。第15頁(yè)/共31頁(yè)CCPA的典型表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)實(shí)變與多發(fā)進(jìn)展厚壁空洞，可含有一個(gè)或多個(gè)曲霉菌球，伴有不同程度的胸膜增厚。隨著時(shí)間推移的影像學(xué)演變通常較SAIA緩慢，可能歷經(jīng)數(shù)年也沒(méi)有明顯的進(jìn)展，如不經(jīng)治療，空洞將逐漸增大并融合，曲霉菌球可能消失或再次出現(xiàn)。第16頁(yè)/共31頁(yè)CFPA是CCPA終末期進(jìn)展為纖維化的結(jié)果，纖維化可局限于一個(gè)或兩個(gè)上肺葉，也可累及整個(gè)半側(cè)胸腔。第17頁(yè)/共31頁(yè)SAIA病變進(jìn)展較快，既往肺部可沒(méi)有空洞樣病變，起病最初常常表現(xiàn)為上葉單發(fā)實(shí)變，經(jīng)數(shù)天或數(shù)周逐漸進(jìn)展為空洞，典型的為薄壁空洞，經(jīng)1-3個(gè)月逐漸擴(kuò)大。同時(shí)可伴有胸膜增厚、曲霉菌球、氣胸和胸腔積液?？梢?jiàn)空氣新月征，可能是發(fā)展為壞死的征象，因此常提示疾病的惡化。第18頁(yè)/共31頁(yè)CPA的診斷

同時(shí)滿足以下條件（1）胸部影像學(xué)的特征性表現(xiàn)，（2）曲霉菌感染的直接證據(jù)或針對(duì)曲霉菌的免疫反應(yīng)陽(yáng)性，（3）除外其他疾病，此外病程至少3個(gè)月。如觀察到曲霉菌球，只需曲霉菌IgG或沉淀素陽(yáng)性，>90%的患者即可確診曲霉菌感染。如患者影像學(xué)顯示1個(gè)或多個(gè)空洞，且排除其他疾病，則符合以下任何一條可確診本?。?）呼吸道引流液中曲霉菌IgG或沉淀素陽(yáng)性、曲霉菌抗原強(qiáng)陽(yáng)性或DNA陽(yáng)性，（2）經(jīng)皮或切除活檢在空洞內(nèi)發(fā)現(xiàn)真菌菌絲或培養(yǎng)出曲霉菌。第19頁(yè)/共31頁(yè)SAIA的診斷免疫功能低下或高度衰竭的患者符合侵襲性肺曲霉菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)，較急性侵襲性曲霉菌感染的進(jìn)展更為緩慢，病程為1-3個(gè)月，血清中曲霉菌抗原和抗體常為陽(yáng)性，組織學(xué)證實(shí)真菌菌絲侵入肺實(shí)質(zhì)。第20頁(yè)/共31頁(yè)治療

一、口服三唑類藥物

是否采用口服唑類藥物治療CPA取決于患者所患疾病的種類、臨床表型和有無(wú)外科手術(shù)的適應(yīng)癥。口服伊曲康唑可預(yù)防或治療危及生命的大咯血。對(duì)臨床和影像學(xué)穩(wěn)定的CCPA患者,口服伊曲康唑優(yōu)于保守治療,治療風(fēng)險(xiǎn)較低,耐受性較好。目前認(rèn)為口服唑類藥物是治療CCPA的標(biāo)準(zhǔn)治療?？诜⒖颠蜃鳛槌跏贾委?，或用于伊曲康唑治療失敗或不耐受的CCPA也有效且耐受性好。CFPA：伊曲康唑長(zhǎng)期治療可能穩(wěn)定患者的一般情況，對(duì)呼吸困難的改善有限。SAIA的治療等同于急性侵襲性肺曲霉病的治療，伏立康唑治療SAIA的療效明顯優(yōu)于其治療CCPA的療效。第21頁(yè)/共31頁(yè)常用藥物

伊曲康唑200mg，每日2次伏立康唑150-200mg，每日兩次。建議年齡>70歲者減量,低體質(zhì)量、嚴(yán)重肝病和東北亞血統(tǒng)的人藥物代謝減慢。泊沙康唑400mg（口服懸液劑），每日兩次。300mg（片劑）每日1次。第22頁(yè)/共31頁(yè)口服三唑類療程

CCPA對(duì)抗真菌治療的反應(yīng)通常較為緩慢，多數(shù)患者到治療6個(gè)月時(shí)才會(huì)有療效反應(yīng)，因此，最初建議口服唑類藥物治療至少4-6個(gè)月，本指南建議CPA抗真菌治療療程6個(gè)月。對(duì)治療反應(yīng)輕微者應(yīng)將療程延長(zhǎng)至9個(gè)月。SAIA治療的目的為治愈，推薦的療程為6個(gè)月，對(duì)持續(xù)性免疫抑制的患者需要延長(zhǎng)治療時(shí)間。第23頁(yè)/共31頁(yè)二、靜脈注射藥物靜脈注射抗真菌藥物治療CPA可用于疾病進(jìn)展和治療失敗，對(duì)唑類藥物不耐受或耐藥的患者。一些研究提出了誘導(dǎo)期靜脈注射繼之給予口服維持治療的抗真菌治療策略。兩性霉素B或棘白菌素僅有靜脈注射劑型，可用于唑類藥物的替代治療。CPA患者短期（2-4）周靜脈注射米卡芬凈與靜脈注射伏立康唑等效，安全性明顯提高。靜脈注射兩性霉素B對(duì)CPA患者的療效有限甚至無(wú)效。第24頁(yè)/共31頁(yè)三、CPA空洞的局部治療如果不能選擇手術(shù)切除控制反復(fù)發(fā)生的咯血，對(duì)沒(méi)有出血傾向的患者可考慮空洞內(nèi)灌注抗真菌藥物治療曲霉菌。灌注可通過(guò)氣管內(nèi)插管在纖維支氣管鏡的引導(dǎo)下，或通過(guò)經(jīng)皮經(jīng)胸壁穿刺或?qū)Ч苤萌牒咕虻目斩磧?nèi)來(lái)實(shí)現(xiàn)。用于灌注的藥物包括兩性霉素B、唑類藥物（咪康唑、伊曲康唑）、碘化鈉和制霉菌素。治療成功標(biāo)準(zhǔn)：患者咯血停止，疼痛緩解，痰培養(yǎng)曲霉菌轉(zhuǎn)陰，曲霉菌抗體滴度下降，偶爾曲霉菌球縮小甚至消失。第25頁(yè)/共31頁(yè)四、糖皮質(zhì)激素治療和CPA患者如果有基礎(chǔ)疾病如結(jié)節(jié)病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、COPD、ABPA或哮喘，可能依賴于包括糖皮質(zhì)激素的免疫抑制治療，在給予充分的抗真菌治療的前提下，根據(jù)病情需要，可考慮應(yīng)用強(qiáng)的松5-30mg/d。第26頁(yè)/共31頁(yè)五、γ-干擾素免疫治療CPA通常存在許多微妙的免疫缺陷，小樣本研究顯示γ-干擾素治療后病情穩(wěn)定或改善。但本指南未對(duì)γ-干擾素免疫治療CPA提出建議。第27頁(yè)/共31頁(yè)六、CPA咯血的治療輕度和中度咯血通常氨甲環(huán)酸治療有效。對(duì)中重度咯血的患者，無(wú)論是作為外科手術(shù)前的臨時(shí)性措施，還是作為治療手段，均有必要行栓塞術(shù)。第28頁(yè)/共31頁(yè)七、外科手術(shù)治療外科手術(shù)切除曲霉菌球是對(duì)肺功能足夠好的患者的最終治療選擇。當(dāng)病灶不能被完全手術(shù)切除時(shí)，抗真菌治療可用于防止曲霉膿胸或避免疾病復(fù)。手術(shù)切除單發(fā)曲霉菌球無(wú)真菌菌體物質(zhì)滲漏的無(wú)需輔助性抗真菌治療。如果因?yàn)橥饪剖中g(shù)操作復(fù)雜而可能存在真菌菌體物質(zhì)滲漏，在手術(shù)前數(shù)周可給予抗真菌藥物。術(shù)后抗真菌治療可以遵循以下原則：術(shù)前或術(shù)后真菌培養(yǎng)是否陽(yáng)性；或在切除的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)是否可見(jiàn)真菌菌絲；圍手術(shù)期病變清除困難，具有病變波及臨近肺