旭和化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究2012年9月3日旭和藥品的穩(wěn)定性藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑在保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。藥品的穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容之一，與藥品質(zhì)量研究和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立關(guān)系密切。旭和藥品的穩(wěn)定性研究研究內(nèi)容考察原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強(qiáng)度等條件改變時(shí)的變化規(guī)律。研究目的為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期提供科學(xué)依據(jù)。最終目的保障臨床用藥安全有效。旭和穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。樣品的批次和規(guī)模包裝及放置條件考察時(shí)間點(diǎn)考察項(xiàng)目分析方法旭和樣品的批次和規(guī)模樣品批次：影響因素試驗(yàn)采用一批樣品進(jìn)行，加速試驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行。樣品規(guī)模：采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的批量達(dá)到中試規(guī)模，口服固體制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個(gè)制劑單位左右。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）的批量至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定。旭和包裝及放置條件穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。原料藥和藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。穩(wěn)定性研究中應(yīng)對各項(xiàng)試驗(yàn)條件要求的環(huán)境參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)測。旭和考察項(xiàng)目穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。一般地，考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個(gè)方面。具體品種的考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)參考《中國藥典》現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定。旭和原料藥考察項(xiàng)目中的顯著變化性狀超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定1含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定2有關(guān)物質(zhì)超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定3結(jié)晶水發(fā)生變化4旭和分析方法評價(jià)指標(biāo)所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗(yàn)證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度等。旭和影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下進(jìn)行的，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時(shí)為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)。一般將原料藥供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對于口服固體制劑產(chǎn)品，一般采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個(gè)批號的樣品。旭和高溫試驗(yàn)供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。旭和高濕試驗(yàn)供試品置恒濕密閉容器中，于25℃、RH90％±5％條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。旭和加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)是在超常條件下進(jìn)行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性，對藥品在運(yùn)輸、保存過程中可能會(huì)遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察，并初步預(yù)測樣品在規(guī)定的貯存條件下的長期穩(wěn)定性。加速試驗(yàn)一般取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長期試驗(yàn)放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行。一般可選擇40℃±2℃、RH75％±5％條件下進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測考察指標(biāo)。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、RH65％±5％同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。旭和加速試驗(yàn)在對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進(jìn)行。乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)。對溫度敏感藥物（需在冰箱中4-8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。旭和長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。取三批樣品在25℃±2℃、RH60％±10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次。旭和穩(wěn)定性研究的結(jié)果通過對影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)獲得的藥品穩(wěn)定性信息進(jìn)行系統(tǒng)的分析，確定藥品的貯存條件、包裝材料、容器和有效期。旭和貯存條件的確定應(yīng)綜合影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。旭和包裝材料和容器的確定一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。旭和穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容一般地，穩(wěn)定性研究部分的申報(bào)資料應(yīng)包括以下內(nèi)容：1、供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號、生產(chǎn)者、原料藥的來源、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間。并應(yīng)明確給出穩(wěn)定性考察中各個(gè)批次藥品的批產(chǎn)量。2、各穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對濕度、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。3、穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求。旭和穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容4、在研究起始和試驗(yàn)中間的各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，一般應(yīng)以表格的方式提交。并附相應(yīng)的圖譜。5、檢測的結(jié)果應(yīng)如實(shí)申