泰嘉單中心及多中心的兩個(gè)對(duì)比實(shí)驗(yàn)吉大一院趙學(xué)忠泰嘉與進(jìn)口氯吡格雷在PCI治療中的療效對(duì)比分析

北京安貞醫(yī)院

中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志Oct,2008,Vol.16Suppl.22005年1月—2007年12月連續(xù)入選擇期PCI冠心病患者1258例（M716F542）分為泰嘉組和對(duì)照氯吡格雷組術(shù)前1天（>6h）分別服用300mg泰嘉和對(duì)照氯吡格雷,

以后續(xù)以75mg泰嘉和對(duì)照氯吡格雷。兩組均予以其它常規(guī)治療。本研究隨訪至術(shù)后9個(gè)月主要終點(diǎn)MACE：死亡、支架內(nèi)血栓、心肌梗死、再梗、靶血管重建及不良反應(yīng)方案R1258例PCI患者泰嘉75mg/d9monthsN=563觀察指標(biāo)

再梗、心源性死亡、血運(yùn)重建泰嘉300mgPCIPCIN=695實(shí)驗(yàn)流程

對(duì)照氯吡格雷對(duì)照氯吡格雷75mg/d9m討論兩個(gè)氯吡格雷療效相似泰嘉療效肯定、安全劑量適合調(diào)整作為PCI用藥比進(jìn)口氯吡格雷擁有更好性價(jià)比泰嘉和進(jìn)口氯吡格雷對(duì)ACS擇期PCI術(shù)患者療效和安全性的對(duì)比研究項(xiàng)目牽頭單位：北京安貞醫(yī)院項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：呂樹(shù)錚教授

研究背景較低的血小板反應(yīng)與支架植入術(shù)后的心血管事件相關(guān)。ADP介導(dǎo)的血小板聚集率是支架植入術(shù)后再發(fā)缺血事件的預(yù)測(cè)因子。ThrombHaemost2007;98:838–843研究中心安貞1301安貞2中日協(xié)和北京華信宣武石景山復(fù)興總體設(shè)計(jì)取得受試者知情同意測(cè)定基線ADP介導(dǎo)的血小板聚集率采集人口動(dòng)力學(xué)和基線資料入選/排除受試者隨機(jī)分組試驗(yàn)組（國(guó)產(chǎn)氯吡格雷組）和對(duì)照組（進(jìn)口氯吡格雷組）各110例，共220例，給予研究藥物（國(guó)產(chǎn)氯吡格雷或進(jìn)口氯吡格雷），分別于用藥前、用藥兩小時(shí)后、用藥后第3天測(cè)血小板聚集率。記錄不良事件與合并用藥。并在給藥前、后進(jìn)行安全性實(shí)驗(yàn)室檢查。本研究為隨機(jī)、活性對(duì)照、多中心開(kāi)放臨床試驗(yàn)技術(shù)路線用藥前測(cè)ADP聚集率、血常規(guī)、肝功能首劑300mg泰嘉首劑300mg波立維PCI+75mg泰嘉PCI+75mg波立維30天門(mén)診隨訪華法令+培達(dá)ACS及穩(wěn)定心絞痛患者隨機(jī)入選服藥2hrsADP聚集率用藥3th天ADP聚集率華法令+培達(dá)病人出院觀察血常規(guī)、肝功能及不良反應(yīng)

不合格

不合格300mg泰嘉300mg波立維服藥2hrsADP聚集率服藥2hrsADP聚集率

不合格

300mg泰嘉服藥2hrsADP聚集率

不合格

不入組300mg波立維服藥2hrsADP聚集率不合格不合格不入組合格合格合格合格合格合格研究方法血小板聚集率檢測(cè)所有入組病人血樣全部送至安貞醫(yī)院檢驗(yàn)科（從抽取血樣至樣本檢測(cè)不得超過(guò)兩小時(shí)）采用真空采血管取血3ml(1：9抗凝)，以800r/min低速離心10min取上層PRP10μl，加入誘導(dǎo)劑ADP（溶度為3毫摩爾/升）10μl混勻，再以3000r／min離心10min，取PPP，用PPP作空白對(duì)照，用比濁法置入血小板聚集率分析儀中分析，得每份標(biāo)本的血小板聚集率，結(jié)果以聚集百分率表示。入選標(biāo)準(zhǔn)所有入選患者必須符合下列要求：

1.年齡≥18歲

2.擇期行PCI手術(shù)的急性冠脈綜合征患者及穩(wěn)定性心絞痛患者

3.簽署知情同意書(shū)排除標(biāo)準(zhǔn)（二）6.嚴(yán)重全身性出血史(如消化道出血、肉眼血尿、肉眼出血、出血性卒中、顱內(nèi)出血)，出血體質(zhì)及凝血障礙性疾病7.疑似或確診惡性腫瘤8.未控制的高血壓（DBP>120mmHg，或SBP≥180mmHg）9.血小板減少（<10萬(wàn)/dl）10.哺乳期、妊娠期婦女11.之前入選其他試驗(yàn)12.在之前30天內(nèi)進(jìn)行過(guò)研究性（藥物或器械）治療13.由于醫(yī)療，地理或其他社會(huì)因素使患者不能參加本研究，或患者不能提供書(shū)面的知情同意觀察指標(biāo)血小板聚集率及聚集抑制率服藥前、服藥后2小時(shí)、服藥后第3天早晨測(cè)血小板聚集率（送往北京安貞醫(yī)院統(tǒng)一測(cè)定，傳統(tǒng)比濁法）ADP介導(dǎo)的血小板聚集率顯效達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)：ADP介導(dǎo)的血小板聚集率較服藥前的基線水平降低≥50%。心臟標(biāo)志物包括CK、CK-MB、TnI

服藥前、PCI術(shù)后第1天早晨血常規(guī)(血色素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù))、血小板計(jì)數(shù)用藥前、出院前肝功能（ALT、AST）用藥前、出院前超聲心動(dòng)圖根據(jù)需要統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析方法由第三方機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)療效評(píng)價(jià)

一.服藥后2h及服藥后3天血小板聚集抑制率考察血小板聚集率測(cè)定值、較基線變化差值和聚集抑制率a)抑制差值=基線血小板聚集率－服藥后2h或3d血小板聚集率b)聚集抑制率=(基線血小板聚集率－服藥后血小板聚集率)/基線血小板聚集率二.療效達(dá)標(biāo)評(píng)價(jià)顯效：血小板聚集抑制率≧50%非顯效：血小板聚集抑制率<50%三.需多次負(fù)荷量用藥比較觀察

采用卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析試驗(yàn)組、對(duì)照組間差別置信限水平取雙側(cè)α=0.05。

主要有效性指標(biāo)安全性評(píng)價(jià)不良事件與不良反應(yīng)計(jì)算不良事件發(fā)生例數(shù)和發(fā)生率。列出發(fā)生各種不良事件、不良反應(yīng)的病例清單。實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果在服藥前后的改變包括血液紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、中性粒細(xì)胞比例、AST、ALT、CK、CK-MB和TnI。描述給藥前后實(shí)驗(yàn)室檢查測(cè)定結(jié)果的例數(shù)、均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值。研究進(jìn)展及結(jié)果本試驗(yàn)計(jì)劃入組220例受試者。2008年12月9日至今已入組并完成合格病例205例其中1例不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，被排除在外，未行治療；14例受試者未完成入組（試驗(yàn)組9例，對(duì)照組5例）。━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━觀察指標(biāo)泰嘉組（104例）對(duì)照組（101例）P─────────────────────年齡60.57±10.5159.43±11.010.4635性別（男）73(71.57%)62(62.00%)0.1487BMI24.24±4.4625.32±3.300.1705高血壓55(56.12%)52(56.52%)0.9558糖尿病21(21.00%)23(25.00%)0.4446血脂異常20(20.00%)22(23.91%)0.7422吸煙40(40.00%)30(32.61%)0.363飲酒22(22.00%)13(14.13%)0.3695基線PLA

聚集率(%)42.85±12.7639.36±15.280.0780━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━一般臨床資料研究結(jié)果有效性分析（一）

服藥2h、服藥3日血小板聚集抑制率（意向治療分析集）━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

觀察指標(biāo)泰嘉組對(duì)照組統(tǒng)計(jì)量

P──────────────────────────────────────────基線PLA聚集率(%)10442.85±12.7610139.36±15.28t'=3.160.0780──────────────────────────────────────────2hPLA聚集率(%)10432.35±11.459828.55±11.872h:聚集率差值10410.50±11.359810.49±12.75t=0.000.99522h:聚集抑制率加權(quán)平均值（%）10413.58±91.299816.86±55.18Z=0.17580.8604──────────────────────────────────────────3dPLA聚集率(%)10324.30±10.569724.88±9.373d:聚集率差值10318.46±14.499714.20±14.73t=4.250.04053d:聚集抑制率加權(quán)平均值（%）10332.04±77.449713.27±112.58Z=-2.59360.0095

服藥后2小時(shí)

服藥后第3天泰嘉組對(duì)照氯吡格雷組13.58±91.2916.80±55.1832.04±77.4413.27±112.58服藥后第3天泰嘉組抑制率>對(duì)照氯吡格雷組P<0.01兩組服藥2小時(shí)后、服藥第3天較服藥前ADP介導(dǎo)的血小板聚集抑制率加權(quán)平均值比較P=0.68P=0.0095血小板聚集抑制率%泰嘉對(duì)照泰嘉對(duì)照組別血小板聚集抑制率<50%(3d后）血小板聚集抑制率≥50%(3d后）x2值P泰嘉組（104例）56（54.37%）47（45.63%）6.78710.0092對(duì)照組（101例）70（72.16%）27(27.84%)總計(jì)12674有效性分析:泰嘉組血小板抑制率≥50%例數(shù)更多

p＜0.01研究結(jié)果有效性分析（二）

安全性分析

不良事件━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━不良事件名稱泰嘉組對(duì)照組

────────────────────肝酶升高33/104(2.9%)44/101(4.0%)消化道出血0

11/101(1.0%)婦科出血0

11/101(1.0%)腹瀉11/104(1.0%)11/101(1.0%)左股動(dòng)脈穿刺部位出血0

11/101（1.0%）白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少0

0

合計(jì)44/104(3.9%)88/101(8.0%)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━結(jié)論（1）以ADP介導(dǎo)的血小板聚集率評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)氯吡格雷（泰嘉）和進(jìn)口氯吡格雷均有良好的抗血小板作用，兩者抗血小板聚集相似。兩組用藥3天時(shí)泰嘉有更好的療效，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（2）國(guó)產(chǎn)氯吡格雷（泰嘉）臨床應(yīng)用安全有效，可應(yīng)用于PCI手術(shù)的患者。泰嘉與進(jìn)口氯吡格雷的質(zhì)量對(duì)比研究報(bào)告

泰嘉是我國(guó)擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的氯吡格雷，為國(guó)家二類新藥

90年代，信立泰投入巨大的